擴(kuò)布性去極化和梗死周圍去極化與缺血性卒中發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

劉亞奇， 付希英， 李 鳴綜述， 楊 薇審校

缺血性腦卒中是一種急性發(fā)作的、常見的腦血管疾病，具有高致殘率和致死率的特點，造成了巨大社會和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。在梗死部位確定的情況下，梗死面積的發(fā)展與臨床癥狀嚴(yán)重程度直接相關(guān)。偏頭痛與缺血性卒中關(guān)系密切，先兆性和家族性偏頭痛可能會增加腦梗死的患病風(fēng)險[2～4]。

皮質(zhì)擴(kuò)布性抑制(cortical spreading depression,CSD)或擴(kuò)布性去極化(spreading depolarizations,SDs)是一種以神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞近乎完全去極化，并伴隨有廣泛的跨膜離子、神經(jīng)遞質(zhì)和水的轉(zhuǎn)移為特征的短暫腦波。CSD與先兆性和家族性偏頭痛的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[5，6]。梗死周圍去極化(peri-infarct depolarizations，PIDs)，是一種與CSD相似的、發(fā)生在缺血性腦卒中低灌注區(qū)域的、與梗死缺血半暗帶區(qū)域發(fā)展密切相關(guān)的腦電去極化。PIDs從梗死核心區(qū)向外擴(kuò)散，能夠加重腦梗死低灌注區(qū)域的缺血程度，擴(kuò)大缺血半暗帶的范圍，并且增加梗死核心區(qū)的面積[7～10]。本綜述介紹主要CSD與PIDs的病理生理學(xué)過程及其相關(guān)性，為改善缺血性腦卒中患者預(yù)后提供臨床指導(dǎo)。

1 缺血性腦卒中的現(xiàn)況

缺血性腦卒中通常表現(xiàn)為梗死部位血供減少或缺失導(dǎo)致的短暫或長期功能障礙。缺血性腦卒中病理學(xué)特征存在逐漸擴(kuò)大的梗死核心區(qū)和圍繞梗死核心區(qū)周邊的缺血半暗帶。梗死核心區(qū)內(nèi)細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生了不可逆性改變，而缺血半暗帶的特點是細(xì)胞功能雖然已經(jīng)發(fā)生了改變，神經(jīng)電活動已經(jīng)停止，但半暗帶內(nèi)的細(xì)胞在有效恢復(fù)灌注等情況下，能避免死亡。因此，缺血半暗帶內(nèi)的細(xì)胞具有雙向結(jié)局，在規(guī)定時間內(nèi)有效恢復(fù)灌注和能量的情況下，缺血半暗帶向正常組織轉(zhuǎn)化；梗死事件持續(xù)，低灌注得不到緩解，氧和能量持續(xù)缺乏，細(xì)胞死亡則難以避免。急性缺血性腦卒中梗死血管再通的主要目的是為了在盡可能短的時間內(nèi)，挽救缺血半暗帶內(nèi)更多的細(xì)胞[11]。

急性缺血性腦卒中急性期血管再通治療的主要方法是通過靜脈溶栓或/和動脈取栓方法使血管分布區(qū)域恢復(fù)灌注[11]。而目前的臨床證據(jù)表明，靜脈溶栓或動脈取栓的時間窗較窄，而腦梗死發(fā)生至入院接受靜脈溶栓治療的比率極低[12]。雖然中國卒中中心建設(shè)成果顯著，卒中綠色通道極大縮短了患者入院時間到接受溶栓或取栓的時間，但卒中院前治療的延緩仍然較長[12，13]。因此在血管再通時間一定的前提下，剖析缺血半暗帶向外擴(kuò)散的病理生理機(jī)制，具有重要的臨床應(yīng)用指導(dǎo)價值。

2 先兆性偏頭痛和家族性偏頭痛與缺血性腦卒中的聯(lián)系

臨床的研究數(shù)據(jù)表明，先兆性偏頭痛和家族性偏頭痛可能是缺血性腦卒中發(fā)生的危險因素。Spector等[2]納入了62萬偏頭痛個體的Meta分析結(jié)果表明，偏頭痛患者具有更高的腦卒中患病風(fēng)險。一項納入8635位雙胞胎的前瞻性隊列研究表明，先兆性偏頭痛和家族性偏頭痛具有中等程度的腦卒中患病風(fēng)險，然而此種風(fēng)險在其他偏頭痛亞型中并不明顯[3]。Eikermann-Haerter等[4]發(fā)現(xiàn)伴有家族性偏頭痛1型(familial hemiplegic migraine，F(xiàn)HM1)基因突變會增加腦梗死的易感性，而且會增加大腦中動脈梗死模型梗死核心區(qū)的面積，而梗死核心區(qū)面積的擴(kuò)大，與早期出現(xiàn)梗死周圍去極化(PIDs)和其較高出現(xiàn)的頻率是相關(guān)的。伴有FHM1突變的大腦中動脈梗死模型，往往會有比野生型小鼠大腦中動脈梗死更大的梗死面積和更加顯著的神經(jīng)功能缺損[4]。

