非選擇性beta受體阻滯劑治療肝硬化門脈高壓癥患者研究進(jìn)展*

吳 玲 綜述，李 鋒 審校

肝硬化發(fā)生的肝臟結(jié)構(gòu)破壞及內(nèi)臟血流量的增加導(dǎo)致門脈高壓癥的出現(xiàn)，門脈高壓癥推動肝硬化病程進(jìn)展。NSBB已成為臨床治療門脈高壓癥的一線用藥，通過有效降低門靜脈壓力改善了肝硬化患者預(yù)后；然而對于一些患者，NSBB無治療效果，并且可能會造成患者病情惡化。故合理使用NSBB治療肝硬化患者需掌握NSBB的作用機制以及不同患者不同的病理生理特點，選擇合適的治療方案。

1 門脈高壓癥

肝硬化已成為常見的慢性疾病，至2017年，全球的肝硬化患病人數(shù)約為15億[1]，約占全世界總?cè)丝诘?9.7%，所以肝硬化的疾病負(fù)擔(dān)重。門脈高壓癥是肝硬化進(jìn)程中重要的病理生理過程，肝硬化導(dǎo)致了門脈高壓癥的發(fā)生，而門脈高壓癥導(dǎo)致的一系列神經(jīng)、體液代謝失調(diào)會加重肝臟的損傷，促進(jìn)肝硬化病程的惡化。

1.1 肝硬化門脈高壓癥的形成 當(dāng)門靜脈與下腔靜脈壓力差(肝靜脈壓力梯度，HVPG)大于5mmHg時定義為門脈高壓癥[2]。慢性肝病致肝硬化常因肝內(nèi)血管結(jié)構(gòu)破壞及肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷出現(xiàn)肝內(nèi)血管阻力增大，纖維及再生結(jié)節(jié)對門靜脈分支的壓迫導(dǎo)致門靜脈壓增高[3]；肝功能受損，血管活性因子代謝失調(diào)，外周前列環(huán)素和一氧化氮(NO)等舒血管活性物質(zhì)上調(diào)，同時血管對去甲腎上腺素等內(nèi)源性縮血管物質(zhì)反應(yīng)性降低，導(dǎo)致內(nèi)臟血管舒張，門靜脈回流量增加，維持并加重升高的門靜脈壓[4]。

1.2 門脈高壓癥促進(jìn)肝硬化進(jìn)展 門脈高壓癥是慢性肝病進(jìn)展至臨床失代償階段最主要的決定因素[5]。門靜脈壓的持續(xù)增高導(dǎo)致機體代償性脾功能亢進(jìn)以及肝內(nèi)、外分流：門靜脈血繞過肝小葉直接經(jīng)過交通支進(jìn)入肝靜脈；門靜脈與腔靜脈系統(tǒng)之間形成的側(cè)支循環(huán)使部分門靜脈血直接經(jīng)腔靜脈進(jìn)入心臟[6]。上述代償并未減輕門脈高壓癥狀態(tài)，而會促進(jìn)血液流入門脈系統(tǒng)，加重門脈高壓癥[7]：除了會引發(fā)曲張靜脈破裂出血，尤其是食管胃靜脈曲張破裂常發(fā)生致命性大出血[8]；大量的門靜脈血內(nèi)的物質(zhì)未經(jīng)過肝臟的代謝而直接進(jìn)入體循環(huán)還可引發(fā)肝性腦病[9]、肝腎綜合征[10]等，而肝腎綜合征出現(xiàn)的水電解質(zhì)代謝紊亂常會導(dǎo)致難治性腹水[11]；門靜脈內(nèi)血液流速變慢亦促進(jìn)門脈血栓的形成[2]；門脈高壓癥狀態(tài)下，腸系膜靜脈回流減慢，腸粘膜微循環(huán)障礙，腸蠕動減少，腸粘膜屏障功能受損，通透性增加，腸腔內(nèi)細(xì)菌易位[12]，另外代償性脾功能亢進(jìn)使得患者外周血白細(xì)胞降低，免疫功能受損，患者常發(fā)生感染[13]，如自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)[14]，而感染的狀態(tài)下，炎癥因子的釋放活化肝星狀細(xì)胞[15]，加劇肝硬化下的門脈高壓癥。初期，心臟對外周血管的舒張可發(fā)生代償性的心輸出量增加[16]，而持續(xù)存在并加重的門脈高壓癥使得血液瘀滯在胃腸等血管中，外周有效循環(huán)血量下降，交感系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活[11]，水鈉潴留，腎血流量減少，出現(xiàn)腹水、毒性物質(zhì)進(jìn)一步積累而損傷肝臟、心臟等器官，形成促進(jìn)肝硬化進(jìn)展的惡性循環(huán)。故門脈高壓癥的存在推動肝硬化病程尤其是失代償性肝硬化的持續(xù)進(jìn)展，改善門脈高壓癥狀態(tài)有利于減緩肝硬化病程進(jìn)展及改善預(yù)后：當(dāng)患者HVPG大于或等于10mmHg時即需注意食管胃靜脈曲張等其他失代償癥狀的發(fā)生并采取積極有效的預(yù)防措施[2]；靜脈曲張破裂出血患者在入院后24小時內(nèi)HVPG大于20mmHg提示預(yù)后不良；而經(jīng)治療后HVPG比基線值降低至少10%或降低至12mmHg以下，患者靜脈曲張破血出血風(fēng)險降低，生存率提高[17,18]。

