含肝動(dòng)脈灌注化療栓塞治療的中國肝細(xì)胞癌患者真實(shí)世界研究

胡蘅芬，桑宇飛

（1.湖南環(huán)境生物職業(yè)技術(shù)學(xué)院，湖南 衡陽 421005；2.解放軍95246部隊(duì)保障部，廣西 南寧 530007）

1 研究背景

我國作為肝癌高發(fā)地區(qū)，其患病人數(shù)占全球范圍的50%左右，近年來，原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）發(fā)病率呈逐年上升趨勢，其中多達(dá)90%為肝細(xì)胞癌（hepati-cellular Cancer，HCC）[1-2]。相關(guān)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，該疾病已成為現(xiàn)階段我國第4位常見的惡性腫瘤，且被歸納為第2位腫瘤致死病因，對我國人民的生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅[3]。臨床經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)其發(fā)病機(jī)制及風(fēng)險(xiǎn)因素較多，例如吸煙、肝硬化、病毒感染、糖尿病等，若未能夠盡早選擇合適的治療方式，隨著疾病持續(xù)加重，可直接危及生命安全[4-5]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年新增加的HCC病例中，有50%發(fā)生于中國，且諸多患者在確診時(shí)已達(dá)到晚期，只有20%患者能夠?qū)嵤┦中g(shù)治療[6]。近年來，隨著我國介入放射學(xué)的不斷完善，經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞介入治療已被臨床歸納為非手術(shù)治療HCC的首選方案[7]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，由于肝細(xì)胞伴有不同程度的多重耐藥基因，現(xiàn)階段尚無最佳化療手段[8]。但有學(xué)者認(rèn)為肝動(dòng)脈灌注化療能夠增加腫瘤區(qū)域的化療藥物濃度，同時(shí)攜帶化療藥物的碘油可對瘤體產(chǎn)生持續(xù)殺滅效果[9]。因此，選擇肝動(dòng)脈灌注化療栓塞（TACE）治療HCC，可獲得顯著價(jià)值，能夠有效提高患者生存質(zhì)量，延長生存期[10]。迄今，對于TACE治療方式在HCC患者的治療時(shí)機(jī)、頻率及臨床獲益等情況，一線的臨床實(shí)踐都有大量基于單中心的數(shù)據(jù)報(bào)道和建議。但是，因?yàn)椴煌t(yī)學(xué)中心有不同的TACE治療模式，對整體HCC患者而言，TACE所帶來的確切臨床獲益信息仍有許多未知[11]?；诖?，本項(xiàng)研究基于一個(gè)大型的中國原發(fā)性肝癌臨床登記調(diào)查數(shù)據(jù)庫（Chinese liver cancer survey database，CLCS database）對中國各地接受了TACE治療的HCC患者展開了一項(xiàng)真實(shí)世界研究（real world study，RWS），期望通過這個(gè)研究了解HCC患者所采用的TACE治療模式及臨床獲益的真實(shí)情況，為潛在HCC患者的治療決策提供數(shù)據(jù)支持和臨床依據(jù)。

2 研究目標(biāo)

基于CLCS數(shù)據(jù)庫，本項(xiàng)研究的主要研究問題包括：在中國的真實(shí)臨床實(shí)踐中，哪些HCC患者接受了TACE治療？接受的TACE治療有什么特征？TACE對HCC患者的療效如何？TACE在治療HCC患者中的安全性如何？

2.1 研究目的 ①描述接受TACE治療的HCC患者的TACE治療模式；②統(tǒng)計(jì)接受了TACE治療的患者的臨床結(jié)局；③描述接受TACE治療的HCC患者的人口學(xué)、醫(yī)保分布、就診時(shí)的臨床特征；④TACE相關(guān)不良事件發(fā)生率和并發(fā)癥。