3 偏頭痛先兆的病理生理基礎(chǔ)

先兆性偏頭痛是具有視覺或感覺等先兆的偏頭痛。先兆性偏頭痛血流動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)在偏頭痛發(fā)作期間會出現(xiàn)一個擴(kuò)布性的腦血流量下降，而且該血流改變與偏頭痛先兆發(fā)生具有時間和空間相關(guān)性[14]。擴(kuò)布性腦血流下降通常是先從枕葉向頂葉或顳葉擴(kuò)散，其最大血流下降的程度依然會高于梗死的臨界值[14]。擴(kuò)布性腦血流下降也多見于家族性偏頭痛的患者。偏頭痛先兆的病理生理基礎(chǔ)可能是CSD，CSD的發(fā)生與偏頭痛的擴(kuò)布性腦血流動力學(xué)改變相關(guān)[5]。

CSD是短暫的、近乎神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞完全去極化腦波[6]。CSD是依據(jù)皮質(zhì)臨近，而非皮質(zhì)功能或血管分布原則，由SDs中心點向周圍以每分鐘幾毫米速度擴(kuò)散的一種腦波。完全的膜去極化能抑制活動電位和突觸傳遞，因此CSD不依賴原來所有自發(fā)或誘發(fā)電活動，而使所有電活動都消失[6]。CSD能被注射閾值之上的鉀離子誘發(fā)，而且可能是CSD電化學(xué)變化的始動因素[15]。細(xì)胞膜外鉀離子濃度增高會引發(fā)極化電位的消失，由此伴隨非選擇性離子通道開放會使離子順膜離子濃度差流動[16]。鉀離子電化學(xué)濃度差外流，而鈉離子、氯離子順濃度差內(nèi)流[15]。膜內(nèi)流的離子增多增加了胞內(nèi)的滲透壓，胞內(nèi)水的增多引起細(xì)胞腫脹，在神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞可表現(xiàn)為胞體和突起的腫脹[17]。胞外的鉀離子、谷氨酸等向周旁細(xì)胞擴(kuò)散，可能是CSD的病理生理基礎(chǔ)[15,17]。鈉鉀泵、胞內(nèi)鈣離子緩沖系統(tǒng)、星形膠質(zhì)細(xì)胞的空間緩沖系統(tǒng)都能夠幫助重筑電化學(xué)能勢和神經(jīng)遞質(zhì)的平衡[16]。但這種平衡是十分依賴氧和葡萄糖的消耗。因此在缺血缺氧的組織中，如缺血半暗帶內(nèi)，雖然鈉鉀泵、突觸前膜谷氨酸再攝取消耗了大量的能量，但其能量生成小于復(fù)極化需要的能量總量[18]。因此缺血半暗帶內(nèi)PIDs離子和神經(jīng)遞質(zhì)平衡重建延遲，繼而對組織的活力造成惡化的影響[16,18]。

3.1 CSD與代謝的關(guān)系 正常組織內(nèi)，胞內(nèi)能量生成活動的增強能夠抵消因ATP的利用急驟增多導(dǎo)致能量利用-供應(yīng)的失衡。AMP/ATP比例增加了顱內(nèi)葡萄糖的代謝率，并且代謝率的增高發(fā)生于CSD的早期，而其高峰出現(xiàn)在細(xì)胞恢復(fù)極化狀態(tài)時，最終代謝率恢復(fù)正常[19,20]。在能量的生成過程中存在顱內(nèi)葡萄糖濃度的降低，如同時組織伴有氧利用度障礙，無氧酵解產(chǎn)物乳酸的堆積會導(dǎo)致組織酸化，此種酸化現(xiàn)象在局灶性腦缺血缺血半暗帶內(nèi)明顯[18,21]。正常組織有能力通過增加血腦葡萄糖轉(zhuǎn)運和高能磷酸鹽應(yīng)對組織葡萄糖濃度的降低和組織酸化。CSD可能存在線粒體膜的去極化，線粒體的極化會影響線粒體充分利用氧進(jìn)行氧化磷酸化產(chǎn)生ATP，而選擇糖酵解途徑低效但快速產(chǎn)生大量ATP[22]。過量乳酸的形成，會通過糖異生途徑合成葡萄糖，抵消因CSD因能量虧損耗損的大量葡萄糖。雖然顱內(nèi)葡萄糖代謝率的增高有利于抵抗CSD繼發(fā)的能量損耗，但如果能量損耗持續(xù)存在，組織葡萄糖存儲不及時會影響細(xì)胞的正常線粒體氧化磷酸化的過程，從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷甚至死亡[18,19]。此種能量赤字-能量赤字的循環(huán)多見于缺血半暗帶內(nèi)，擴(kuò)布性去極化不可避免地對區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞造成能量缺乏損傷[18]。

