• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    重癥肌無力相關(guān)基因和表觀遺傳學的研究進展

    2022-11-26 12:26:25林晶晶李培軍陶林霜綜述胡蓓蕾審校
    中風與神經(jīng)疾病雜志 2022年6期
    關(guān)鍵詞:肌無力胸腺發(fā)型

    林晶晶, 李培軍, 陶林霜綜述, 胡蓓蕾審校

    重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是一種由自身免疫抗體介導的疾病,作用于神經(jīng)肌肉接頭(neuromuscular Junction,NMJ),其主要臨床特點是肌無力和易疲勞。MG以眼外肌的受累最為常見,隨疾病的進展,常從一組肌群開始逐漸累及其他肌群。MG發(fā)病率相對較低,全球患病率約為10~20/10萬人[1]。但MG患者有突發(fā)重癥肌無力危象的可能,會導致呼吸肌無力,引發(fā)呼吸衰竭甚至危及生命。MG疾病具有明顯的異質(zhì)性,在自身抗體方面,乙酰膽堿受體(AChR)、肌肉特異性激酶(MuSK)和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4 (LRP4)的自身抗體已被證實具有致病性[2]?,F(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)MG的易感性和疾病的嚴重程度與免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)異??赡芟嚓P(guān)[3],另有研究發(fā)現(xiàn)MG的發(fā)病受遺傳和環(huán)境等多種因素的綜合影響,其中遺傳因素是MG易感性的重要原因之一。隨著檢測手段的發(fā)展,表觀遺傳學在MG中的作用也逐漸被發(fā)現(xiàn)和重視,包括非基因序列的改變引起基因表達變化和DNA甲基化以及非編碼微小RNA(microribonucleic acids,miRNAs)等。

    1 重癥肌無力的相關(guān)基因

    目前的遺傳學研究認為,人類白細胞抗原(HLA)基因、淋巴細胞相關(guān)蛋白4基因(CTLA4)、蛋白酪氨酸磷酸酶非受體22型基因(PTPN22)及自身抗原基因(CHRNA1)等與MG相關(guān)[4~7]。

    1.1 人類白細胞抗原基因(HLA) HLA定位于人體細胞第6染色體短臂上,具有高度多態(tài)性,包括3個亞型。近50年前就有研究發(fā)現(xiàn)HLA基因組中含有大量與人類免疫系統(tǒng)相關(guān)的基因,HLA被認為是與MG易感性密切相關(guān)的因素。有研究通過收集北美地區(qū)的病例,發(fā)現(xiàn)HLA-DQA1與MG相關(guān),且MG的早發(fā)型和遲發(fā)型存在重疊的疾病相關(guān)基因位點[4]。另一項研究對北歐地區(qū)的病例,發(fā)現(xiàn)HLA-B*08是主要的相關(guān)等位基因,早發(fā)型MG中相關(guān)的MHC與經(jīng)典的I類等位基因HLA-B*08有關(guān),提示HLA-B*08為MHC中的主要風險等位基因,且在女性中HLA-B*08與早發(fā)型MG的相關(guān)性比男性更強[6]。最近的一項Meta分析發(fā)現(xiàn)LA-DRB1*16∶02等位基因與MG相關(guān)。且研究發(fā)現(xiàn)該位點與主要由自身抗體介導的疾病相關(guān),與T細胞介導的無關(guān)[8]。這些研究表明,HLA等位基因多態(tài)性與MG臨床亞型之間的關(guān)系是復雜的,不同性別、種族、地區(qū)以及疾病類型等,HLA基因頻率是存在差異的。

