非肝硬化性門脈高壓的臨床診斷

何福亮，馬 琳，李悅榕，王 宇，王 民，馮麗娟，張冠華，歐曉娟，劉福全，賈繼東

門靜脈高壓癥是指各種原因?qū)е碌拈T靜脈壓力升高，臨床表現(xiàn)為脾腫大、脾功能亢進癥、食管胃底靜脈曲張和腹水等臨床癥候群。根據(jù)病變部位的不同，門脈高壓可分為肝前性、竇前性、竇性、竇后性和肝后性門脈高壓[1]。引起門脈高壓的最常見病因是肝硬化，屬于竇性門脈高壓，約占我國患者的80%～85%，而非肝硬化性門脈高壓(non-cirrhotic portal hypertension，NCPH)是指患者有明顯的門脈高壓表現(xiàn)，但臨床生化、影像學或組織學上無肝硬化證據(jù)的一組疾病，包括肝外門靜脈閉塞癥、先天性肝纖維化、特發(fā)性非硬化性門脈高壓、肝竇阻塞綜合征和布加綜合征等[2]。NCPH患者與肝硬化門脈高壓癥患者在病因、治療和預后方面有明顯的不同，因此應重視對該組疾病的認識。本文對常見的NCPH疾病進行了簡述，期待提高臨床醫(yī)生對該組疾病的認識。

1 肝外門靜脈閉塞癥(extrahepatic portal vein obstruction，EHPVO)

EHPVO是一類引起肝外門靜脈及其左右分支血流阻塞的疾病，是肝前性門脈高壓的重要原因。成人EHPVO病因主要為門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)和腫瘤壓迫，而兒童則多由于先天發(fā)育異常引起。PVT病因則包括高凝狀態(tài)和局部因素，其中骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative neoplasms，MPN)、凝血酶原基因突變和抗磷脂綜合征被認為是導致PVT發(fā)生的常見的潛在病因。此外，局部因素包括炎癥性腸病、胰腺炎、脾切除、臍炎和臍靜脈插管等。

急性PVT形成可引起全身炎癥反應和腸道缺血，尤其當血栓累及腸系膜上靜脈時，臨床表現(xiàn)為嚴重而持久的腹痛、腸梗阻和波動熱。嚴重者可發(fā)生全身多器官衰竭。慢性PVT促使膽道、胃竇、十二指腸、胰腺、脾臟和腸系膜靜脈分支等部位形成門-門側枝循環(huán)，即門脈海綿樣變?？蔁o癥狀或發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血。脾臟多增大，可發(fā)生短暫的腹水和肝性腦病，而肝功能指標多正常。增粗的門脈壓迫膽管可導致門脈海綿樣變膽管病(portal cavernoma cholangiopathy，PCC)，表現(xiàn)為黃疸、膽絞痛、膽管炎和膽囊炎等[3]。門靜脈血栓/門脈海綿樣變的診斷相對容易，主要基于影像學檢查，多普勒超聲可顯示門脈內(nèi)梗阻以及正常門脈被迂曲的側枝結構所取代。增強CT或MRI可以更準確地評估門靜脈梗阻的范圍和側支循環(huán)形成，MRCP可幫助鑒別門脈海綿樣變和膽管疾病。

2 先天性肝纖維化(congenital hepatic fibrosis，CHF)

CHF是一種罕見的引起肝內(nèi)竇前性門脈高壓的疾病，是先天性膽管發(fā)育異常相關的常染色體隱形遺傳疾病。目前認為CHF與Caroli病、微錯構瘤等構成纖維多囊性疾病譜，是一組胚胎發(fā)育期膽板發(fā)育異常所導致的肝內(nèi)膽管纖維化性疾病，其發(fā)病與多囊腎/肝疾病-1(polycystic kidney and hepatic disease-1，PKHD1)基因突變相關，多數(shù)患者伴發(fā)常染色體隱性多囊腎病。