2 非選擇性β受體阻滯劑

2.1 NSBB作用機制及分類 NSBB與去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)競爭β1、β2受體而拮抗其β型擬腎上腺素作用。心肌細(xì)胞富含β1受體，少量β2受體，所以NSBB對心臟的作用主要是通過阻斷β1受體而發(fā)揮負(fù)性肌力及負(fù)性頻率作用，心輸出量減少；血管平滑肌富含β2受體，阻斷β1受體可抑制內(nèi)臟動脈擴張。所以NSBB可改善門脈高壓癥下的高動力循環(huán)狀態(tài)[19]，并且更有益于存在高動力循環(huán)紊亂狀態(tài)的患者[20]。NSBB通過降低門靜脈壓力，減少靜脈曲張破裂出血以及腹水、肝性腦病等其他肝硬化并發(fā)癥[21]，同時，NSBB可不依賴于血流動力學(xué)應(yīng)答而改善腸道通透性，減少細(xì)菌易位導(dǎo)致的自發(fā)性腹膜炎[22]，改善患者預(yù)后。Villanueva等人通過隨機雙盲實驗證明，對HVPG大于等于10mmHg的代償性肝硬化患者長期使用NSBB治療，可減少腹水的發(fā)生，肝硬化失代償相關(guān)死亡率可降低50%，提示NSBB可改善肝硬化患者的預(yù)后[5]。

普萘洛爾、納多洛爾是傳統(tǒng)的NBSS，兩者作用相似，對β1、β2受體親和力相似。納多洛爾可增加腎血流量，故存在腎功能不全患者可選用納多洛爾，并且納多洛爾相較于普萘洛爾有更長的半衰期，故普萘洛爾常一天兩次用藥，納多洛爾可一天一次用藥。卡維地洛為新型的同時具有阻斷α1、β1、β2受體作用的藥物，并可促進(jìn)肝臟局部NO釋放，有獨特的降低肝內(nèi)血管阻力的作用，另外可通過減少氧應(yīng)激保護(hù)細(xì)胞，發(fā)揮抗纖維化作用[23]，故理論上可以更有效地降低門靜脈壓力。相較于普萘洛爾，卡維地洛能使更多的患者產(chǎn)生血流動力學(xué)應(yīng)答；但同時阻斷α1受體導(dǎo)致的外周血管擴張可引起血壓降低，對循環(huán)系統(tǒng)的副作用高于傳統(tǒng)的NSBB，對于循環(huán)功能受損的腹水患者，使用卡維地洛可能會增加全因死亡率[24]。但是，在Cochrane收錄的一項系統(tǒng)評價中[25]，卡維地洛雖能更有效地降低門靜脈壓力，但效果不足以減少出血風(fēng)險，且相較于傳統(tǒng)NSBB，卡維地洛不會增加或減少死亡、出血以及嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn)。三者都是治療門脈高壓癥的一線藥物，長期使用NSBB時應(yīng)避免突然停藥造成的“反跳”現(xiàn)象。