2.2 探索性研究目的 描述與TACE治療相關(guān)的醫(yī)療保健資源和費(fèi)用的使用情況。

3 研究方法

3.1 研究設(shè)計(jì) 對中國原發(fā)性肝癌臨床登記調(diào)查（CLCS）數(shù)據(jù)庫中既往接受TACE治療的HCC患者進(jìn)行真實(shí)世界研究。CLCS是由北京市希思科臨床腫瘤學(xué)研究基金會與明智醫(yī)療科技（上海）有限公司聯(lián)合發(fā)起，是一項(xiàng)多中心、縱向性真實(shí)世界研究，并由秦叔逵教授等國內(nèi)78家醫(yī)學(xué)中心的一百多位專家共同參與的公益性項(xiàng)目。本次研究對自2012年1月1日起在各醫(yī)學(xué)中心中，經(jīng)臨床確診為PLC且進(jìn)行首次治療的患者診療信息進(jìn)行CLCS數(shù)據(jù)庫收集，并且將格式化的數(shù)據(jù)錄入RWS數(shù)據(jù)庫。具體分為兩個(gè)部分，一部分為基于CLCS項(xiàng)目，橫斷面研究TACE相關(guān)的醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)學(xué)。這部分研究采用橫斷面選取接受TACE的HCC患者，對2018年12月至2020年1月期間，符合CLCS且接受了TACE治療HCC的患者，在三個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)（入院當(dāng)天/TACE術(shù)前、出院前一天/TACE術(shù)后、隨訪/出院后首次隨訪）分別收集并分析其醫(yī)療資源的使用情況。另外一部分為基于已有CLCS數(shù)據(jù)庫的TACE相關(guān)RWS研究，患者入組截止時(shí)間為2020年12月31日；基于CLCS鎖定數(shù)據(jù)，篩選臨床診斷為HCC并且至少接受過1次TACE治療的患者，對篩選出的HCC患者人群，進(jìn)行人口學(xué)、TACE治療的相關(guān)分析。

3.2 研究人群 研究人群數(shù)據(jù)來自CLCS數(shù)據(jù)庫，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于18歲；②病歷資料完整；③臨床診斷或病理診斷為HCC[12]；④至少接受過1次TACE治療；⑤同意參加CLCS的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有不同程度認(rèn)知障礙者；②合并其他惡性腫瘤的患者；③聽力障礙或者無法交流者。

3.3 數(shù)據(jù)分析 CLCS數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)信息自下載后，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出滿足要求的HCC患者。收集患者的性別、年齡、職業(yè)、教育背景、醫(yī)保類型等一般信息，以及每一次治療時(shí)的檢驗(yàn)檢查結(jié)果（實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、病理檢查等）、治療模式與療效、臨床結(jié)局。

3.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本項(xiàng)研究主要采用描述性分析，對分類變量通過頻率和相關(guān)百分比以及每個(gè)分類類別的95%置信區(qū)間（CI）來描述，對連續(xù)性變量結(jié)果采用平均值和CI、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、第25和第75百分位數(shù)、最小值和最大值描述。

4 結(jié)果

4.1 TACE患者篩選及分層 在CLCS庫中篩選患者，篩選出5 436例接受過TACE治療的原發(fā)性肝癌患者，根據(jù)患者情況將其分為非首診首治TACE組（n=609）、首診首治TACE組（n=4 827）。非首診首治TACE組（TACE-non-first 組）為首次診斷為HCC后，TACE治療前有局部治療史（包含手術(shù)、消融、放療等）、系統(tǒng)治療史（中醫(yī)藥/免疫調(diào)節(jié)劑：干擾素、胸腺肽等治療史除外）的患者；首診首治TACE組（TACE-First 組）為首次診斷為HCC后，首選的局部治療方式為TACE，無其它局部既往治療史、系統(tǒng)治療史的患者。

4.2 患者基本信息 本項(xiàng)研究經(jīng)過篩選、出組共納入了48家醫(yī)學(xué)中心，接受過TACE治療的5 436例HCC患者的診療數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析（見表1）。全組數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，患者首診科室主要為外科（65.89%），其次為內(nèi)科（22.42%），其他科室涉及腫瘤科、放療科等（見表2）。此外，患者職業(yè)為其他和農(nóng)民較多。TACE-First組的醫(yī)保情況為：本市城鎮(zhèn)職工基本醫(yī)療保險(xiǎn)（16.61%），本市城鎮(zhèn)居民基本醫(yī)療保險(xiǎn)（10.42%），本市新型農(nóng)村合作醫(yī)療（9.86%），同時(shí)全自費(fèi)患者占比較高（17.03%）。此外，社會基本醫(yī)療、公費(fèi)醫(yī)療、商業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn)占比很低，分布在0.1%～0.6%之間。具體見表3和表4。

4.3 TACE治療情況 TACE-first組中，經(jīng)歷1次TACE治療的患者人群占比為51.85%，2次TACE治療的患者人群占比為23.64%，3次以上患者人群占比24.51%，見表5。

4.4 患者診療次數(shù) CLCS數(shù)據(jù)庫中，TACE-first組中總治療次數(shù)=1次的患者有1 758例，≥2次的患者有3 069例，見表6。

