氯普魯卡因用于日間手術的進展

李 凱，顧玉程，趙國慶，王 玥

(吉林大學中日聯誼醫(yī)院 麻醉科，吉林 長春130033)

氯普魯卡因(CP) 屬酯類局部麻醉劑，是將普魯卡因的對氨基苯甲酸的二位上用氯原子取代，使其具有作用快，效果好，恢復快，毒性低等特點。CP的麻醉持續(xù)時間可達60分鐘，麻醉強度為普魯卡因的2倍，代謝速度快4倍，不良反應降低一半[1]，適用于椎管內麻醉，周圍神經阻滯和局部浸潤麻醉。本文將綜述CP的作用機制、不良事件概況以及應用進展。

1 CP的作用機制及藥理學特點

CP通過與細胞質α亞基的特定區(qū)域結合，從而抑制電壓門控鈉通道，增加神經興奮閾值，減緩神經沖動的傳導[2]。因為局麻藥的起效速度取決于其pKa(解離常數)，即解離和非解離狀態(tài)藥物相等時的PH值，CP的pKa(9.0)大于利多卡因、羅哌卡因、布比卡因和美哌卡因，故其起效最為迅速[3]，起效時間和達峰時間分別為(1.2±0.4) min和(2.8±0.5) min。脂溶性是局麻藥效價的主要決定因素之一，而分配系數反映藥物在脂質和水中的分布比例，與其他局部麻醉劑相比，CP具有較低效力和最低的分配系數[3]。

2 CP的常見不良反應

局部注射CP的最常見不良反應是注射痛。CP的代謝產物是氨基苯甲酸(PABA)，結構類似于對羥基苯甲酸甲酯(常用的化妝品、藥物制劑、食品防腐劑)，因此CP的過敏率稍高于其他局部麻醉劑[4]。與其他局部麻醉劑類似，CP的藥效作用缺乏周圍神經特異性，中樞神經系統及心臟傳導系統也可能被阻滯，當大劑量CP進入循環(huán)系統時，也會累及中樞神經和心血管系統，導致局麻藥全身毒性反應(LAST)，但由于其代謝速度快，CP引起LAST的概率極低。其用于靜脈區(qū)域麻醉時，偶有頭暈、耳鳴、金屬味、惡心和復雜心動過緩，尚無長期不良反應或死亡的報道[5-7]。同時，CP用于椎管內麻醉時的神經毒性仍不可忽視。CP用于椎管內麻醉時，偶有不良反應的發(fā)生，但癥狀多樣，包括低血壓、心動過緩、惡心、頭痛、焦慮和靜坐不能，甚至意識喪失，呼吸暫停，瞳孔放大且固定等“全脊麻”癥狀，其相關機制還有待闡明[8]。

3 CP的臨床應用效果

CP幾乎滿足理想局部麻醉劑的所有特征，即起效迅速，效能完善，作用時間穩(wěn)定，良好安全性和較低全身毒性，日益廣泛得應用于住院時間低于24 h的日間手術麻醉[9]。

3.1 CP用于局部浸潤麻醉的效果

傅潤喬等[10]在包塊切除、扁桃體摘除、痔瘡切除及拔牙手術時，發(fā)現1%CP的起效時間和達峰時間是所有局部麻醉劑中最短的，分別為(1.2±0.4) min和(2.8±0.5) min，均顯著優(yōu)于1%普魯卡因[(1.9±1.1) min，(3.9±0.2) min，P<0.05]，維持時間和藥物用量無顯著性差異。1%CP對比0.5 %左旋布比卡因用于肛周手術的研究顯示，CP組和左布比卡因組運動阻滯持續(xù)時間(50.7±5.7 min和181±27.8 min)、首次排尿時間和下床活動時間(88.3±9.1 min和206.7±27.2 min)比較，差異有統計學意義(P<0.05)。因此CP較左旋布比卡因具有更好的手術麻醉和早期運動恢復，尤其適合日間手術的局部浸潤麻醉[11]。Cummings[12]等研究表明，在門診兒童包皮手術時，CP 的麻醉起效時間更短，比利多卡因更有優(yōu)勢。