CHF臨床特點為門脈高壓表現(xiàn)重而肝功能損害輕，主要表現(xiàn)為脾腫大、脾功能亢進、食管靜脈曲張出血(30%～70%)等，而肝功能儲備往往正?；蚺c嚴重門靜脈高壓癥不平行。但長期反復食管靜脈曲張出血可造成肝臟缺血并進展為肝硬化[4]。影像學檢查可見肝臟形態(tài)無明顯異常，可見門脈增寬和管壁增厚、側支循環(huán)形成、脾腫大等門脈高壓特征，但缺乏特異性表現(xiàn)，因此易誤診為肝硬化。若同時出現(xiàn)囊性腎臟改變或髓樣海綿腎，提示診斷CHF。CHF的確診依賴于肝臟活檢病理學檢查，其特征性病理學表現(xiàn)為肝臟實質(zhì)被粗大的橋接纖維隔分割成小結節(jié)樣結構，但無假小葉形成，纖維隔內(nèi)可見大量小膽管，而門脈分支不明顯或萎縮，可伴有局部毛細膽管淤膽和銅沉積。

3 特發(fā)性非肝硬化性門脈高壓(idiopathic noncirrhotic portal hypertension，INCPH)

INCPH是另一種肝內(nèi)竇前性門脈高壓疾病，臨床診斷的病例越來越多。該病既往也被稱為特發(fā)性門脈高壓、非硬化性門脈纖維化、肝門脈硬化癥、閉塞性門靜脈病等，現(xiàn)統(tǒng)一命名為INCPH。目前，INCPH的病因仍不明確，可能與免疫功能失調(diào)、腸道和腹腔感染、藥物毒物損傷、遺傳性疾病和高凝傾向有關。其發(fā)病機制為肝內(nèi)門脈分支管壁硬化、閉塞伴輕度竇周纖維化，造成肝內(nèi)循環(huán)障礙，從而形成竇前性門脈高壓。INCPH在亞洲發(fā)病率相對較高。根據(jù)我國一項對包括338例INCPH患者的隊列研究，該病男女發(fā)病比例相近，平均發(fā)病年齡在35.1歲，男性平均發(fā)病年齡低于女性。既往INCPH多以消化道出血為首發(fā)臨床表現(xiàn)，目前有很多患者可因偶然發(fā)現(xiàn)脾腫大、血小板減少和靜脈曲張病而得到診斷。發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血或腹水的患者可有一過性肝功能異常，但當上述癥狀得到控制后肝功能多可恢復正常。多數(shù)患者可伴發(fā)肝內(nèi)大結節(jié)性再生性增生(nodular regenerative hyperplasia，NRH)，可能由于門脈血供減少而動脈血供代償性增加所導致。未經(jīng)治療的患者可因肝臟缺血而最終發(fā)展為肝硬化，約有40%患者發(fā)生門脈血栓。

INCPH的影像學表現(xiàn)為肝臟外形光滑飽滿，伴有明顯脾腫大、側支循環(huán)等門脈高壓表現(xiàn)，并且INCPH患者脾腫大程度通常較肝硬化患者更加顯著。由于邊緣區(qū)實質(zhì)接受門脈血供不足而動脈血供代償性增加，因此可在增強CT上表現(xiàn)出動脈晚期肝臟邊緣實質(zhì)高灌注。此外，增強MRI檢查有助于更好地鑒別良性的局灶性結節(jié)性增生。INCPH患者的肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)測定結果為正常或輕度升高，平均為7 mmHg，提示竇前性門脈高壓的特征[5]。

INCPH的確診需要肝組織活檢。該病的病理學特點可歸納為門靜脈原發(fā)性改變和門脈高壓引起壓力相關的改變。原發(fā)性改變包括肝內(nèi)門靜脈硬化閉塞，管腔狹窄，管壁增厚，門脈殘跡和結節(jié)性再生性增生等。壓力相關改變包括部分門脈分支擴張、匯管區(qū)周圍血管形成和肝實質(zhì)內(nèi)薄壁血管形成。2019年國際肝臟病理學研究學組提出了INCPH的病理學診斷標準: ①門靜脈狹窄或閉塞: 門脈分支部分或完全閉塞，伴或不伴管壁增厚；②門靜脈疝: 門靜脈直接嵌入門脈周圍肝組織；③匯管區(qū)高度血管化: 匯管區(qū)可見多個薄壁血管區(qū)域；④門脈周圍異常血管: 匯管區(qū)內(nèi)與門靜脈緊密相連的單個或多個薄壁血管[6]。此外，對INCPH的診斷還應除外其他可以引起非硬化性門脈高壓的原因，如肝靜脈外流出道梗阻(hepatic venous outflow tract obstruction，HVOTO)和EHPVO等，特別是伴發(fā)肝外門脈血栓形成時，應仔細鑒別原發(fā)性疾病。