CSD的能量影響還體現(xiàn)在對氧氣的需求上[23]。由于ATP需求增加，氧化磷酸化等需要的氧氣也增多[23]。正常組織中，CSD充血期增加的氧氣，基本能應(yīng)對氧需求的增加。然而，在腦梗死半暗帶中，充血峰值下降甚至消失，加重了氧供應(yīng)的窘迫狀態(tài)[21]。氧供應(yīng)-需求差值的增大也會進(jìn)一步加重能量供需不平衡的窘境，組織應(yīng)對外來壓力的能力減弱，最終可能會導(dǎo)致受到后繼壓力的損害[21,23]。

3.2 CSD與血流動力學(xué)的關(guān)系 CSD與血流動力學(xué)的改變證據(jù)充分。通常，CSD會先后引起3種不同的血流動力效應(yīng)[21,24]。CSD通常以血量減少起始，緊隨會有充血的過程，然后跟隨的是較長時段的血量減少[16,19,24]。雖然充血和血量減少的時間和程度比例與物種、個體和血管類型差異有關(guān)，但正常情況下，充血占據(jù)優(yōu)勢[7]。充血的峰值發(fā)生在細(xì)胞復(fù)極化結(jié)束完成時，而血量減少則出現(xiàn)在極化后數(shù)分鐘，可持續(xù)長達(dá)數(shù)小時之久[7,24]。CSD會引起腦血流下降與氧和能量需求持續(xù)增加的矛盾，這種矛盾被稱為神經(jīng)血管解偶聯(lián)[19]。在血供受阻的情況下，比如腦梗死，梗死區(qū)域內(nèi)血供已經(jīng)受阻，充血峰可能會減弱或消失，而血量減少的程度及持續(xù)時間可能會相應(yīng)延長，組織應(yīng)對CSD帶來的血流動力學(xué)挑戰(zhàn)的能力減弱[21]。因此，在局灶性梗死區(qū)域內(nèi)，神經(jīng)血管解偶聯(lián)的程度可能會進(jìn)一步加深，繼而導(dǎo)致血管的損傷[8]。

4 PIDs與腦梗死的關(guān)系

PIDs是一種與CSD相似的擴(kuò)布性去極化腦波，其發(fā)生的生理基礎(chǔ)與CSD相似，也是SDs的一種，病理生理基礎(chǔ)都是細(xì)胞膜內(nèi)外離子濃度梯度消失導(dǎo)致細(xì)胞去極化，而復(fù)極化的過程非常依賴能量依賴性的離子和神經(jīng)遞質(zhì)泵重建極化的勢能[7]。細(xì)胞外鉀離子和谷氨酸可流向周圍的細(xì)胞，或細(xì)胞間的縫隙連接打開導(dǎo)致誘發(fā)周圍細(xì)胞發(fā)生SDs。