    1.2 細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4基因(CTLA4) CTLA4基因具有多態(tài)性,CTLA4蛋白是由活化的T細胞表達的45-kD免疫球蛋白,與CD28具有明顯的一致性序列。CTLA4增加T細胞運動性,減少T細胞和抗原呈遞細胞之間的接觸時間,導致細胞因子產(chǎn)生減少。通過這種方式,CTLA4被認為可以下調(diào)T細胞活化,終止T細胞反應,并防止自身免疫[9]。Drachman等人發(fā)現(xiàn)位于CTLA4上游3.3kb的Rs231770處觀察到強關(guān)聯(lián)信號,通過實驗用CTLA4-Ig治療MG大鼠模型,證明了其有效性[4]。另外,有研究者通過分析基因型和等位基因頻率,發(fā)現(xiàn)MG組的Rs733618*C等位基因頻率明顯高于對照組。Rs733618位于啟動子區(qū)域,其可促進轉(zhuǎn)錄因子的特異性結(jié)合,從而影響CTLA4的剪接和基因表達[10]。以上發(fā)現(xiàn)的SNPs可能與自身免疫性疾病有關(guān),而MG是T細胞依賴性疾病,這進一步說明了CTLA4與MG的密切相關(guān)性。近期有研究者通過收集已發(fā)表AchR陽性患者的GWAS數(shù)據(jù)分析與MG相關(guān)的基因,發(fā)現(xiàn)了2個CTLA4附近的遺傳變異隨后的分析發(fā)現(xiàn)這些變異導致了CTLA4的低表達[11]。CTLA4基因多態(tài)性與重癥肌無力臨床亞型及重癥肌無力患者糖皮質(zhì)激素敏感性是否存在一定的相關(guān)性是未來研究的方向。

    1.3 蛋白酪氨酸磷酸酶非受體22型基因(PTPN22) PTPN22基因位于1號染色體短臂(1p 13.3-1p13.1)上,編碼淋巴特異性酪氨酸磷酸酶,可抑制T細胞信號傳導。全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)證實了PTPN22與MG相關(guān),已發(fā)現(xiàn)PTPN22的變體與MG有關(guān)[6,12]。在許多抗體介導的自身免疫性疾病中,PTPN22基因是最強的非MHC遺傳風險因子,研究者通過Meta分析發(fā)現(xiàn)PTPN22 R620W多態(tài)性與早發(fā)型MG患者發(fā)生相關(guān)[13]。而近期另一項轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)研究(TWAS)中提出PTPN22基因在晚發(fā)型MG患者中與疾病的相關(guān)性比早發(fā)型MG患者更顯著[14]。由于基因存在多態(tài)性,仍需要進一步研究,但可以看出PTPN22基因與疾病密切相關(guān)。

    1.4 腫瘤壞死因子受體超家族成員11A(TNFRSF11A) TNFRSF11A編碼抗原呈遞樹突狀細胞表面表達的核因子-κB的4.5kDa受體激活劑,該受體是T細胞和樹突細胞之間相互作用的重要調(diào)節(jié)因子,對免疫監(jiān)視和調(diào)節(jié)特異性免疫都至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)TNFRSF11A與MG相關(guān)[9],而且TNFRS11A相關(guān)信號在晚發(fā)型MG中明顯增強,但不存在于年輕MG患者。因此推測與年齡相關(guān)的局部基因表達變化容易導致對自身抗原的異常免疫反應。近期Ruth等人的GWAS分析和全轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)研究(TWAS)同樣表明TNFRSF11A位點在遲發(fā)型MG患者中比早發(fā)型MG患者中與疾病的相關(guān)性更明顯[14]。這些發(fā)現(xiàn)表明,除MHC基因外,遺傳因素在老年重癥肌無力的發(fā)病中起著重要作用。在缺乏其他證據(jù)的情況下,TNFRSF11A是否與年齡、特定的種族和其他MG亞型相關(guān),還需要進一步研究。

    1.5 自身抗原基因(CHRNA1)及自身免疫調(diào)節(jié)因子(AIRE)基因 CHRNA1是編碼AChRα亞基的基因,位于2號染色體長臂。CHRNA1中的啟動子變體編碼的AChR亞基,被發(fā)現(xiàn)與MG有關(guān)。AIRE基因的變異與自身免疫性疾病,如類風濕性關(guān)節(jié)炎和慢性甲狀旁腺功能減退癥有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)CHRNA1中的Rs16862847和Rs2229957、AIRE中的Rs3761389和CTLA4中的Rs733618均與MG顯著相關(guān),CHRNA1的SNP中的關(guān)聯(lián)性最高。而且CHRNA1的Rs16862847的G等位基因載體是預測高水平AChR抗體的獨立危險因素。遺傳相互作用分析揭示了CHRNA1、AIRE和CTLA4對MG易感性起協(xié)同作用[5]。 近期關(guān)于MG的GWAS和TWAS的研究中發(fā)現(xiàn)CHRNA1位點在遲發(fā)型MG患者中比早發(fā)型MG患者與疾病的相關(guān)性更顯著[14]。CHRNA1編碼突變被認為是導致先天型重癥肌無力的原因之一,其特征是突觸后膜上功能型乙酰膽堿受體數(shù)量顯著減少?;趯G的研究,我們認為上述研究中發(fā)現(xiàn)的基因信號導致疾病發(fā)生可能存在以下幾種機制。例如,胸腺或其他免疫細胞中CHRNA1表達的改變可能會干擾對乙酰膽堿受體免疫耐受的發(fā)生發(fā)展或?qū)е滦叵賰?nèi)免疫產(chǎn)生。