4 肝竇阻塞綜合征( hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)

HSOS是除肝硬化外另一種引起竇性門脈高壓的原因，過去也稱肝小靜脈閉塞癥(veno-occlusive disease，VOD)，其特征是肝血竇、肝小靜脈和小葉間靜脈內(nèi)皮細胞壞死脫落形成微血栓，阻塞與中央靜脈的連通，引起淤血性肝損傷和門靜脈高壓[7]。根據(jù)不同病因，可分為吡咯生物堿(pyrrolidine alkaloid，PA) 相關 HSOS(PA-HSOS)、造 血 干 細 胞 移 植 (hematopoietic stem cell transplantation，HSCT) 相關HSOS(HSCT-HSOS)和抗腫瘤藥相關HSOS。常見的引起PA-HSOS藥物包括土三七、千里光、豬屎豆、天芥菜等，其中因服用土三七導致的HSOS占50%～88.6%。對于HSCT-HSOS，大劑量化療藥物和放療進行移植前預處理，通常是造成HSCT-HSOS的直接原因,其他危險因素包括移植物類型、二次移植、既往肝病史等。抗腫瘤藥相關HSOS常見于接受奧沙利鉑治療結腸腺癌的患者，既往研究顯示其發(fā)生率可達50%；5-氟尿嘧啶和伊立替康的使用也會增加阻塞綜合征的風險，抗腫瘤藥相關HSOS患者肝臟病理學改變多僅表現(xiàn)為“肝竇擴張”，可能反映出這類患者毒物暴露強度低于PA-HSOS和HSCT-HSOS暴露[8]。

HSOS患者臨床表現(xiàn)主要為乏力、肝區(qū)疼痛、頑固性腹水、黃疸等。查體可見皮膚鞏膜黃染、腹部膨隆、移動性濁音陽性和肝區(qū)叩擊痛等。肝功能檢查主要表現(xiàn)為谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，可伴有膽紅素、堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高，并常發(fā)生細菌感染。影像學檢查對HSOS的診斷有重要意義，超聲顯像可見彌漫性肝腫大、沿肝靜脈走向的斑片狀低回聲區(qū)、腹腔積液和門靜脈系統(tǒng)血流速度顯著下降。CT平掃可見肝臟彌漫性腫大和肝實質(zhì)區(qū)密度不均勻減低。CT增強的典型特征為門脈期和平衡期肝臟呈“地圖樣”改變，部分患者伴有膽囊壁和胃腸管壁水腫。MRI 平掃 與 CT 平掃的表現(xiàn)類似，增強后可見動靜脈期 “花斑狀”不均勻強化[9]。肝臟病理學檢查是診斷HSOS的金標準，但由于病變分布不均一和技術要求較高，肝活檢的應用受到一定的限制。HSOS病理學主要表現(xiàn)為肝腺泡Ⅲ區(qū)肝竇內(nèi)皮細胞腫脹、損傷、脫落，肝竇顯著擴張和充血。HSOS的診斷主要依賴于病史、臨床和影像學檢查。

目前，國際上對于HSCT-HSOS有2種常用的診斷標準：即改良 Seattle 標準和 Baltimore 標準。診斷主要基于造血干細胞移植后3周內(nèi)出現(xiàn)肝脾腫大、肝區(qū)疼痛，血清膽紅素升高等，并需排除其他可能導致肝臟損傷的病因。由于PA-HSOS與HSCT-HSOS在發(fā)病機制、臨床特征等方面有顯著不同，我國在2017年發(fā)布了《吡咯生物堿相關肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識意見》，提出了PA-HSOS診斷的“南京標準”，該標準增加了PA用藥史，并調(diào)整了膽紅素和體質(zhì)量增加的量化指標，更重要的是將CT和MRI的典型影像學特征作為診斷標準之一[10]。