2.2 NSBB應(yīng)用的指南推薦 根據(jù)Barveno VΙ共識[18]，目前NSBB不可以預(yù)防靜脈曲張的形成，且NSBB導(dǎo)致的副作用(疲勞、氣管收縮)反而會阻礙患者的進(jìn)一步治療，所以當(dāng)患者無靜脈曲張時，不必應(yīng)用NSBB預(yù)防靜脈曲張的形成；對于輕度靜脈曲張不伴有出血高危指征(紅色征、Child-Pugh分級C級)，可用NSBB預(yù)防出血，伴有出血高危因素的輕度靜脈曲張患者應(yīng)接受NSBB治療；中-重度靜脈曲張患者應(yīng)接受NSBB或者內(nèi)鏡套扎(EBV)治療以預(yù)防首次出血。對于預(yù)防首次出血：普萘洛爾和納多洛爾均應(yīng)從最小劑量開始，逐漸增加劑量至心率維持在50-55次/分鐘左右，隨訪時密切關(guān)注心率[17]。普萘洛爾從每日40mg開始，分兩次口服，最大劑量為每日320mg；納多洛爾從每日40mg開始，每日一次口服，最大劑量為每日240mg；卡維地洛從每日6.25mg開始，每日一次口服，最大劑量為每日12.5mg[26]。聯(lián)合應(yīng)用NSBB和內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自穷A(yù)防靜脈曲張再出血的一線治療方案，可單用NSBB治療；卡維地洛可用于首次出血的一級預(yù)防，但因缺乏卡維地洛與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療比較的可信證據(jù)，不推薦卡維地洛用于再出血的二級預(yù)防[18]。

需要注意的是，β受體還分布于呼吸道，當(dāng)使用NSBB時，分布于氣管的β2受體被阻斷，導(dǎo)致支氣管收縮，呼吸道阻力增大，會誘發(fā)或加重支氣管哮喘，故有支氣管哮喘病史患者不應(yīng)應(yīng)用NSBB治療；NSBB通過阻斷β1受體而發(fā)揮對心臟的負(fù)性肌力及負(fù)性頻率作用，所以患有嚴(yán)重心動過緩以及房室傳導(dǎo)阻滯的肝硬化病人使用NSBB 會進(jìn)一步減緩原本過緩的心率，應(yīng)避免使用NSBB，重度心力衰竭以及急性肺水腫的患者依賴于心臟的泵功能，需強心治療，而NSBB的負(fù)性肌力作用會削弱心臟的泵功能，會造成病情的惡化，故此類患者亦需要避免使用NSBB。另外，NSBB造成的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如抑郁等若對患者的正常生活造成影響，亦需要考慮減量或停藥。

3 特殊情況下NSBB的使用

根據(jù)Barveno VΙ共識[18]：對于肝硬化合并難治性腹水應(yīng)慎用NSBB，且需密切監(jiān)測是否有低血壓和腎功能損傷的發(fā)生以及時減小劑量或停藥。NSBB使用的時間窗的提出，也提示NSBB在治療有嚴(yán)重并發(fā)癥的失代償患者中的高風(fēng)險[27]。對于肝硬化失代償患者，特別是出現(xiàn)頑固性腹水和自發(fā)性腹膜炎的失代償肝硬化后期的患者，循環(huán)血壓的降低已成為主要矛盾，而NSBB降低心輸出量，受損的循環(huán)功能惡化，器官有效灌注量減少，導(dǎo)致或加重肝腎綜合征，此時NSBB的不恰當(dāng)使用反而會增加死亡率。但目前對于特殊情況下NSBB的使用仍存在爭議。

3.1 肝硬化合并難治性腹水 出現(xiàn)頑固性腹水的肝硬化患者的RAAS及交感系統(tǒng)因內(nèi)臟及外周血管的舒張激活，水鈉潴留，同時心輸出量減少，腎灌注減少，進(jìn)一步加重腹水及體內(nèi)神經(jīng)體液代謝失調(diào)，所以NSBB減少心輸出量的作用理論上會加重腎損傷及增加死亡率[28]，所以很多研究表明：NSBB治療存在頑固性腹水的肝硬化患者會導(dǎo)致死亡率上升[29,30]。而Leithead通過回顧性研究證明肝移植排隊名單上的具有頑固性腹水的患者經(jīng)NSBB(92%的患者接受每天80mg的普萘洛爾治療，8%接受每天6.25mg的卡維地洛治療)不少于2年的長期治療后死亡率降低，表明肝移植排隊名單上的患者出現(xiàn)頑固性腹水時使用NSBB治療可能有益[31]，但是肝移植排隊名單上的患者已經(jīng)過嚴(yán)格的篩選，故其結(jié)果無法可靠地外推至大多數(shù)具有頑固性腹水的患者的治療上；Mookerjee et al[32]的前瞻性觀察研究也證明了NSBB(普萘洛爾、納多洛爾、卡維地洛)對于慢加急性肝衰竭患者的正面保護(hù)作用，并推測各實驗結(jié)果的不同可能是NSBB的不同的使用劑量導(dǎo)致，低劑量可能有保護(hù)作用；而且，Njei et al[24]也提出NSBB的種類會對結(jié)果造成影響：卡維地洛而非普萘洛爾或納多洛爾會增加伴有難治性腹水的肝硬化患者的死亡率。另外，伴有頑固性腹水的肝硬化患者疾病嚴(yán)重程度高于無頑固性腹水，高死亡率可能是由于自身疾病嚴(yán)重造成。

