羥氯喹對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血脂和血糖影響的研究進(jìn)展

周 杰 李 嬌 汝林城 金倩瑋 郭 蕓

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科，昆明，650101

羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)是一種4-氨基喹啉類抗瘧藥，于1955年始用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)的治療，目前已作為SLE的基礎(chǔ)用藥之一。羥氯喹對(duì)SLE患者具有較全面的療效,在抗炎的同時(shí)有助于防止糖皮質(zhì)激素減量引起的病情反跳，并能降低糖皮質(zhì)激素治療以及本疾病活動(dòng)所致的高脂血癥、高血糖、動(dòng)脈硬化和血栓形成的危險(xiǎn)。羥氯喹還具有安全性高的優(yōu)勢(shì)，已被用來治療合并妊娠的SLE患者。查閱近幾年文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)外許多學(xué)者在羥氯喹改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血糖、血脂代謝及作用機(jī)制方面有了新的研究和發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 羥氯喹對(duì)SLE患者血脂的影響

1.1 SLE患者血脂異常的臨床表現(xiàn)及機(jī)制 一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究將104例埃及青少年分為3組，分別為活動(dòng)性SLE組、非活動(dòng)SLE組、健康組，對(duì)比3組的血脂水平，結(jié)果表明，與健康人相比，SLE患者的血脂水平顯著升高，且在活動(dòng)性SLE中更為常見[1]，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，血脂異常的發(fā)生率高達(dá)65.3%～84.6%[2]，通常表現(xiàn)為總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)水平升高以及高密度脂蛋白(HDL)水平的降低[3]。血脂異常作為心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一，可與SLE的慢性炎癥共同作用導(dǎo)致患者心血管疾病的發(fā)生[4]，并且還可能會(huì)加速SLE患者慢性腎病的發(fā)生和進(jìn)展[5]。SLE引起血脂異常的機(jī)制尚未完全明確，涉及細(xì)胞因子，自身抗體，疾病活動(dòng)，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，飲食和身體活動(dòng)水平以及其他多種因素。目前認(rèn)為主要與炎癥反應(yīng)及免疫紊亂有關(guān)。在免疫紊亂或炎癥作用時(shí)，抗脂蛋白酯酶(LPL)抗體[6]和炎癥因子[7]綜合影響導(dǎo)致血脂代謝異常，從而使 SLE 患者的TG升高、HDL減低[8]。

1.2 羥氯喹對(duì)SEL患者異常血脂的改善作用 已有諸多學(xué)者報(bào)道了羥氯喹對(duì)SLE患者的血脂異常有治療作用。一項(xiàng)包含84例樣本的前瞻性研究對(duì)比羥氯喹對(duì)SLE患者血脂的影響發(fā)現(xiàn)，羥氯喹可明顯改善血脂代謝異常[9]。兩組患者除羥氯喹外，糖皮質(zhì)激素等其余治療均一致，分別在SLE患者接受羥氯喹治療前、治療12個(gè)月及治療24個(gè)月時(shí)，測(cè)定空腹總膽固醇，甘油三酯，HDL和LDL的血漿水平，發(fā)現(xiàn)在羥氯喹治療12個(gè)月及24個(gè)月后，膽固醇、甘油三酯、LDL水平顯著低于治療前，HDL水平明顯高于治療前。另外，劉宇倩等[10]發(fā)現(xiàn)相較使用甲氨蝶呤、糖皮質(zhì)激素治療的SLE患者，聯(lián)合羥氯喹治療不僅可以降低甘油三酯、膽固醇、LDL水平，提高HDL水平，更減少了嘔吐、腹痛、頭暈等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

羥氯喹對(duì)妊娠期的SLE患者也同樣有效，且用藥安全。吳鋒清等[11]將82例妊娠SLE患者隨機(jī)分為僅用潑尼松治療組與潑尼松聯(lián)合羥氯喹治療組，兩組潑尼松使用劑量相同，分別對(duì)比兩組患者在妊娠初期、妊娠6個(gè)月及妊娠末期的TC、TG、LDL、HDL的水平。在聯(lián)合羥氯喹治療后，患者的TC、TG、LDL-C水平均明顯低于治療前，且低于僅口服潑尼松的患者；羥氯喹治療組HDL-C 水平明顯高于治療前，并高于僅服用潑尼松組。

