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    骨化性氣管支氣管病診斷研究進(jìn)展

    2022-11-26 14:36:36于金燕杜慶迪劉發(fā)明尹金植
    關(guān)鍵詞:骨化支氣管鏡軟骨

    劉 前,于金燕,杜慶迪,劉發(fā)明,尹金植

    (吉林大學(xué)第二醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,吉林 長春130041)

    骨化性氣管支氣管病(tracheobronchopathia osteochondroplastica,TO)是一種罕見的、病因不明的氣管支氣管病變,亦被稱為氣管支氣管囊性纖維性骨軟骨炎和骨形成性氣管病[1]。氣道內(nèi)可見大小、數(shù)量不等的顆粒樣結(jié)節(jié)突向管腔,結(jié)節(jié)一般發(fā)生于氣管內(nèi)前外側(cè)壁及近端支氣管,這些結(jié)節(jié)起源于軟骨,聲門、聲門上組織及氣管后壁通常不受影響[2]。隨著病情的進(jìn)展,氣道管壁逐漸僵硬,管腔狹窄甚至阻塞。TO發(fā)病率低,發(fā)病機(jī)制不明,通常是良性進(jìn)展,大多數(shù)患者無癥狀或僅出現(xiàn)非特異性癥狀,既往多數(shù)在尸檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn),易漏診與誤診。目前越來越多的人通過支氣管鏡檢查和/或胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)發(fā)現(xiàn)。本文綜合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn),從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷方面進(jìn)行總結(jié),提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識,降低漏診、誤診率,為臨床治療提供依據(jù)。

    1 骨化性氣管支氣管病流行病學(xué)及發(fā)病機(jī)制

    1855年國外Rokitownski在尸體解剖時(shí)首次發(fā)現(xiàn)了TO[3],1857年Wilks及其同事首次將TO描述為喉部、氣管和支氣管的骨沉著病變[4]。1991年國內(nèi)報(bào)道了首例TO患者[5]。TO是一種罕見的良性氣道病變,截至2018年,全球報(bào)告TO病例約600例,其中144例來自中國,TO發(fā)病率約為0.5%[6]。尸檢中的發(fā)生率為0.25%-0.30%,支氣管鏡檢查中的發(fā)生率為0.01%-0.80%[7]。大多數(shù)患者發(fā)病年齡在50多歲,也有在兒童或青少年中發(fā)病的報(bào)道[8],此病以中老年男性患者發(fā)病居多[9]。TO發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,目前有兩種不同的組織學(xué)理論被提出[4]:(1)氣管軟骨環(huán)的軟骨病和外生骨組織;(2)彈性纖維內(nèi)膜中結(jié)締組織的軟骨和骨化生。通常認(rèn)為彈性纖維的固有層和黏膜下層中未分化的結(jié)締組織細(xì)胞經(jīng)過化生,形成軟骨細(xì)胞,進(jìn)而鈣質(zhì)沉積和骨化。骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2 (BMP-2)和轉(zhuǎn)化生長因子-1 (TGF-β1)協(xié)同促進(jìn)新骨形成[10]。一些文獻(xiàn)指出TO的發(fā)病可能與先天性氣管支氣管發(fā)育不良、長期的物理、化學(xué)或機(jī)械刺激、慢性炎癥、代謝紊亂等相關(guān)[11],上述幾種因素共同作用可能導(dǎo)致了TO的發(fā)生。

    2 骨化性氣管支氣管病的檢查及診斷

    患者早期大多數(shù)無癥狀,隨疾病進(jìn)展可出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、咳痰、咯血等癥狀,但缺乏特異性,常被診斷為哮喘、慢性支氣管炎、支氣管結(jié)核或支氣管擴(kuò)張癥[12-13]。部分TO患者在手術(shù)前氣管插管、支氣管鏡檢查甚至尸檢中偶然發(fā)現(xiàn)[14]。有文獻(xiàn)報(bào)道[2]45%的TO患者首次癥狀與確診相隔4年,甚至超過25年,只有51%的病例能夠在患者的一生中被診斷出來。因此有效的檢查手段可降低臨床漏診及誤診率。

