肺腺癌切除術(shù)后肺部非霍奇金淋巴瘤1例

金晶 王彬 劉芳 封蔚瑩

隨著醫(yī)學(xué)診療技術(shù)的不斷發(fā)展，腫瘤治療水平不斷提高，腫瘤患者的預(yù)后和生存也得到了極大改善，隨之而來的多原發(fā)癌發(fā)生率也越來越高。多原發(fā)癌的概念是在1932年由Warren和Gates提出[1]，即同一患者體內(nèi)單個或多個器官組織同時或先后發(fā)生兩種或兩種以上的原發(fā)性惡性腫瘤，6個月內(nèi)相繼出現(xiàn)的為同時性多原發(fā)癌，不同腫瘤發(fā)生間隔超過6個月的是異時性多原發(fā)癌。同一器官的雙原發(fā)腫瘤發(fā)生率較低。本文報道1例肺部異時性雙原發(fā)癌，是在肺腺癌手術(shù)完全切除2年后再發(fā)原發(fā)性肺黏膜相關(guān)淋巴組織（mucosa-associated lymphoid tissue,MALT）淋巴瘤，并結(jié)合文獻復(fù)習(xí)探討多原發(fā)癌的發(fā)病機制及治療策略。

患者 男，63歲。既往有吸煙史30余年，已戒煙3年；有高血壓病史。2017年7月患者因“右肺上葉小結(jié)節(jié)伴周圍磨玻璃影”在紹興市人民醫(yī)院行胸腔鏡下右上肺癌根治術(shù)。術(shù)后病理示右上肺組織及腫瘤：符合腺癌（貼壁生長為主，局灶微浸潤），大小1 cm×1 cm×0.5 cm。免疫組化示:細胞角蛋白（cytokeratin，CK）20（-），CK-7（+），天冬氨酸蛋白酶 A（Napsin A）（+），甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子 1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）（+）。診斷：右上肺腺癌（pT1aN0M0IA1期）。術(shù)后定期復(fù)查胸部CT。2019年10月31日CT檢查提示左肺下葉背段磨玻璃結(jié)節(jié)。2020年7月22日，復(fù)查該結(jié)節(jié)與前片相仿（建議6～12個月隨訪）；左肺上葉舌段小片灶。2020年8月8日，患者行肺結(jié)節(jié)三維增強CT檢查示：左肺上葉小結(jié)節(jié)，對比一系列前片結(jié)節(jié)有增大趨勢；右上肺術(shù)后改變；左肺下葉背段及右肺中葉磨玻璃影；兩肺散在肺大泡；兩肺散在少許纖維灶，左肺上葉舌段少許慢性炎癥伴實變；右側(cè)主支氣管內(nèi)痰栓考慮。因左肺上葉小結(jié)節(jié)濃度增高、增濃，患者于2020年8月11日在本院全麻下行胸腔鏡下左上肺楔形切除術(shù)+左下肺背段切除術(shù)+胸腔鏡下胸膜粘連松解術(shù)+肺修補術(shù)+肋間神經(jīng)阻滯術(shù)，術(shù)后病理檢查提示：左上肺結(jié)節(jié)肺組織內(nèi)大量淋巴細胞浸潤，左下肺結(jié)節(jié)肺組織內(nèi)大量淋巴細胞浸潤，考慮原發(fā)性肺MALT淋巴瘤。免疫組化示分化抗原（cluster of differenti ation，CD）20（+），CD21（+），CD5（部分+），CD43（+），細胞周期蛋白 D1（Cyclin D1）（-），CD10（-）。術(shù)后行全身 PET-CT 示右上肺腺癌術(shù)后、左上肺粘膜相關(guān)淋巴瘤?；颊吆笮泄撬铏z查未見腫瘤累及骨髓。根據(jù)相應(yīng)癥狀、體征及檢查結(jié)果，診斷該患者為原發(fā)性肺MALT淋巴瘤（IA期，國際預(yù)后指數(shù)評分1分）。因病灶已完全切除，切緣陰性，不予進一步放化療。患者在診斷原發(fā)性肺MALT淋巴瘤同時發(fā)現(xiàn)免疫指標異常：抗核抗體免疫球蛋白G（antinuclear antibody immunoglobulin G，ANA IgG）陽性，核顆粒型（++），抗干燥綜合征抗原B（Sjo gren's syndrome B，SSB)抗體陽性（+），抗雙鏈 DNA 抗體陽性（+），抗核小體抗體陽性（+），抗干燥綜合征抗原 A（Sjo gren's syndrome A，SSA）抗體陽性（++）；進一步查心磷脂抗體、抗雙鏈DNA滴度、抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體陰性，類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）升高。追問病史，患者口干明顯，牙齒脫落早。隨后患者行唇腺活檢，病理診斷：（下唇）小涎腺組織，間質(zhì)淋巴、漿細胞浸潤（1灶＞50個/高倍鏡視野）。診斷為原發(fā)性干燥綜合征，現(xiàn)患者在風(fēng)濕科門診服藥治療。患者手術(shù)切除病灶后無明顯咳嗽、咳痰、胸悶、胸痛等不適，術(shù)后約每3個月至門診復(fù)查胸部CT，均提示兩肺術(shù)后改變。