    1.6 重組人腫瘤壞死因子α誘導蛋白3(TNFAIP3)相互作用蛋白1(TNIP1)基因 也稱為A20結(jié)合抑制NF-κB激活因子(ABIN1),位于染色體5q32-33.1上,具有共同的泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域以及與TNFAIP3和其他NF-κB家族成員相互作用的共有結(jié)構(gòu)域。與TNFAIP3一樣,TNIP1具有抑制活性,其過表達可降低TNF、IL-1和LPS誘導的NF-κB1活化[15]。TNIP1中第151位(Pro→Ala)的編碼變異體(Rs2233290)呈現(xiàn)了較強的風險關(guān)聯(lián)。151Pro在物種間高度保守,PolyPhen-2和其他根據(jù)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的算法都預測Ala的替代是有害的。TNIP1在早發(fā)型MG中的關(guān)聯(lián)暗示了涉及蛋白依賴的NF-κB信號傳導失調(diào)的疾病機制[6]。近期有研究者通過 GWAS數(shù)據(jù)分析同樣發(fā)現(xiàn)TNIP1與EOMG相關(guān)[11],TNIP1是TLR信號通路的關(guān)鍵調(diào)控因子[16]。TLR信號的靶向治療可能為EOMG疾病的治療提供新的途徑,這值得進一步研究。

    2 表觀遺傳學在MG中的應用

    隨著檢測手段的發(fā)展,表觀遺傳學在疾病中的作用也逐漸被發(fā)現(xiàn)和重視,包括非基因序列的改變引起基因表達變化(如DNA甲基化等)、以及非編碼微小RNA(miRNAs)等。

    2.1 DNA甲基化 在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的作用下,在基因組CpG二核苷酸的胞嘧啶5號碳位共價鍵結(jié)合一個甲基基團。是DNA化學修飾的一種形式,能夠在不改變DNA序列的前提下,改變遺傳表現(xiàn)。與遺傳修飾不同,表觀遺傳變化的可逆性使它們成為治療靶點。例如,去甲基化藥物可以沉默不應該表達的基因,從而通過藥物調(diào)節(jié)甲基化來達到治療的效果[17]。胸腺瘤與多種自身免疫性疾病相關(guān),其中約30%~40%的胸腺瘤與MG有關(guān)[18],關(guān)于MG患者的胸腺瘤發(fā)生的表觀遺傳變化知之甚少。研究證實通過DNA啟動子甲基化可使腫瘤抑制基因沉默,例如脆性組氨酸三聯(lián)體(FHIT)、錯配修復蛋白Mut L同源物1(MLH1)和E-鈣黏蛋白(E-cad)。有研究分析了接受胸腺腫瘤切除術(shù)MG患者的血液、腫瘤組織和正常胸腺上皮細胞中,與一碳代謝(MTHFR)和DNA甲基化(DNMT1、DNMT3A和DNMT3B)相關(guān)基因的DNA甲基化水平。發(fā)現(xiàn)MTHFR和DNMT3A啟動子在胸腺腫瘤組織中相對于血液顯示出更高的甲基化,并且MTHFR在胸腺腫瘤組織中也顯示出與相鄰正常胸腺上皮細胞相比更高的甲基化水平[19]。

    前面已經(jīng)提及CTLA4和MG之間存在相關(guān)性。DNA甲基化可以調(diào)節(jié)CTLA4的表達,從而對調(diào)節(jié)Treg細胞功能具有重要意義。有研究通過測量外周血中的CTLA4甲基化水平,而發(fā)現(xiàn)MG組CTLA4甲基化的水平明顯高于對照組,且CTLA4甲基化也與MG患者的胸腺狀態(tài)有關(guān)。該研究還發(fā)現(xiàn)干擾甲基化會導致AChR-Ab表達抑制,E-AChE的活性降低以及淋巴細胞中的Treg細胞比例降低。說明CTLA4甲基化可以通過上調(diào)AChR-Ab和E-AChE促進MG的發(fā)生,增加相關(guān)細胞因子的表達[20]。