    2.1 肺功能檢查

    骨化性氣管支氣管病肺功能檢查多數(shù)正常,當(dāng)病變累及氣管時(shí)可出現(xiàn)阻塞性通氣功能障礙或限制性通氣功能障礙。Cho等[10]在對39例TO患者的研究中發(fā)現(xiàn),25/39(64.1%)患者通氣功能正常,10例(25.7%)患者表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙,2例(5.1%)患者存在限制性通氣功能障礙,2例(5.1%)患者為混合型通氣功能障礙,表明TO患者多數(shù)無癥狀或呼吸道癥狀較輕微,肺功能檢查無法做出特異性診斷,需要進(jìn)一步的檢查。

    2.2 影像學(xué)檢查

    骨化性氣管支氣管病病灶較小,胸部X線無典型影像學(xué)表現(xiàn),當(dāng)出現(xiàn)并發(fā)癥時(shí)可有肺部炎性改變及肺不張等征象,部分可顯示支氣管壁密度增高和不規(guī)則改變,僅靠胸部X線片很難做出準(zhǔn)確診斷。胸部CT一般選擇高分辨(HR)CT檢查,有助于顯示黏膜下鈣化的結(jié)節(jié),一般和氣管環(huán)不連接,呈“鋪路石狀”或“波浪狀”改變,部分呈“馬蹄形”環(huán)狀鈣化,軟骨只分布在氣管的前側(cè)壁,因此結(jié)節(jié)從氣管前、外側(cè)壁向氣管腔內(nèi)突出,大部分直徑1-3 mm,較大者可達(dá)10 mm,氣管膜部不受累,可有管壁塌陷,氣管形態(tài)不規(guī)則[14-15]。典型病灶常累及氣管中段、左右主支氣管和葉支氣管,而喉部和段支氣管很少受累。Luo等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)研究,發(fā)現(xiàn)TO在CT檢查中陽性率87.5%。部分小結(jié)節(jié)是軟骨結(jié)節(jié),密度稍低,CT縱膈窗顯示不佳,一般用較寬的窗寬較易顯示[17]。CT檢查仍有不足之處,如對非典型病變不可靠或?qū)υ缙谧兓幻舾?,在臨床中常出現(xiàn)漏診,臨床和放射線醫(yī)生應(yīng)提高對該病的認(rèn)識。CT氣管支氣管三維重建與CT仿真支氣管鏡[18]是較佳的影像診斷方式,作為非侵入性檢查,可用于不能承受纖維支氣管鏡檢查的病人。有文獻(xiàn)表明[3]胸部MRI T1和T2加權(quán)圖像也可用于診斷TO,氣管和主支氣管管壁彌漫性不規(guī)則增厚,表現(xiàn)為中等強(qiáng)度信號,點(diǎn)狀鈣化可表現(xiàn)為低強(qiáng)度信號,但敏感性不如CT,故臨床應(yīng)用較少。TO可合并其他疾病,如肺結(jié)核、肺癌、支氣管擴(kuò)張、萎縮性鼻炎、霍奇金淋巴瘤等[9],有文獻(xiàn)報(bào)道[19]36例TO患者中21例合并肺部感染,當(dāng)臨床診斷為TO后應(yīng)注意其合并癥的診斷。

    2.3 支氣管鏡檢查

    對于氣管的改變,特別是多發(fā)氣管支氣管結(jié)節(jié),僅靠CT檢查存在一定的漏診率。纖維支氣管鏡可直視下發(fā)現(xiàn)病變部位、范圍、嚴(yán)重程度,不僅使累及肺部的疾病更易診斷,而且可以用來識別多種氣道病變,是診斷氣管支氣管結(jié)節(jié)的最佳方法。對于CT檢查氣管未見異常但存在無法解釋的咳嗽、呼吸困難、咯血等癥狀的患者,臨床醫(yī)生應(yīng)提高警惕。支氣管鏡檢查是診斷TO的“金標(biāo)準(zhǔn)”,Cho等[10]對40例TO患者行支氣管鏡檢查,都有特征性的支氣管鏡表現(xiàn)。TO的典型支氣管鏡表現(xiàn)是在氣管遠(yuǎn)端2/3和主支氣管近端腔內(nèi)多發(fā)性結(jié)節(jié)狀或針狀贅生物,呈黃白色,直徑2-6 mm,無蒂,可散發(fā)和融合,部分突入管腔,這些結(jié)節(jié)是否會(huì)引起氣道狹窄取決于疾病的進(jìn)展[15]。黏膜下多發(fā)融合的結(jié)節(jié)很少累及周圍支氣管,An等[20]在對12例TO的患者研究中指出,4例(33.3%)患者結(jié)節(jié)樣病變分布于氣管和雙側(cè)主支氣管,5例(41.7%)患者結(jié)節(jié)樣病變分布于氣管和一側(cè)主支氣管,3例(25%)患者結(jié)節(jié)樣病變分布于氣管或一側(cè)主支氣管。支氣管鏡下根據(jù)結(jié)節(jié)形態(tài)可以分為3類:(1)局限型:結(jié)節(jié)散在分布,結(jié)節(jié)之間黏膜正常;(2)彌漫型:結(jié)節(jié)彌漫性分布,累及整個(gè)氣道黏膜,無正常黏膜區(qū);(3)融合型:相鄰結(jié)節(jié)病變?nèi)诤蟍21]。在支氣管中也會(huì)有作為孤立質(zhì)硬結(jié)節(jié)存在的TO,但更加罕見,應(yīng)與支氣管結(jié)石鑒別[22]。