5 布加綜合征(Budd-Chiari syndrome，BCS)

BCS為肝靜脈和(或)其開口以上的下腔靜脈阻塞導致肝靜脈回流障礙，出現(xiàn)門靜脈高壓和下腔靜脈高壓的臨床癥候群，是肝后性門脈高壓的常見類型[3]。該病在全球發(fā)病率僅為0.168～4.09/100萬，但我國的發(fā)病率相對較高，約為0.88/100萬。同時，我國BCS發(fā)病有顯著的地域性，山東、河南、江蘇和安徽北部等黃河中下游和淮河流域為BCS高發(fā)區(qū)[11]。在病因方面，中西方也存在較大的差異，約80%西方國家患者至少有一個血栓形成危險因素，如原發(fā)性骨髓增殖性疾病(primary myeloproliferative disorders，PMPD)伴或不伴有JAK2 V617F基因突變、萊頓因子V突變或凝血酶原G20210A基因突變等，而中國患者上述基因變異相對少見。有研究表明印度等國BCS患者下腔靜脈阻塞與衛(wèi)生水平差密切相關。其他局部因素包括寄生蟲感染、炎癥性腸病、肝占位性病變、手術和創(chuàng)傷等[12]。

BCS患者可有多種急性和慢性肝病表現(xiàn)，包括腹水、肝脾腫大、黃疸、肝性腦病等。部分患者可表現(xiàn)為急性腹痛、發(fā)熱和腹腔積液，為急性肝靜脈血栓形成所致，但多數(shù)患者在肝靜脈血栓慢性隱匿性進展的基礎上急性發(fā)病。此外，對于僅發(fā)現(xiàn)門脈高壓同時伴肝臟形態(tài)不規(guī)則的無癥狀患者也需考慮到BCS的可能。不同患者肝功能和血常規(guī)檢查結果差異很大，可從正常到極度異常。腹水總蛋白通常>2.5 g/dL，血清/腹水白蛋白梯度>11 g/L[13]。

我國《布-加綜合征亞型分型的專家共識》對BCS的亞類分型提出了建議：1.肝靜脈型：①肝靜脈/副肝靜脈膜性阻塞；②肝靜脈節(jié)段性阻塞；③肝靜脈廣泛性阻塞；④肝靜脈阻塞伴血栓形成。2.下腔靜脈型：①下腔靜脈膜性帶孔阻塞；②下腔靜脈膜性阻塞；③下腔靜脈節(jié)段性阻塞；④下腔靜脈阻塞伴血栓形成。3.混合型：①肝靜脈和下腔靜脈阻塞；②肝靜脈和下腔靜脈阻塞伴血栓形成。西方國家的BCS患者以肝靜脈阻塞型為主，而亞洲國家及南非的患者，大部分為下腔靜脈阻塞型，且多為下腔靜脈隔膜或蹼樣病變[14]?？筛鶕?jù)影像學檢查做出BCS的診斷。增強CT或MRI可以發(fā)現(xiàn)大部分病例，直接征象包括肝靜脈或下腔靜脈管腔中有阻塞性病變，伴遠端血管擴張或者血管腔索條樣改變。間接征象包括側支循環(huán)形成，肝左右葉萎縮和尾狀葉增大。對于疑難的患者，可行經(jīng)頸靜脈或股靜脈造影并術中測壓力梯度以確診。因肝臟血液回流不暢所致的肝淤血和門脈高壓為特征，肝組織表現(xiàn)為非炎性小葉中心細胞壞死，肝細胞缺失，肝纖維化和小葉中心區(qū)增大等，且上述損傷在肝臟分布不均一。肝臟穿刺活檢主要用于鑒別在影像學未見肝內(nèi)大靜脈閉塞，但懷疑存在肝內(nèi)小靜脈阻塞的患者[15]。

臨床醫(yī)生在工作中要存有肝硬化不是唯一導致門脈高壓的病因的意識，熟悉各種NCPH 相關疾病的臨床特征，并強調(diào)臨床、病理、影像多學科協(xié)作，以提高診斷準確率，并早期給予患者對癥和病因治療。