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    鈉—葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白1在心血管疾病中作用的研究進展

    2022-11-26 17:41:22周冰青綜述楊國康審校
    疑難病雜志 2022年8期
    關(guān)鍵詞:心肌病心肌細胞葡萄糖

    周冰青綜述 楊國康審校

    據(jù)2019年全球心血管疾病負擔(dān)的研究,心血管疾病仍然是全球范圍內(nèi)最主要的疾病負擔(dān),近幾十年來,幾乎所有國家的心血管疾病負擔(dān)都在持續(xù)上升,且心血管疾病的發(fā)病和病死呈現(xiàn)年輕化趨勢。這項研究也統(tǒng)計指出,我國為世界上心血管疾病死亡人數(shù)最高的國家[1]。據(jù)2020年中國心血管健康與疾病報告的統(tǒng)計[2],我國心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)約3.3億,并推測未來我國心血管疾病負擔(dān)將持續(xù)加重。從以上研究報告可以看出,心血管疾病給我國造成了巨大的經(jīng)濟負擔(dān),同時嚴重威脅著人類的健康,如何防治心血管疾病仍然是全球關(guān)注的焦點。目前,心血管疾病相關(guān)的臨床治療手段所取得的療效有目共睹,但要實現(xiàn)完全治愈還有一定的困難。即使是近年來廣泛開展的冠狀動脈介入手術(shù)和冠狀動脈旁路移植手術(shù),也無法實現(xiàn)完全再血管化,且術(shù)后遠期不良心血管事件的發(fā)生成為困擾人們的又一難題[3-4]。可見心血管疾病的治療是一個長期、持久的過程,尋找新的治療靶點具有一定的臨床意義。近來,隨著鈉—葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-1(SGLT-1)在心肌組織的發(fā)現(xiàn),且陸續(xù)有研究表明,SGLT-1的表達與一些心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有一定的聯(lián)系,提示SGLT-1有可能成為治療心血管疾病新的作用靶點。故本文將重點圍繞SGLT-1在心血管疾病中的影響作一綜述,以期探討SGLT-1能否成為治療心血管疾病的新靶點,為未來的相關(guān)研究提供參考。

    1 SGLT-1概述

    在哺乳動物體內(nèi)主要存在著2種葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白,一種是介導(dǎo)易化擴散的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GLUTs),一種是鈉依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(SGLTs)[5];現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的鈉—葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白有12個成員,SGLT-1是該家族中最早被發(fā)現(xiàn)的一員[6]。其主要作用是依賴鈉離子濃度梯度回收葡萄糖,避免葡萄糖的流失,以保證組織的能量需求。過去,人們普遍認為心臟上的葡萄糖轉(zhuǎn)運主要依賴于GLUTs,其中以GLUT1和GLUT4為主[7]。有研究者發(fā)現(xiàn),雖然糖尿病患者心臟中的GLUT1和GLUT4表達降低,但心臟的葡萄糖轉(zhuǎn)運效率并未降低[8],說明心臟中可能還存在其他的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白。2003年Zhou等[9]采用實時熒光定量PCR和RNA原位雜交技術(shù)在人心肌細胞中首次檢測到了SGLT-1的表達,且其在心肌組織中的表達水平較在腎臟組織中要高10倍。打破了以往認為葡萄糖在心臟的轉(zhuǎn)運主要受GLUTs控制的傳統(tǒng)觀點,提示SGLT-1可能是心肌組織中的另一葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白。之后的研究再次證實SGLT-1在人心肌組織中表達,且被鑒定為心臟中主要的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白,參與葡萄糖轉(zhuǎn)運,維持心臟能量穩(wěn)定,同時還發(fā)現(xiàn)SGLT-1在糖尿病心肌病和心肌缺血狀態(tài)下,其表達水平會比正常狀態(tài)下升高2~3倍[8]。可見,SGLT-1是一種在疾病狀態(tài)下會被干擾的新型心臟葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白。