    2.2 微小RNA(miRNA) miRNA是一組進化上保守的、長度約為22個核苷酸的非編碼RNA,通過沉默靶基因調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后的基因表達[21]。miRNA可以被釋放到細胞外并在血清和血漿等體液中而易于被測量到,尋找到與MG相關(guān)的特異性miRNA可提供新的診斷途徑和可能用于疾病監(jiān)測,同時識別miRNA及其靶基因可提供MG發(fā)病機制有價值的信息并可能開辟新的治療途徑。

    Huang等人通過RT-PCR技術(shù)檢測MG組和對照組外周血單個核細胞中miRNA表達情況,結(jié)果顯示miRNA-21和miRNA-126的表達存在差異[22]。Bo等通過數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)hsa-miR-145-5p表達存在差異[23],這與Wang等人在EAMG模型上發(fā)現(xiàn)下調(diào)的miR-145促進致病性T17細胞反應一致[24],說明miRNAs可能在MG發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。另有研究發(fā)現(xiàn)miR-7-5p是MG患者胸腺中下調(diào)最多的miRNA之一。miR-7對趨化因子配體21(CCL21)蛋白表達產(chǎn)生影響,miR-7-5p表達的降低可能是導致CCL21在MG胸腺中過表達的原因。Cron等人還觀察到miR-125a-5p在早發(fā)型MG患者的胸腺中過表達,在胸腺瘤相關(guān)MG中也上調(diào)[25],這表明它可能參與調(diào)節(jié)胸腺瘤,而且miR-125a可能在MG患者中Treg細胞功能降低中起作用。在MG中,測量AChR或MuSK的血清自身抗體滴度不能完整的反映疾病進展。然而最近研究發(fā)現(xiàn)AchR型MG患者體液中的miR-150-5p和miR-21-5p的水平升高,且免疫抑制治療后的MG患者和胸腺切除術(shù)后獲得臨床改善的MG患者體內(nèi)的miR-150-5p水平則較低[26]。這說明在之后的研究中,類似miR-150-5p的miRNA可能被發(fā)現(xiàn)作為MG疾病改善監(jiān)測的潛在生物學標志物。miRNA的發(fā)現(xiàn)對于改進MG檢測也同樣有著重要價值和意義。

    3 小結(jié)與展望

    重癥肌無力在人口學特征、臨床表現(xiàn)、診斷方法陽性率及治療效果上都表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性,而MG亞型對治療的反應都是不盡相同的。隨著分子生物學技術(shù)的發(fā)展,現(xiàn)代醫(yī)學正逐步邁進精準醫(yī)療時代,MG相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)及表觀遺傳學的應用,在未來對提高MG的診斷率及治療提供指導。而且我們需要新的治療方法,不僅需要應對嚴重和難治性MG,而且需要應對那些對現(xiàn)有治療副作用大、不能耐受的患者。MG相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)及表觀遺傳學的應用,有望對MG的診斷和治療提供新的數(shù)據(jù)和思路。