3.2 CP用于周圍神經阻滯的效果

Spencer等[13]在進行新生兒陰莖背神經阻滯時對比CP和利多卡因，發(fā)現CP起效更快，明顯縮短手術時間。李佳佳等人發(fā)現1%CP 0.2 mL/kg進行股神經阻滯用于膝關節(jié)置換術后患者的康復鍛煉時，可以提供安全有效的鎮(zhèn)痛，從而促進患者術后膝關節(jié)功能的恢復，提高患者的滿意度[14]。翁劍武[15]在臂叢神經阻滯中發(fā)現，0.25% 羅哌卡因復合2%CP起效時間短于0.25% 羅哌卡因復合1% 鹽酸利多卡因[(2.51±1.12) min V.S.(3.66±1.21) min，P<0.05]，各組阻滯效果相當。Irene Sulyok[16]對 211例患者進行隨機、雙盲實驗，對比了2%CP 20 ml與 0.75%羅哌卡因20 ml用于超聲引導腋窩臂叢神經阻滯下行短時間遠端上肢手術，結果顯示兩組感覺或運動阻滯效果無顯著差異(P=0.08)，CP組患者運動和感覺阻滯恢復時間與出院時間都明顯縮短[(164-170)min V.S.(380-450) min，P<0.001]。證明對于短時間手術，2%CP的成功率不低于羅哌卡因，安全性良好，且感覺和運動恢復更迅速，從而使患者提前4 h達到出院標準。

3.3 CP用于椎管內麻醉的效果

Gebhardt[17]回顧了2010年至2017年分別在普魯卡因、甲哌卡因或氯普魯卡因脊髓麻醉下接受膝關節(jié)鏡檢查的389例患者的麻醉記錄，發(fā)現與其他兩種局部麻醉劑相比，1%CP組的術后恢復明顯增快，手術時間明顯縮短，術后感覺恢復更早，且術后疼痛程度與另外兩組無差異，使用CP可優(yōu)化圍術期流程，提高手術周轉率。最近的一項研究納入了 37例CP(60 mg)和105例布比卡因(10[8-15]mg)椎管內麻醉的患者,發(fā)現CP組手術時間(68.2 min vs 83.6 min，P=0.02)，麻醉后護理時間(139.4 min vs 194.9 min，P=0.04)，出院時間(0.9 d vs 1.2 d，P=0.03)均顯著縮短，術中低血壓發(fā)生率更低(59.5% vs 83.8%，P=0.02)，兩組均未發(fā)生短暫神經綜合征[18]。Daniela[19]等觀察了30 mg、40 mg、50 mg的CP用于腰麻下肢手術的效果，發(fā)30 mg組的起效時間明顯快于40 mg組(P=0.034)和50 mg組(P=0.006)，但麻醉持續(xù)時間分別為(1.76±0.35) h,(2.13±0.46) h，(2.23±0.38) h，因此30 mg組的二次給藥的幾率較高，但藥物總劑量及安全性無差異。ForsterJG[20]分別使用60 mg阿替卡因和40 mg CP對膝關節(jié)鏡檢查者進行腰麻，結果顯示，二者均能迅速起效并維持藥效約1 h，CP組恢復速度明顯更快。研究證實，CP用于硬膜外麻醉可為門診手術提供充分的阻滯效果及時間，與布比卡因相比，起效更迅速，恢復更完全，能明顯縮短在院時間[21]。