    2 SGLT-1與病理性心肌肥厚

    心肌肥厚是心臟最初對生理性和病理性刺激的一種適應(yīng)性反應(yīng),根據(jù)不同性質(zhì)刺激、潛在分子機制、心臟表型及其預(yù)后將其分為生理性心肌肥厚和病理性心肌肥厚,前者能在較長時間內(nèi)維持正常心臟功能,后者則會在持續(xù)進展中出現(xiàn)不可逆的心臟結(jié)構(gòu)和功能改變,已成為患者發(fā)病和死亡的獨立危險因素[10]。因此,開發(fā)新的治療策略來預(yù)防和逆轉(zhuǎn)病理性心肌肥厚具有重要意義。近來已有多項研究關(guān)注到了SGLT-1在心肌組織出現(xiàn)病理性肥厚狀態(tài)下的變化和影響。Di Franco等[11]在肥厚性心肌病患者的心肌組織中檢測到SGLT-1表達升高,但該研究尚未證實SGLT-1的上調(diào)與肥厚性心肌病的因果關(guān)系。Matsushita等[12]發(fā)現(xiàn),當(dāng)心臟處于慢性壓力超負荷狀態(tài)時,可以誘導(dǎo)SGLT-1表達增加,導(dǎo)致心肌肥厚進一步加重,而抑制SGLT-1的表達可改善慢性壓力負荷誘導(dǎo)的病理性心肌肥厚和間質(zhì)纖維化。這與Hirose等[13]的研究結(jié)果一致,說明抑制SGLT-1表達可能對心肌肥厚起到了積極作用。另外,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)SGLT-1會在PRKAG2心臟綜合征小鼠心肌組織中表達上調(diào),通過在PRKAG2心臟綜合征小鼠的心肌細胞中過表達SGLT-1可加重小鼠病理性心肌肥厚和心肌收縮功能障礙,而抑制SGLT-1的表達則可以逆轉(zhuǎn)這一疾病狀態(tài)[14-15]。說明SGLT-1有可能成為PRKAG2心肌病的潛在治療靶點。以上研究結(jié)果表明,病理性心肌肥厚的發(fā)生與心肌組織中SGLT-1的表達水平密切相關(guān),且心臟過表達的SGLT-1會促進心肌肥厚的發(fā)生,降低/抑制SGLT-1的表達可使這種情況得以改善,SGLT-1可能成為病理性心肌肥厚相關(guān)心血管疾病新的潛在治療靶點。

    3 SGLT-1與缺血性心臟病

    據(jù)相關(guān)研究報道[16],1990—2019年,全球204個國家和地區(qū)缺血性心臟病的疾病負擔(dān)較重,2019年全球缺血性心臟病總患病數(shù)達1.972億人,死亡數(shù)達910萬人,其中,我國因缺血性心臟病死亡的人數(shù)約187萬人,是全球因缺血性心臟病死亡人數(shù)最多的國家??梢姡毖孕呐K病仍是一項重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn),如何防治這類疾病仍是心血管領(lǐng)域需要重點關(guān)注的問題。近年來,已有多項研究將SGLT-1在心臟中的表達與心肌缺血的發(fā)生聯(lián)系起來,發(fā)現(xiàn)SGLT-1有可能成為治療心肌缺血的新型靶點。Banerjee等[8]在人和小鼠處于缺血狀態(tài)的心肌中檢測到SGLT-1的表達變化,發(fā)現(xiàn)SGLT-1在心肌缺血時增加了2~3倍。Di Franco等[11]也得出了同樣的結(jié)論。二者的研究都表明了SGLT-1在心肌缺血時表達上調(diào),但尚未確定SGLT-1的表達變化對心肌缺血的影響。之后有研究表明[17],通過提前1周給予高度選擇性SGLT-1抑制劑(KGA-2727)可改善心肌梗死小鼠的心功能障礙和心室重塑。同樣也有學(xué)者證明了通過降低SGLT-1的表達可減少心肌缺血再灌注小鼠心肌梗死面積、改善心功能;該研究還提出SGLT-1在心肌缺血再灌注小鼠的心肌組織中表達上調(diào)可能是由于激活的腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)通過胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)介導(dǎo)的,上調(diào)的SGLT-1與表皮生長因子(EGFR)相互作用,進而增加蛋白激酶C(PKC)和Nox2的活性、氧化應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致心肌缺血加重[18]。然而,Connelly等[19]發(fā)現(xiàn),在誘導(dǎo)大鼠心肌缺血再灌注損傷后立即給予SGLT-1/SGLT-2雙重抑制劑,可加重大鼠的心肌損傷和心功能障礙。一些學(xué)者認為心肌缺血急性期上調(diào)SGLT-1的表達可能對心肌細胞是有利的,因其能夠促進葡萄糖的攝取以維持心肌細胞的能量穩(wěn)定,然而,當(dāng)心肌細胞處于長期、慢性的缺血狀態(tài)時,抑制SGLT-1的表達可能在這種情況下發(fā)揮更為重要的作用[20]。由上可知,抑制SGLT-1可能為將來心肌缺血的治療提供新的用藥選擇,但目前的研究數(shù)據(jù)相對較少且局限于動物實驗研究,所以想要開發(fā)SGLT-1抑制劑作為心肌缺血新的治療方式,還需要進一步深入的研究。