    猜你喜歡
    肌無力胸腺發(fā)型
    兒童巨大胸腺增生誤診畸胎瘤1例
    中醫(yī)藥治療重癥肌無力系統(tǒng)評價的再評價
    以肌無力為首發(fā)癥狀的肺內(nèi)結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤PET/CT顯像一例
    “脾主肌肉”在治療ICU獲得性肌無力中的應用
    胸腺鱗癌一例并文獻復習
    Titin抗體檢測在重癥肌無力并發(fā)胸腺瘤診斷中的價值
    MY HAIRS TYLE ISON POINT
    發(fā)型
    Coco薇(2016年5期)2016-06-03 08:53:30
    胸腔鏡胸腺切除術(shù)后不留置引流管的安全性分析
    好別致的發(fā)型
    久久久亚洲精品成人影院| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 国产麻豆69| 久久午夜综合久久蜜桃| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 成人国产一区最新在线观看 | 91精品伊人久久大香线蕉| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 免费少妇av软件| 夫妻性生交免费视频一级片| 精品久久久久久电影网| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 日本五十路高清| 亚洲精品美女久久av网站| 男的添女的下面高潮视频| 一本色道久久久久久精品综合| 亚洲 欧美一区二区三区| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 日韩欧美一区视频在线观看| 永久免费av网站大全| 一级毛片 在线播放| 午夜福利视频精品| 精品亚洲成a人片在线观看| 五月开心婷婷网| 中文欧美无线码| 欧美中文综合在线视频| 日韩一区二区三区影片| 国产不卡av网站在线观看| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 91麻豆精品激情在线观看国产 | 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲国产欧美日韩在线播放| www.av在线官网国产| 欧美成狂野欧美在线观看| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 嫩草影视91久久| 成年人免费黄色播放视频| 久久精品亚洲av国产电影网| 脱女人内裤的视频| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 香蕉丝袜av| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 欧美激情 高清一区二区三区| 男女之事视频高清在线观看 | 国产欧美日韩一区二区三区在线| 久久国产精品大桥未久av| 国产日韩欧美视频二区| 国产又色又爽无遮挡免| 欧美精品一区二区免费开放| 99国产精品99久久久久| av天堂在线播放| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 视频区图区小说| 亚洲精品av麻豆狂野| 丝袜在线中文字幕| 午夜福利在线免费观看网站| 爱豆传媒免费全集在线观看| 国产精品免费视频内射| 亚洲,欧美精品.| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 久久久久国产一级毛片高清牌| 亚洲欧美清纯卡通| 欧美精品高潮呻吟av久久| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| xxx大片免费视频| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 国产av一区二区精品久久| 色精品久久人妻99蜜桃| 精品一区二区三区av网在线观看 | 亚洲情色 制服丝袜| 亚洲三区欧美一区| 国产精品九九99| 精品熟女少妇八av免费久了| 亚洲成人手机| 日本欧美视频一区| 老鸭窝网址在线观看| 国产精品三级大全| 老司机靠b影院| 欧美日本中文国产一区发布| 桃花免费在线播放| 手机成人av网站| 亚洲国产看品久久| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 久久热在线av| 嫩草影视91久久| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 两人在一起打扑克的视频| 精品久久久精品久久久| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 母亲3免费完整高清在线观看| 国产精品 欧美亚洲| 亚洲专区国产一区二区| 成人免费观看视频高清| 亚洲伊人久久精品综合| 美女国产高潮福利片在线看| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 美女主播在线视频| 人妻人人澡人人爽人人| 欧美变态另类bdsm刘玥| 午夜av观看不卡| 亚洲色图综合在线观看| 精品人妻1区二区| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 欧美大码av| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 九草在线视频观看| 性少妇av在线| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 色94色欧美一区二区| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 咕卡用的链子| 久久天堂一区二区三区四区| 人人妻人人澡人人看| 亚洲国产欧美网| 国产亚洲精品第一综合不卡| av网站免费在线观看视频| 久久久久精品国产欧美久久久 | 