4.5 TACE治療過程中的并發(fā)癥分布 TACE治療過程中常見的并發(fā)癥為肝區(qū)悶痛、發(fā)熱、腹脹、惡心等，見表7。

5 討論

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌主要起源于肝細(xì)胞的富血供惡性腫瘤，有90%的血供來自肝動(dòng)脈[13]。HCC臨床癥狀可表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛，且伴有乏力、日漸消瘦、腹脹、食欲降低、惡心等癥狀，且通過醫(yī)學(xué)儀器發(fā)現(xiàn)，患者的肝呈逐漸增大趨勢，且伴有肝邊緣不規(guī)則、肝表面凹凸不平等現(xiàn)象[14-16]?，F(xiàn)階段，針對中晚期肝癌患者，臨床無法對其實(shí)施手術(shù)切除治療，而經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞術(shù)已被臨床歸納為HCC的首選治療方案，其雖能夠穩(wěn)定患者病情，且獲得一定治療價(jià)值，但臨床研究發(fā)現(xiàn)，該療法極易受到門靜脈癌栓等因素的抑制，降低臨床治療質(zhì)量，進(jìn)而無法達(dá)到最佳治療效果[17-18]。目前，TACE已被公認(rèn)為最常用的肝癌非手術(shù)治療方案之一，但與歐美和日本不同，我國實(shí)施TACE治療的HCC患者腫瘤較大，且伴有肝內(nèi)血管侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移現(xiàn)象[19-20]。TACE主要是通過將碘油、化療藥物乳化劑注入腫瘤血管內(nèi)，進(jìn)而合理規(guī)避腫瘤組織血供，加之化療藥物于腫瘤部位的持續(xù)釋放，可進(jìn)一步清除癌細(xì)胞，且對減小腫瘤體積具有顯著促進(jìn)效果[21-22]。

本研究中，CLCS數(shù)據(jù)庫篩選出至少接受過1次的TACE治療患者5 436例。全組人群基本信息分析結(jié)果顯示，65.89%的患者首治就診科室為外科，其次為內(nèi)科（22.42%），其他科室涉及腫瘤科、放療科等。患者醫(yī)保分布較廣，主要集中在以下幾種類型：本市城鎮(zhèn)職工基本醫(yī)療保險(xiǎn)（16.61%），本市城鎮(zhèn)居民基本醫(yī)療保險(xiǎn)（10.42%），本市新型農(nóng)村合作醫(yī)療（9.86%），同時(shí)全自費(fèi)患者占比比較高（17.03%）。此外，社會基本醫(yī)療、公費(fèi)醫(yī)療、商業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn)占比很低，分布在0.1%～0.6%之間。全組患者人群按首次接受TACE的情況分為2組人群：首診首治TACE組（TACE-firstGroup，n=4 827）和非首診首治TACE組（TACE-non-first Group，n=609）?；跀?shù)據(jù)意義，本項(xiàng)研究結(jié)果主要以TACE-first Group進(jìn)行數(shù)據(jù)描述。TACE-first組人口學(xué)信息數(shù)據(jù)顯示，截止鎖庫時(shí)間，1次TACE人群占比為51.85%，2次TACE人群占比為23.64%，3次以上患者占比24.51%。TACE治療相關(guān)常見并發(fā)癥有肝區(qū)悶痛、發(fā)熱、腹脹、惡心等不適癥狀。

到目前為止，在常見的單中心真實(shí)樣本研究中，由于單個(gè)中心的數(shù)據(jù)少且缺失，在分析整體肝癌患者的人口學(xué)特征、臨床診療特征和栓塞模式特征時(shí)，往往會出現(xiàn)選擇性的轉(zhuǎn)移。本研究基于CLCS數(shù)據(jù)庫，通過多中心縱向和橫斷面研究，更全面地了解TACE對中國HCC患者的臨床影響和益處。然而，患者數(shù)據(jù)的缺乏往往是現(xiàn)實(shí)世界中不可避免的問題，本研究也不例外。未來需要通過進(jìn)一步前瞻性的數(shù)據(jù)收集設(shè)置來改善數(shù)據(jù)的不足，并通過數(shù)據(jù)趨勢評分等科學(xué)的統(tǒng)計(jì)方法獲得更全面的數(shù)據(jù)和更可靠的結(jié)論。