    2.4 病理學(xué)檢查

    TO病程進(jìn)展緩慢,病理組織學(xué)檢查可進(jìn)一步明確診斷TO,但不是診斷TO所必須的[23,24]。由于結(jié)節(jié)質(zhì)硬或粘連,組織活檢有時(shí)比較困難,根據(jù)文獻(xiàn)[25],只有55%的患者可以通過第一次組織病理學(xué)活檢確診,可以使用鱷魚鉗選擇質(zhì)軟病灶進(jìn)行活檢,增加活檢組織量,在一定程度上可有效提高病理診斷率。有些學(xué)者認(rèn)為TO可能合并其他病理診斷,組織活檢是唯一的鑒別手段,不應(yīng)忽視。An等[20]報(bào)道12例患者中有1例同時(shí)診斷為TO和淀粉樣變性,另一例合并肺腺癌。TO活檢組織病理學(xué)檢查表現(xiàn)為支氣管黏膜被覆正常上皮或化生的鱗狀細(xì)胞,黏膜下層可見骨組織或軟骨組織沉積、鈣化[26]。

    2.5 自發(fā)性熒光支氣管鏡檢查

    自發(fā)性熒光支氣管鏡(Autofluorescent bronchoscopy,AFB)是一種先進(jìn)的內(nèi)鏡技術(shù),它可以借助不同的顏色來檢測黏膜的細(xì)微變化,病變氣管黏膜呈紅棕色,而正常肺葉和段支氣管呈綠色,可以作為常規(guī)支氣管鏡檢查的重要輔助方法,有助于提高TO診斷率,也可作為評估TO治療效果和隨訪的合適工具[27]。

    2.6 共聚焦激光顯微內(nèi)鏡檢查

    共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(confocal laser endomicroscopy,CLE)是一種新的成像技術(shù),利用激光和自體熒光獲得活體顯微圖像,在人體內(nèi)可實(shí)現(xiàn)細(xì)胞級別的高分辨率實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察,比HRCT具有更高的空間成像分辨率,近年來逐漸應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)的實(shí)時(shí)探查[28]。Newton等[29]應(yīng)用探頭式共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(pCLE)觀察TO患者的氣道,通過檢測肺泡和支氣管基底膜自體熒光,獲得接近組織學(xué)質(zhì)量的實(shí)時(shí)圖像,其中主要依賴于上皮下細(xì)胞外基質(zhì)中的彈性蛋白纖維,在正常人中,支氣管基底膜自身熒光呈規(guī)則、交叉線性結(jié)構(gòu),而在病變部位呈現(xiàn)斑點(diǎn)狀高亮熒光改變且失去正常彈性纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。一些臨床醫(yī)生對某些良性肺疾病進(jìn)行組織活檢的必要性提出了質(zhì)疑,將來光學(xué)活檢技術(shù)如pCLE的應(yīng)用可能避免一些不必要的活檢,減少活檢所帶來的并發(fā)癥。