亚洲成人免费av在线播放| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 成人三级做爰电影| 性色av一级| www.av在线官网国产| 色婷婷av一区二区三区视频| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡 | 最近中文字幕2019免费版| 国产一区亚洲一区在线观看| 欧美成人午夜精品| www.av在线官网国产| 桃花免费在线播放| 亚洲中文字幕日韩| 久久国产精品大桥未久av| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 老司机在亚洲福利影院| 捣出白浆h1v1| 成年女人毛片免费观看观看9 | 成年美女黄网站色视频大全免费| 中国国产av一级| 悠悠久久av| 国产免费现黄频在线看| 午夜久久久在线观看| 激情视频va一区二区三区| 黄色视频不卡| 国产亚洲欧美精品永久| 欧美成人精品欧美一级黄| 亚洲人成77777在线视频| 狂野欧美激情性xxxx| 久久国产精品影院| 90打野战视频偷拍视频| 国产亚洲欧美精品永久| 激情视频va一区二区三区| 视频区欧美日本亚洲| 亚洲成国产人片在线观看| 丝袜脚勾引网站| 人妻一区二区av| 久久这里只有精品19| 日本欧美国产在线视频| 国产欧美亚洲国产| 一级片'在线观看视频| 日韩一区二区三区影片| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 一级毛片电影观看| 乱人伦中国视频| 天天操日日干夜夜撸| 久久热在线av| 亚洲第一av免费看| 亚洲人成电影观看| 中文字幕高清在线视频| 久久亚洲国产成人精品v| 免费在线观看黄色视频的| av电影中文网址| 热99久久久久精品小说推荐| 欧美黄色淫秽网站| 亚洲精品在线美女| 国产成人精品久久二区二区91| 9色porny在线观看| 国产日韩欧美在线精品| 超色免费av| 国产成人精品久久二区二区免费| a级片在线免费高清观看视频| 女警被强在线播放| 日韩一区二区三区影片| 叶爱在线成人免费视频播放| 久久久久久久精品精品| 青春草视频在线免费观看| 久久性视频一级片| 亚洲国产精品成人久久小说| 性高湖久久久久久久久免费观看| 激情五月婷婷亚洲| 成人亚洲精品一区在线观看| 青春草亚洲视频在线观看| 自线自在国产av| 母亲3免费完整高清在线观看| 久久99热这里只频精品6学生| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 午夜激情av网站| 欧美激情极品国产一区二区三区| 国产男人的电影天堂91| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 亚洲av国产av综合av卡| 一本大道久久a久久精品| 亚洲视频免费观看视频| 成人国产av品久久久| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 午夜免费成人在线视频| 亚洲一码二码三码区别大吗| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 国产在线观看jvid| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 2021少妇久久久久久久久久久| 宅男免费午夜| 两人在一起打扑克的视频| 亚洲五月色婷婷综合| 看十八女毛片水多多多| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 两个人免费观看高清视频| 亚洲欧洲国产日韩| 九色亚洲精品在线播放| 免费高清在线观看日韩| 国产99久久九九免费精品| 国产在线观看jvid| 性少妇av在线| 亚洲精品在线美女| 中国美女看黄片| 色播在线永久视频| 在线天堂中文资源库| 国产精品免费大片| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 午夜老司机福利片| 国产成人欧美| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| av网站在线播放免费| 黄色 视频免费看| 久久精品国产亚洲av高清一级| 看免费av毛片| 黄片小视频在线播放| 99热网站在线观看| 成年av动漫网址| 国产黄色免费在线视频| 国产精品熟女久久久久浪| 久久鲁丝午夜福利片| 一级片'在线观看视频| 成年av动漫网址| 日韩av在线免费看完整版不卡| 午夜91福利影院| 亚洲精品一二三| 最新在线观看一区二区三区 | 99国产精品一区二区蜜桃av | 久久久亚洲精品成人影院| 精品卡一卡二卡四卡免费| 亚洲,欧美精品.| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 三上悠亚av全集在线观看| 男的添女的下面高潮视频| 国产免费一区二区三区四区乱码| 黄色一级大片看看| 色视频在线一区二区三区| 在线观看免费视频网站a站| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 在线观看www视频免费| 成年美女黄网站色视频大全免费| 咕卡用的链子| 国产精品一区二区在线观看99| 国产一区二区 视频在线| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 久9热在线精品视频| 国产精品一区二区精品视频观看| 大型av网站在线播放| 99国产精品99久久久久| 岛国毛片在线播放| 青青草视频在线视频观看| 一区福利在线观看| 中文字幕色久视频| 国产日韩欧美亚洲二区| 又大又黄又爽视频免费| 亚洲精品在线美女| 一级片免费观看大全| 9191精品国产免费久久| 看免费成人av毛片| 91老司机精品| 人妻一区二区av| 欧美中文综合在线视频| 一个人免费看片子| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 一区二区三区激情视频| 1024视频免费在线观看| 婷婷色综合www| 亚洲精品美女久久av网站| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 