PIDs異于CSD是其波形開始于梗死核心區(qū)和缺血半暗帶交界處，向外周擴(kuò)散，是缺血半暗帶形成的病理基礎(chǔ)[9,10]。PIDs發(fā)生于功能及代謝都已經(jīng)受損，但損傷仍可逆的缺血半暗帶組織內(nèi)[9,10,25]。PIDs是由代謝供應(yīng)下降(低氧或低血壓等)或代謝需求增加(功能性的需求增加等)，供小于求的不平衡造成[18]。組織低灌注會延長PIDs的復(fù)極化時間，不利于胞內(nèi)外鉀離子濃度梯度的重建[18,26]。相比于正常組織的SD,PIDs從去極化開始到再次極化的時間長于正常組織中CSD的時間[16,21,24]。當(dāng)PIDs的SDs傳播至正常組織中時，其波幅、時長和擴(kuò)散速度與CSD無異[8]。梗死的面積與PIDs的數(shù)量或總時長相關(guān)[10,25,27]。系統(tǒng)性低血壓、近端動脈狹窄或閉塞等低灌注壓力的情況可能會增強PIDs的初始血流量減少，減小充血的峰值，延長充血的時程[21,28]。PIDs能夠加重半暗帶區(qū)域內(nèi)的低灌注[21,24,26]。缺血半暗帶內(nèi)，越靠近梗死核心區(qū)的組織，其組織缺血程度越嚴(yán)重[8,26]。SDs由梗死核心區(qū)向外周擴(kuò)散時，SDs由非可復(fù)極化的特點向類似正常組織CSD波形逐漸過渡，當(dāng)代謝和氧的需求已經(jīng)不能通過適應(yīng)性調(diào)節(jié)增加足夠的能量和氧供應(yīng)，并且已經(jīng)開始造成神經(jīng)損傷時，細(xì)胞將永遠(yuǎn)保持去極化的狀態(tài)，細(xì)胞將不可逆性地死亡，梗死面積將可能因SDs的向外傳播，進(jìn)一步擴(kuò)大[8,26]。不同灌注水平的缺血半暗帶區(qū)域有著不同的PIDs特點[8]。在血流灌注水平輕微受損的區(qū)域，PIDs的血流動力學(xué)特點是血量減少和充血先后存在的；而在嚴(yán)重低灌注的區(qū)域內(nèi)，PIDs的血量減少是顯著的，而且通常缺乏充血事件的發(fā)生[8,21,25]。充血事件消失會繼續(xù)減少缺血半暗帶的血流供應(yīng)，從而惡化腦梗死的預(yù)后[8]。血流量減少的時程與PIDs持續(xù)的時程密切相關(guān)[24]?？拷Ｋ篮诵膮^(qū)的缺血半暗帶組織，由于低灌注程度較重，PIDs可能會導(dǎo)致永久的去極化，而離子泵的失功能可能會導(dǎo)致復(fù)極化的失敗，最終導(dǎo)致組織細(xì)胞的死亡[21]。此種梗死核心區(qū)的擴(kuò)大也會將擴(kuò)大的核心區(qū)向缺血半暗帶推進(jìn)，從而加重臨近缺血半暗帶的低灌注情況[8]。

總而言之，PIDs相對正常組織的CSD而言，其發(fā)生部位是缺血半暗帶內(nèi)，半暗帶的特點是血流灌注已經(jīng)低于正常組織水平，細(xì)胞功能和代謝已經(jīng)受損，但在合適的補救措施前提下，仍然能被恢復(fù)正常生理狀態(tài)[15,26]。就其血流動力學(xué)改變而言，PIDs發(fā)生前，靜息狀態(tài)即存在低血流灌注，其血流低灌注的情況越重，則PIDs伴發(fā)的血流量減少程度越重，時程越長[8,21]；PIDs導(dǎo)致的代謝和氧供-需差值較正常組織大，而隨著SDs的延長，PIDs的代謝與氧供-需差值可能越來越大，而正常組織會通過增加氧的用量和增加葡萄糖的代謝率維持能量和氧的收支平衡[18,23,29]；PIDs由于能量與氧的收支失衡，影響了去極化之后的復(fù)極化過程，可能會導(dǎo)致持續(xù)的去極化狀態(tài)，或復(fù)極化的時間大大延長，造成了神經(jīng)血管解偶聯(lián)現(xiàn)象，加重組織損傷。正常組織的CSD通常可以在SDs的去極化之后，快速復(fù)極化，而血流動力學(xué)、代謝等變化也會在SDs停止后，逐漸恢復(fù)正常[16,25,28]；SDs在正常組織中以短暫的充血效應(yīng)為主，而在靜息狀態(tài)已經(jīng)出現(xiàn)血量減少的組織中，SDs繼發(fā)的血量減少會進(jìn)一步降低風(fēng)險組織的血流灌注，從而加重組織損傷[8,10,21]；從SDs發(fā)生的頻率和總時長比較，CSD在正常組織中發(fā)生時，可多以單個形式從中心向外周傳播，少有累積效應(yīng)，但缺血半暗帶中SDs可為簇狀發(fā)生，SDs的發(fā)生頻率和總時長也比正常組織記錄的SDs多，SDs的集中發(fā)生可能與梗死核心區(qū)的擴(kuò)大和缺血半暗帶向正常組織的侵蝕密切相關(guān)[10,24,30]。