3.2 肝硬化合并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎 雖然NSBB可以減少腸道細(xì)菌易位，減少細(xì)菌及細(xì)菌產(chǎn)物入血造成感染，但對于已有自發(fā)性腹膜炎患者，NSBB的安全性已遭到質(zhì)疑。Mandorfer et al[33]通過回顧性觀察性研究證明雖然在發(fā)生SBP之前，NSBB的治療(普萘洛爾、卡維地洛)可降低25%死亡率，但是發(fā)生SBP后，死亡率反而增加58%，該結(jié)果提示對于有自發(fā)性腹膜炎的患者，應(yīng)停止NSBB治療[34-38]。通過測定外周血的細(xì)菌DNA，Gimenez et al[34]發(fā)現(xiàn)，NSBB的長期治療(93%的患者接受每日20-120mg的普萘洛爾治療，7%的患者接受每日40mg的納多洛爾治療)并未減少腹水患者的細(xì)菌感染，而同時白細(xì)胞介素IL-6等炎癥因子表達(dá)上調(diào)，影響患者預(yù)后。SBP的出現(xiàn)與門靜脈系統(tǒng)及外周循環(huán)血流動力學(xué)紊亂密切相關(guān)，NSBB的使用進(jìn)一步損傷循環(huán)系統(tǒng)，并加劇腎功能損傷。但回顧性研究提示低劑量(每日80mg)的NSBB(普萘洛爾)治療對發(fā)生SBP的肝硬化患者有益，而接受高劑量(每日160mg)NSBB治療的患者肝腎綜合征的發(fā)生率增加[35]。所以，NSBB的治療劑量可能會影響疾病預(yù)后：失代償患者的靜息心率常高于肝硬化代償患者，為達(dá)到相同的靜息心率，失代償患者常需增大NSBB劑量，而增大劑量可能造成的副作用會增大，所以,在以靜息心率為參考逐漸增加NSBB治療劑量的同時，應(yīng)考慮患者綜合情況給予合適的NSBB以及合適的劑量[39-41]。

3.3 NSBB使用的時間窗 有人[36]提出了NSBB治療的時間窗的概念：NSBB僅對于中重-度靜脈曲張的肝硬化失代償患者有效，而對于早期(HVPG低于10mmHg)以及發(fā)生頑固性腹水的終末期肝硬化患者無益。NSBB對于早期患者無明顯降低門靜脈壓力作用；對于出現(xiàn)頑固性腹水的患者，心率的維持有益于預(yù)后，NSBB會降低心率，促進(jìn)肝腎綜合征的發(fā)生，降低生存率，并且頑固性腹水的患者體內(nèi)的促炎因子表達(dá)上調(diào)，持續(xù)的慢性炎癥狀態(tài)可能使β受體表達(dá)下調(diào)，α受體表達(dá)上調(diào)，以及交感神經(jīng)纖維的減少，故此時NSBB對β受體的作用減弱。隨著對NSBB的研究越來越深入，對“時間窗”的改善的意見也越來越多[37,38，42-45]，且如上所述：NSBB的種類與治療劑量對患者的預(yù)后也可能存在影響，故需綜合考慮。

4 結(jié)語

NSBB治療，相比于EBV等內(nèi)鏡下的局部治療，價格低，所需專業(yè)知識要求低，并可預(yù)防肝硬化門脈高壓癥導(dǎo)致的其他并發(fā)癥、減少死亡率，為臨床治療肝硬化門脈高壓癥的一線藥物。但是，NSBB同時對血液循環(huán)、呼吸系統(tǒng)等產(chǎn)生副作用，并影響肝硬化患者整體的循環(huán)代謝狀態(tài)，故在選擇NSBB治療肝硬化患者時需嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，密切隨訪，必要時及時減量至停用，以維持患者整體的最佳狀態(tài)。