搡老岳熟女国产| 国产麻豆69| 美女视频免费永久观看网站| 只有这里有精品99| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 亚洲av欧美aⅴ国产| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 日本黄色日本黄色录像| 午夜免费鲁丝| 99国产精品免费福利视频| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 在线观看免费视频网站a站| 十分钟在线观看高清视频www| 国产爽快片一区二区三区| 国产精品国产三级专区第一集| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 51午夜福利影视在线观看| 午夜福利视频精品| 久久久国产精品麻豆| 一级毛片女人18水好多 | 午夜日韩欧美国产| 国产精品一区二区在线观看99| 国产99久久九九免费精品| 亚洲,欧美精品.| 男女高潮啪啪啪动态图| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 中文字幕制服av| 国产精品一国产av| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲欧美清纯卡通| 亚洲第一青青草原| 国产人伦9x9x在线观看| 赤兔流量卡办理| 国产激情久久老熟女| 午夜福利视频在线观看免费| 成人国语在线视频| 免费黄频网站在线观看国产| 国产精品亚洲av一区麻豆| 男人舔女人的私密视频| 国产一区二区三区av在线| 亚洲成人免费电影在线观看 | 91字幕亚洲| 国产熟女午夜一区二区三区| 欧美亚洲日本最大视频资源| 日本午夜av视频| 婷婷色av中文字幕| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 久久国产精品影院| 日韩大码丰满熟妇| 日韩一区二区三区影片| 国产色视频综合| 亚洲中文字幕日韩| 国产一区二区三区av在线| 久久久精品区二区三区| 后天国语完整版免费观看| 亚洲精品第二区| 交换朋友夫妻互换小说| 9热在线视频观看99| 精品免费久久久久久久清纯 | 亚洲人成电影观看| 性色av一级| 欧美日韩成人在线一区二区| 亚洲av综合色区一区| 香蕉国产在线看| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 亚洲精品中文字幕在线视频| 亚洲人成电影免费在线| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 国产麻豆69| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 亚洲精品久久午夜乱码| 欧美人与善性xxx| 成人影院久久| 黄片小视频在线播放| 免费av中文字幕在线| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| av又黄又爽大尺度在线免费看| 免费黄频网站在线观看国产| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产精品久久久av美女十八| 国产激情久久老熟女| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 777米奇影视久久| 亚洲欧美色中文字幕在线| 国产精品亚洲av一区麻豆| videos熟女内射| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 欧美亚洲日本最大视频资源| 人人妻人人澡人人看| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 人妻人人澡人人爽人人| 丝袜美腿诱惑在线| av不卡在线播放| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 国产熟女午夜一区二区三区| 好男人电影高清在线观看| 一区二区av电影网| 新久久久久国产一级毛片| 日韩大片免费观看网站| av欧美777| 美女扒开内裤让男人捅视频| 国产一卡二卡三卡精品| 人人澡人人妻人| 久久久久精品人妻al黑| 中文字幕高清在线视频| 免费观看人在逋| 在现免费观看毛片| 免费看十八禁软件| 丝袜在线中文字幕| 老司机午夜十八禁免费视频| 无遮挡黄片免费观看| 亚洲成国产人片在线观看| 美女午夜性视频免费| 大片电影免费在线观看免费| 国产欧美日韩一区二区三 | 一本综合久久免费| 在线看a的网站| 97人妻天天添夜夜摸| a级毛片在线看网站| 国产视频一区二区在线看| 欧美日韩成人在线一区二区| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 女人精品久久久久毛片| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 欧美另类一区| 久久久久精品人妻al黑| 午夜91福利影院| 日本a在线网址| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | 精品久久久久久电影网| 国产xxxxx性猛交| 亚洲国产中文字幕在线视频| 亚洲第一青青草原| 在线观看免费高清a一片| 国产av精品麻豆| 欧美性长视频在线观看| 一级片免费观看大全| 国产亚洲一区二区精品| 少妇人妻 视频| 精品人妻1区二区| 国产精品人妻久久久影院| 国产主播在线观看一区二区 | 亚洲精品美女久久av网站| 亚洲成人手机| 国产成人精品久久二区二区91| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 久久性视频一级片| 久久精品国产a三级三级三级| 中文字幕色久视频| 国产欧美日韩一区二区三 | netflix在线观看网站| 精品免费久久久久久久清纯 | 欧美在线一区亚洲| 午夜福利影视在线免费观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 成人影院久久| 