3.4 CP用于區(qū)域靜脈麻醉

Marsch SC[22]等人在一項隨機雙盲研究中，測試了150例需要使用止血帶的四肢手術，分別使用40 ml 0.5%和40 ml 1%的CP靜脈內注射。結果顯示，在0.5%CP組中，69%的患者疼痛評分低于4分，在1%CP組中，88%的患者疼痛評分低于4分(P=0.047)。兩組鎮(zhèn)痛起效時間分別為(13±1) min和(11±1) min。止血帶松開后，0.5%組6例和1%組28例出現一過性局麻藥全身毒性征象(P<0.001)。表明1%CP組起效迅速，降低疼痛評分，改善遠端止血帶耐受性，但其毒性作用是0.5%組的4倍，約18.6%，提示用于區(qū)域靜脈麻醉更推薦使用0.5%CP。

3.5 CP用于分娩鎮(zhèn)痛

因為CP不容易透過胎盤屏障，肌肉松弛度較好、對于產婦和胎兒安全性更高，其經常被用于分娩鎮(zhèn)痛中轉剖宮產手術的麻醉。許蘭蘭[23]等人對比硬膜外注射氯普魯卡因在分娩鎮(zhèn)痛中轉剖宮產和單純剖宮產的臨床效果中發(fā)現，術后30 min無痛分娩組的疼痛VAS評分低于單純剖宮產組[(1.50±1.592) VS (2.40±1.831)],麻醉起效時間更長[(5.43±1.870)min VS (3.068±0.973)min)]，阻滯持續(xù)時間無差異[(50.40±5.876)min VS (46.60±8.152)min)],Ramsay 鎮(zhèn)靜評分更低2.90±0.845) VS (1.97±0.765)]。進而得出結論，硬膜外使用CP用于無痛分娩中轉剖腹產的麻醉具有可行性，可以達到滿意的鎮(zhèn)痛效果，但相比硬膜外麻醉下直接剖宮產，起效時間較慢，血流動力學更加穩(wěn)定，可能與持續(xù)給藥后導致的CP短期耐受相關。計天珍[24]等人對比羅哌卡因和CP緩解56例產婦分娩鎮(zhèn)痛中爆發(fā)痛的效果中發(fā)現，1.5%CP組從產婦首次爆發(fā)痛至VAS疼痛評分降到3分所需時間為0.15%羅哌卡因的1/3[(16.6±2.2)min VS(5.0±1.4)min,P<0.05],CP組的滿意度評分顯著提高[9.7(9.2-10.0)VS 9.3(8.6-10.0),P<0.05]，提示CP在抑制分娩鎮(zhèn)痛爆發(fā)痛中的優(yōu)質。

3.6 CP用于新生兒和嬰幼兒術后鎮(zhèn)痛

Gibbs Anna[25]等發(fā)現在新生兒和嬰幼兒中，為了限制阿片類藥物相關不良反應、將CP用于術后硬膜外鎮(zhèn)痛，具有可行性，鎮(zhèn)痛效果良好，并且改善術后病程。有研究證明，椎旁連續(xù)輸注CP可以有效解決兒童的術后疼痛[26]。

4 CP應用存在的爭議

CP用于椎管內麻醉會引起短暫神經系統綜合征(TNS),表現為在脊麻后 4至5小時出現腰背痛,向臀部、小腿放散或感覺異常,疼痛一般為中等度或劇烈，檢查沒有明顯運動和反射異常,持續(xù)約3至5天，1周內大都可恢復,稱之為亞臨床神經毒性綜合征[27]。TNS的原因不清，可能與其他局麻藥一樣，大劑量、高濃度的氯普魯卡因也有一定的神經毒性。

5 結論

隨著日間手術的日益增多，越來越多的患者不再長時間留院觀察，因此，臨床上迫切期待起效更迅速，藥效更短暫，安全性更高的局麻藥物。與其他局部麻醉劑相比，無論是局部浸潤、神經阻滯還是椎管內麻醉，氯普魯卡因起效快，效果好，恢復完全，不良反應少，縮短住院時間，更適用于日間手術的麻醉。