討論 隨著醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)的提升和治療方法的拓展，第二原發(fā)癌甚至第三、第四原發(fā)癌的被診斷率越來越高。流行病學(xué)和基因組學(xué)數(shù)據(jù)顯示，發(fā)生第二原發(fā)癌的危險因素包括以下幾點。（1）腫瘤患者自身免疫力低下，抗腫瘤能力低下，使惡性腫瘤細胞逃過免疫監(jiān)視。（2）長期放化療，導(dǎo)致基因突變、染色體異常及重排、致癌基因激活等。（3）可能與環(huán)境暴露有關(guān)。（4）多原發(fā)癌的細胞來源相同。（5）遺傳易感性（如單個核苷酸多態(tài)性）[2]。同一器官發(fā)生雙原發(fā)癌并不多，而肺癌后發(fā)生原發(fā)性肺MALT淋巴瘤的病例更是少見[3]。本例患者肺腺癌手術(shù)切除后未經(jīng)放療及化療，予門診定期復(fù)查，然而2年后發(fā)生了同一器官第二腫瘤。肺部原發(fā)淋巴瘤是肺部少見的腫瘤，約占肺部腫瘤的0.5%～1%，其中原發(fā)性肺MALT淋巴瘤占 70%～90%[4]，60～70 歲人群高發(fā)[5]。一般肺癌合并淋巴瘤的患者中多以淋巴瘤為第一原發(fā)癌，肺癌為第一原發(fā)癌的情況目前國內(nèi)外文獻中多為個案報道，有同時性的也有異時性的[6-9]。本例患者在右上肺腺癌根治術(shù)后未行放化療，2年后再發(fā)原發(fā)性肺MALT淋巴瘤，除上述原因外，還可能跟免疫系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)。該患者有長期口干及牙齒早脫情況，經(jīng)唇腺活檢確診為原發(fā)性干燥綜合征，而免疫系統(tǒng)紊亂被確定為發(fā)生MALT淋巴瘤的易感因素[10]。Yachoui等[11]的一項回顧性研究顯示54%的MALT淋巴瘤患者確診時發(fā)現(xiàn)有原發(fā)性干燥綜合征。Nocturne等[12]報道有原發(fā)性干燥綜合征的患者更易發(fā)生MALT淋巴瘤，且RF升高是獨立危險因素。Atkinson等[13]在1989年研究發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性干燥綜合征中，RF表達增高。而MALT淋巴瘤表達一個獨特的抗體譜，其中RF很活躍，因此認為MALT組織中RF陽性B細胞更容易轉(zhuǎn)換為惡性淋巴瘤[14]。在原發(fā)性干燥綜合征患者中多克隆邊緣區(qū)RF陽性B細胞受免疫復(fù)合物的慢性刺激可能導(dǎo)致其單克隆淋巴瘤逃逸，并可能是參與淋巴瘤發(fā)生的關(guān)鍵事件[15]。本例患者還是一個長期吸煙者，雖然肺癌與吸煙有明顯的相關(guān)性，然而沒有明確的證據(jù)顯示吸煙會增加原發(fā)性肺MALT淋巴瘤的發(fā)生風(fēng)險[16]。

異時性多原發(fā)癌的治療模式和單原發(fā)癌相同，而同時性的需要根據(jù)多種腫瘤的分期分級等情況來定是手術(shù)、放療、化療或聯(lián)合治療[17]。最近Sun等[9]報道1例患者同時發(fā)現(xiàn)肺腺癌和肺MALT淋巴瘤，手術(shù)切除右肺上葉以及局部淋巴結(jié)清掃，后予6個療程以甲潑尼龍、吉西他濱和順鉑為主的化療，患者治療結(jié)束后1年隨訪病情穩(wěn)定。第一腫瘤的治療藥物可能導(dǎo)致后面多原發(fā)腫瘤的發(fā)生，故在腫瘤治療方面也需要綜合考慮藥物的毒性及遠期影響。多原發(fā)癌治療前需要明確轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的情況，這將影響后續(xù)的治療方案。本例患者2次發(fā)生腫瘤均及時發(fā)現(xiàn)，肺腺癌發(fā)現(xiàn)時予手術(shù)切除，切除組織切緣陰性，術(shù)后定期隨訪，每半年增強CT檢查1次。2年后發(fā)現(xiàn)左肺下葉背段磨玻璃結(jié)節(jié)，以后隨訪發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)增大，再次手術(shù)切除。該患者最終確診為原發(fā)性肺部MALT淋巴瘤。該患者選擇手術(shù)切除治療后觀察。目前患者已定期隨訪1年余，未見疾病復(fù)發(fā)跡象。

綜上所述，患者在發(fā)生第一原發(fā)癌后需要密切隨訪，以便及時發(fā)現(xiàn)異常，盡早識別第二原發(fā)癌，為患者治療爭取寶貴的時間。同時雙原發(fā)腫瘤的治療需要根據(jù)疾病的輕重、分期分級以及指南的指導(dǎo)選擇合適的治療方案，以達到最好的治療效果。