    4 SGLT-1與糖尿病心肌病

    糖尿病心肌病(DCM)是指糖尿病患者在排除其他心血管疾病,如冠心病、高血壓、瓣膜疾病和先天性心臟病等情況下出現(xiàn)的心功能障礙。目前針對糖尿病心肌病的治療主要有2種方法,一是通過控制血糖來延緩DCM的發(fā)生發(fā)展;二是使用心臟保護藥物,抑制心肌重構(gòu)和改善心臟功能,延緩DCM的發(fā)展[21]。但當(dāng)前尚無針對糖尿病心肌病的靶點治療。近來,有學(xué)者發(fā)現(xiàn),SGLT-1不僅在糖尿病心肌病患者的心肌組織中表達增加[8],也在高糖誘導(dǎo)心肌成纖維細胞中表達上調(diào)[22]。之后,為了進一步研究SGLT-1在糖尿病心肌病中的作用,Lin等[23]通過在高糖誘導(dǎo)的H9C2心肌細胞中分別過表達SGLT-1和下調(diào)SGLT-1的表達,發(fā)現(xiàn)過表達SGLT-1增加了細胞凋亡相關(guān)蛋白的表達,而下調(diào)SGLT-1的表達則可以顯著抑制H9C2心肌細胞凋亡,抑制SGLT-1可降低心肌細胞凋亡,延緩糖尿病心肌病的發(fā)生。同樣在2型糖尿病小鼠中下調(diào)SGLT-1的表達發(fā)現(xiàn)可以防止因血糖變化引起的心肌損傷和凋亡[24]。由于糖尿病患者體內(nèi)的糖代謝異常和微血管病變引起的心肌纖維化是糖尿病心肌病發(fā)生的主要病理特征[25],抑制心肌纖維化則能有效改善糖尿病心肌病。為此,有研究者探索了SGLT-1與心肌成纖維細胞的激活是否存在一定的關(guān)聯(lián),研究發(fā)現(xiàn),SGLT-1對高糖條件下心肌成纖維細胞的增殖和膠原合成具有調(diào)節(jié)作用,過表達的SGLT-1會促進心肌成纖維細胞的增殖和膠原合成,而下調(diào)SGLT-1的表達可抑制心肌成纖維細胞的激活,從而顯著改善糖尿病心肌纖維化。并且該研究表明,過表達的SGLT-1是通過活化絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)和胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)信號傳導(dǎo)通路激活心肌成纖維細胞,從而促進心肌纖維化的發(fā)展[26]。由于抑制SGLT-1本身具有降血糖作用,以上研究結(jié)果又表明抑制SGLT-1表達可以實現(xiàn)對糖尿病患者心臟的保護作用,故抑制SGLT-1可為糖尿病心肌病的治療提供一種新的治療策略。