5 CSD預(yù)先處理與腦梗死的關(guān)系

雖然PIDs與梗死核心區(qū)的擴(kuò)大和缺血半暗帶的外周移動相關(guān)，但預(yù)先誘發(fā)CSD對后繼的腦梗死似乎具有保護(hù)作用[31,32]。其保護(hù)作用主要體現(xiàn)在能減小梗死的面積和減少卒中相關(guān)性神經(jīng)功能缺損[31]。Matsushima等[31]發(fā)現(xiàn)在大腦中動脈栓塞前，提前誘發(fā)CSD與降低組織梗死的易感性相關(guān)，雖然CSD的預(yù)先作用并沒有能減少大腦中動脈栓塞后的PIDs次數(shù)。Yanamoto等[32]發(fā)現(xiàn)CSD可能會促進(jìn)室管膜下區(qū)的神經(jīng)發(fā)生和紋狀體、皮質(zhì)的神經(jīng)元分裂。預(yù)先的CSD作用可能還與AMPK依賴的自噬激活相關(guān)[33]。Shen等[33]發(fā)現(xiàn)，預(yù)先的CSD能夠顯著降低大腦中動脈栓塞大鼠的梗死面積，并且明顯改善卒中相關(guān)性神經(jīng)功能缺損。分子水平上，預(yù)先的CSD能夠通過激活A(yù)MPK依賴的自噬途徑，進(jìn)而抑制神經(jīng)元的凋亡[33]。

6 結(jié)論與展望

由于先兆性和家族性偏頭痛可能是腦梗死的患病危險因素，本文先介紹了偏頭痛先兆的病理生理。目前認(rèn)為偏頭痛先兆是由于皮質(zhì)擴(kuò)布性去極化激活中樞及外周三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，由此繼發(fā)的一系列神經(jīng)血管及炎癥反應(yīng)[5]。偏頭痛先兆是一種可逆性的，以顯著的血管充血，而后繼發(fā)長時段的血量減少為特點的血管神經(jīng)癥狀[5]。以偏頭痛為代表的發(fā)生于正常灌注和代謝組織的CSD，其血流動力學(xué)總體效應(yīng)是充血，充血后的血量減少也是在引起缺血的閾值之上[7]。正常組織中的CSD包括因離子、神經(jīng)遞質(zhì)等濃度和能勢幾乎完全破壞，導(dǎo)致細(xì)胞幾乎完全去極化，而此種短暫的去極化是可以通過ATP依賴的離子和神經(jīng)遞質(zhì)泵重建跨膜濃度，恢復(fù)細(xì)胞靜息水平時的極化狀態(tài)[16]。雖然CSD復(fù)極化過程中，會因為能量和氧的大量消耗，導(dǎo)致代謝增加，造成代謝的供小于需的窘境，但是通過血流動力學(xué)等適應(yīng)性改變和細(xì)胞逐漸復(fù)極，會最終恢復(fù)CSD之前的狀態(tài)[16]。

與偏頭痛的CSD相對應(yīng)的SDs是發(fā)生于梗死缺血半暗帶內(nèi)的PIDs。PIDs發(fā)生的基礎(chǔ)是半暗帶內(nèi)的組織是低灌注的，其能量和氧的供應(yīng)比正常組織更加窘迫[18]。PIDs血流效應(yīng)總體是血量減少，充血的峰值消失，低灌注水平上的血量減少可能會造成新的梗死，從而導(dǎo)致梗死核心區(qū)的面積增大，而缺血半暗帶也因PIDs的擴(kuò)散向梗死外周移動[8]。位于梗死核心區(qū)周圍的PIDs，因血流下降明顯，代謝供應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于需求，細(xì)胞去極化之后，不能依靠ATP依賴的離子、神經(jīng)遞質(zhì)泵復(fù)極化，從而導(dǎo)致細(xì)胞無生物電活動再復(fù)，最終死亡；而在半暗帶外周的組織，因其靜息狀態(tài)與臨近的正常組織類似，其PIDs特點類似于正常組織的CSD，而一旦PIDs傳入正常組織中，其波形、波幅等特征與CSD無異[8,21]。

雖然半暗帶的灌注水平嚴(yán)重影響著PIDs作用下的細(xì)胞，也就是PIDs會惡化低灌注的組織造成新的梗死，而及時恢復(fù)組織血液灌注，也就是目前的血管再通途徑，能避免因低灌注導(dǎo)致PIDs半暗帶外周傳播時造成新的梗死。PIDs的時長和數(shù)量也和腦梗死核心區(qū)和缺血半暗帶的形成密切相關(guān)[8,10,21,30]。惡性缺血性腦卒中患者與更多數(shù)量和時長的PIDs有關(guān)。因此減少PIDs的數(shù)量或減小PIDs作用的時間，可能會是在及時血管再通的情況下，能夠改善腦梗死預(yù)后的另外一種行之有效的方法。