日韩精品免费视频一区二区三区| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 一区二区三区激情视频| 国产成人影院久久av| 9热在线视频观看99| 亚洲国产欧美在线一区| 男人添女人高潮全过程视频| 国产精品一区二区在线不卡| 久久鲁丝午夜福利片| av国产久精品久网站免费入址| 欧美xxⅹ黑人| 秋霞在线观看毛片| 亚洲欧洲国产日韩| 美女中出高潮动态图| 国产片内射在线| 久久久久精品人妻al黑| 亚洲欧美清纯卡通| 丝袜人妻中文字幕| 嫩草影视91久久| 国产男人的电影天堂91| 亚洲第一青青草原| 中文字幕高清在线视频| 人成视频在线观看免费观看| 亚洲熟女毛片儿| 中文字幕人妻熟女乱码| 无遮挡黄片免费观看| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 国产成人一区二区在线| 咕卡用的链子| 免费看十八禁软件| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 91麻豆av在线| 在线精品无人区一区二区三| 午夜福利影视在线免费观看| 18在线观看网站| 久久久久久久大尺度免费视频| 亚洲av男天堂| 国产不卡av网站在线观看| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲一码二码三码区别大吗| 亚洲精品中文字幕在线视频| 亚洲精品乱久久久久久| 免费在线观看完整版高清| 色播在线永久视频| 久久久亚洲精品成人影院| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 91麻豆av在线| 精品少妇黑人巨大在线播放| 人妻人人澡人人爽人人| 国产精品国产三级专区第一集| 日韩制服丝袜自拍偷拍| svipshipincom国产片| 久久鲁丝午夜福利片| 国产精品久久久久成人av| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 欧美+亚洲+日韩+国产| 一边亲一边摸免费视频| 精品少妇黑人巨大在线播放| 99国产精品一区二区三区| 亚洲五月婷婷丁香| 精品亚洲成国产av| 亚洲国产精品一区三区| 丝袜美腿诱惑在线| 韩国高清视频一区二区三区| 欧美黄色淫秽网站| 人妻一区二区av| 一区二区三区乱码不卡18| 久久免费观看电影| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| www.精华液| 亚洲第一青青草原| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 日本黄色日本黄色录像| 国产免费视频播放在线视频| 老汉色av国产亚洲站长工具| 2018国产大陆天天弄谢| 国产免费又黄又爽又色| 脱女人内裤的视频| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 欧美日韩亚洲高清精品| 午夜久久久在线观看| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国产黄色视频一区二区在线观看| av福利片在线| 欧美黑人精品巨大| 国产av国产精品国产| 欧美精品一区二区大全| 久久久久久人人人人人| www.精华液| 久久久国产精品麻豆| 久热爱精品视频在线9| 亚洲国产av新网站| 国产av一区二区精品久久| 大片免费播放器 马上看| 1024视频免费在线观看| 极品少妇高潮喷水抽搐| www.熟女人妻精品国产| 99精国产麻豆久久婷婷| 性色av一级| 国产一区亚洲一区在线观看| 亚洲国产日韩一区二区| 欧美日韩精品网址| 国产国语露脸激情在线看| avwww免费| 91精品国产国语对白视频| 久久免费观看电影| 精品人妻1区二区| 久久国产精品人妻蜜桃| 天堂中文最新版在线下载| 悠悠久久av| 国产成人啪精品午夜网站| 国产精品九九99| 伦理电影免费视频| 色网站视频免费| 丰满饥渴人妻一区二区三| 一级毛片 在线播放| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 老司机亚洲免费影院| 亚洲人成电影免费在线| 成人午夜精彩视频在线观看| 亚洲欧美一区二区三区久久| 国产色视频综合| 欧美在线黄色| 国产成人a∨麻豆精品| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | 国产精品三级大全| 色网站视频免费| 另类精品久久| 美女扒开内裤让男人捅视频| 国产成人精品在线电影| 久久久精品区二区三区| 国产亚洲欧美精品永久| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 午夜两性在线视频| 国产精品亚洲av一区麻豆| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 水蜜桃什么品种好| 亚洲av男天堂| 老汉色av国产亚洲站长工具| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡 | 国产高清国产精品国产三级| 国产精品av久久久久免费| 亚洲三区欧美一区| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 成人亚洲精品一区在线观看| 韩国高清视频一区二区三区| 久久久国产一区二区| 国产男女超爽视频在线观看| 婷婷色av中文字幕| 夫妻午夜视频| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 久热爱精品视频在线9| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 亚洲精品美女久久av网站| 一级a爱视频在线免费观看| 欧美黄色淫秽网站| 大香蕉久久网| 又紧又爽又黄一区二区| 日韩大片免费观看网站| 黄色一级大片看看| 亚洲成人免费电影在线观看 | 老汉色av国产亚洲站长工具| 亚洲专区国产一区二区| 中文字幕色久视频| 90打野战视频偷拍视频| 欧美日韩黄片免| 一级毛片电影观看|