    3 骨化性氣管支氣管病的鑒別診斷

    氣道內(nèi)結(jié)節(jié)的分布、性質(zhì)、組織病理學(xué)檢查、肺實(shí)質(zhì)或縱隔淋巴結(jié)病變的相關(guān)性都可以鑒別診斷氣管支氣管疾病。氣管支氣管淀粉樣變、呼吸道乳頭狀瘤、結(jié)核樣鈣質(zhì)沉著癥、復(fù)發(fā)性多軟骨炎和肉芽腫合并多血管炎等疾病在影像學(xué)上有時(shí)很難與TO鑒別,在這些情況下需要支氣管鏡檢查或病理組織學(xué)檢查進(jìn)行鑒別[23,30]。TO與其他疾病鑒別要點(diǎn)[31]:(1)復(fù)發(fā)性多軟骨炎:氣管前壁、側(cè)壁黏膜充血腫脹,軟骨環(huán)不完整,氣管膜部很少受累,典型表現(xiàn)是氣管壁增厚而氣管腔內(nèi)無突出的結(jié)節(jié),晚期常有氣管軟化、氣道塌陷,肺外器官如鼻、耳軟骨等多處受累;(2)氣管支氣管淀粉樣變:整個(gè)氣管或支氣管黏膜可見單個(gè)或多個(gè)隆起,呈無蒂結(jié)節(jié),觸之易出血,管壁增厚,管腔狹窄,軟骨環(huán)顯示不清,膜部受累,病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)剛果紅染色陽性的無定形物質(zhì)沉積可確診;(3)結(jié)節(jié)?。褐夤茜R下氣管或支氣管管壁增厚,黏膜輕度充血,晚期可見鋪路石樣黃白色結(jié)節(jié),累及膜部,管腔狹窄,病理學(xué)檢查可見到非干酪樣壞死性肉芽腫,影像學(xué)上可見肺門及縱膈淋巴結(jié)對稱性腫大,沿支氣管血管束彌漫性分布的小結(jié)節(jié);(4)呼吸道乳頭狀瘤:氣管黏膜充血水腫,單個(gè)或多個(gè)帶蒂或?qū)捇捉Y(jié)節(jié),呈顆粒狀、桑葚狀,大小不等,色紅,質(zhì)脆觸之易出血,管腔狹窄,病理為鱗狀上皮增生的基礎(chǔ)上形成乳頭狀結(jié)構(gòu);(5)韋格納肉芽腫:黏膜黃綠色斑點(diǎn)、潰瘍、出血,不規(guī)則增厚,軟骨環(huán)變形狹窄,也可出現(xiàn)聲門下狹窄。還應(yīng)與支氣管內(nèi)膜結(jié)核、支氣管結(jié)石、老年性氣管支氣管軟骨鈣化等鑒別。

    4 骨化性氣管支氣管病的分期及治療

    根據(jù)典型的支氣管鏡檢查及組織病理學(xué)檢查,將TO分為3個(gè)階段:Ⅰ期主要表現(xiàn)為黏膜表面散在的黃白色斑塊,炎性細(xì)胞浸潤;Ⅱ期為軟骨結(jié)節(jié)和/或骨結(jié)節(jié)逐漸形成,突向管腔;Ⅲ期大量結(jié)節(jié)融合,充滿了骨細(xì)胞及層狀骨,氣道結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變[32]。分期對于臨床選擇治療手段具有重要意義。Ⅰ期TO患者可長期臨床隨訪觀察,Ⅱ/Ⅲ期TO患者氣道病變部位充滿炎性細(xì)胞,氣道病變無法完全逆轉(zhuǎn),可長期規(guī)律吸入糖皮質(zhì)激素控制癥狀,支氣管鏡下介入治療在一定程度上可緩解Ⅱ/Ⅲ期TO患者的癥狀[33]。

    5 結(jié)語

    骨化性氣管支氣管病是一種罕見的氣道良性病變,起病隱匿,病程較長,中老年男性多見,臨床缺乏特異性表現(xiàn),導(dǎo)致患者診斷不及時(shí),若患者出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難及反復(fù)肺部感染,按照常見疾病治療效果欠佳時(shí),臨床醫(yī)生應(yīng)考慮合并TO的可能,胸部CT掃描可發(fā)現(xiàn)氣道內(nèi)黏膜呈結(jié)節(jié)狀突起和鈣化,氣管膜部多不受累,支氣管鏡檢查有助于明確診斷,近年來自發(fā)性熒光支氣管鏡、共聚焦激光顯微內(nèi)鏡檢查更好地輔助該疾病的診斷,有利于臨床醫(yī)生早期診斷,采取相應(yīng)的治療措施,減輕患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

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