    5 SGLT-1與心律失常

    在心臟中,細胞內(nèi)Na+濃度是參與調(diào)節(jié)心肌細胞內(nèi)Ca2+濃度和動作電位波形成的關(guān)鍵因子。細胞內(nèi)鈉離子濃度的變化直接影響心肌細胞去極化與復(fù)極化過程,干擾動作電位的形成,從而誘發(fā)心律失常[27]。有研究發(fā)現(xiàn),鈉—葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白在糖尿病心肌細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運能力增強,進而使得Na+內(nèi)流進入細胞內(nèi),導(dǎo)致心肌細胞內(nèi)Na+過載,從而增加了心律失常等心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險[28]。該研究并沒有直接表明小鼠心肌細胞內(nèi)Na+濃度的升高是由于SGLT-1介導(dǎo)的,但目前被證明存在于心肌組織中的鈉—葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白只有SGLT-1和SMIT1 2種亞型[6],且該研究在糖尿病小鼠和糖尿病患者心肌細胞內(nèi)都檢測到了SGLT-1的表達上調(diào),說明可能是由于SGLT-1升高使得鈉—葡萄糖轉(zhuǎn)運增加,細胞內(nèi)Na+濃度升高,促進了糖尿病小鼠心律失常的發(fā)生,但還需要進一步的研究證實。另外,Bode等[29]證明了索格列凈(SGLT1/SGLT2雙抑制劑)可改善射血分數(shù)保留型心力衰竭的心室重構(gòu),并通過改善心肌細胞Ca2+負荷降低心律失常的發(fā)生風(fēng)險。綜上所述,上調(diào)SGLT-1可以增加心肌細胞內(nèi)Na+的攝取,而細胞內(nèi)Na+濃度又參與心肌細胞動作電位的形成和調(diào)節(jié)細胞內(nèi)Ca2+的濃度,可能影響心律失常的發(fā)生發(fā)展。但目前關(guān)于SGLT-1與心律失常直接相關(guān)的文章報道較少,無法確定SGLT-1對心律失常的影響是否需要干預(yù),因此,還需要更多的研究去證實。

    6 SGLT-1與心力衰竭

    心力衰竭是各類心血管疾病的終末階段,其發(fā)病率和病死率一直居高不下。據(jù)統(tǒng)計[30],全世界共有2 600萬心力衰竭患者,帶來了巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。自從發(fā)現(xiàn)SGLT-1在人心肌組織中高表達,其在心力衰竭中的作用受到越來越多的關(guān)注,以期為心力衰竭的治療尋找新靶點。有研究發(fā)現(xiàn)[31],無論是在壓力負荷還是容量負荷誘導(dǎo)的慢性心力衰竭中,SGLT-1的表達均呈現(xiàn)升高的趨勢,且SGLT-1在心力衰竭時表達升高與是否合并糖尿病無關(guān),這與其他研究結(jié)果一致[8,11]。另外,有研究者專門探討了在終末期心力衰竭患者心肌中SGLT-1的表達特性,結(jié)果顯示,SGLT-1在終末期心力衰竭患者的心肌細胞中表達上調(diào),且發(fā)現(xiàn)SGLT-1的表達水平與左心室收縮和舒張功能障礙程度顯著相關(guān),即心室SGLT-1的表達與心室舒張末期內(nèi)徑呈正相關(guān),與心室射血分數(shù)呈負相關(guān)[32]。以上說明SGLT-1表達上調(diào)將會促進心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。有研究已經(jīng)證實,敲除或下調(diào)SGLT-1的表達可以改善因壓力負荷和高糖誘導(dǎo)的心室重塑和心肌纖維化,從而延緩心力衰竭的發(fā)生[12,24,26]。同樣,另一研究發(fā)現(xiàn)具有SGLT-1基因缺陷的個體因減少了腸道葡萄糖的攝取,有可能對心臟有長期的保護作用,并表明抑制SGLT-1的表達可能會降低心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險[33]。以上研究數(shù)據(jù)表明,抑制SGLT-1蛋白的表達可改善心室重塑,延緩心力衰竭。抑制SGLT-1將來可能會成為心力衰竭治療的一個新切入點。

    7 小結(jié)與展望

    近年來,SGLT-1在心血管疾病發(fā)展過程中的作用日益受到關(guān)注。大量文獻表明,SGLT-1在心肌肥厚、心肌缺血、糖尿病心肌病和心力衰竭疾病狀態(tài)下表達升高;上調(diào)SGLT-1可增加心律失常的發(fā)生風(fēng)險;降低或抑制SGLT-1表達則會延緩這類疾病的發(fā)生發(fā)展。這些結(jié)果表明抑制SGLT-1可能成為治療心血管疾病的新靶點。但目前關(guān)于引起SGLT-1上調(diào)的機制及抑制SGLT-1對心臟的保護作用機制還不清楚,尚處于研究階段。另外,關(guān)于抑制SGLT-1的長期安全性還需要進一步明確。目前臨床上還沒有上市的選擇性SGLT-1抑制劑,如果將來要開發(fā)SGLT-1抑制劑作為心血管疾病的一種治療方式,可能還需要對其長期治療效果及可能的不良反應(yīng)進行詳細的研究。相信未來SGLT-1抑制劑將為心血管疾病的治療提供一個新的選擇。

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