1.3 羥氯喹改善SLE患者血脂異常的機(jī)制 羥氯喹作為一種抗風(fēng)濕病藥物，應(yīng)用于風(fēng)濕免疫疾病主要與抑制免疫及抗炎作用有關(guān)，其具有干擾自身抗原的加工和遞呈，阻斷T細(xì)胞的激活；抑制腫瘤壞死因子(TNF)、白介素1(IL-1)和 白介素6(IL-6)等細(xì)胞因子的產(chǎn)生[12]等作用。

曾經(jīng)認(rèn)為羥氯喹通過溶解漿膜受體蛋白、抑制內(nèi)源性膽固醇水解、阻止細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的加工與合成、干擾脂蛋白的分泌[11]來降低膽固醇。近年來，研究發(fā)現(xiàn)[13]羥氯喹還可通過增加血清中天然可溶性toll樣受體(sTLRs)來治療高膽固醇血癥。SLE是通過產(chǎn)生自身抗體引起多個(gè)器官系統(tǒng)的炎癥，炎癥信號(hào)通過toll樣受體(TLRs)激活各種促炎、細(xì)胞毒性和免疫調(diào)節(jié)分子產(chǎn)生即時(shí)反應(yīng)。然而，TLR受體過度激活、內(nèi)源性TLR信號(hào)抑制機(jī)制的失調(diào)，促炎分子的過度釋放均可能導(dǎo)致慢性炎癥。Houssen等[13]發(fā)現(xiàn)，血脂異常的SLE患者的血清sTLR2水平顯著下降，且這部分患者的sTLR2與LDL之間存在強(qiáng)烈的負(fù)相關(guān)性。接受羥氯喹治療的SLE患者血清的sTLR2水平增加、LDL水平降低。這可能是由于羥氯喹通過抑制TLR的激活而減少了炎癥反應(yīng)，從而抑制脂代謝的異常。

總之，羥氯喹可能通過抑制細(xì)胞因子等機(jī)制降低SLE患者TC、TG、LDL，升高HDL水平。但羥氯喹對(duì)血脂代謝的作用機(jī)制尚未完全明確，仍缺乏大樣本的研究來證實(shí)羥氯喹對(duì)SLE患者血脂的影響。

2 羥氯喹對(duì)SLE患者血糖的影響

2.1 SLE患者血糖代謝異常的臨床表現(xiàn)及機(jī)制 SLE患者的代謝紊亂不僅表現(xiàn)為血脂異常，同樣，高血糖也是SLE患者常見的并發(fā)癥之一。現(xiàn)有文獻(xiàn)表明SLE患者的血糖升高和胰島素抵抗、胰高血糖素升高、糖皮質(zhì)激素的使用以及胰島β細(xì)胞功能降低有關(guān)[14，15]。 Miyake等[15]發(fā)現(xiàn)沒有使用糖皮質(zhì)激素的SLE患者的胰島素抵抗情況仍顯著高于健康對(duì)照組。這表明在SLE中觀察到的胰島素抵抗(IR)增強(qiáng)可被認(rèn)為與疾病有關(guān)。糖皮質(zhì)激素作為SLE治療的主要手段，它的使用同樣也會(huì)引起血糖的升高，且會(huì)增加糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)。目前，糖皮質(zhì)激素所致的糖尿病(SDM)的確切患病率仍不清楚，據(jù)報(bào)道[14]，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的糖尿病的發(fā)生率約為8.8%～40%左右。通常，糖皮質(zhì)激素的用量越大、療程越長，則發(fā)病幾率越高。研究發(fā)現(xiàn)，既往無糖尿病病史的患者，在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素6周左右即可發(fā)病。

2.2 羥氯喹對(duì)SLE患者血糖的改善作用 許多研究表明羥氯喹可以降低風(fēng)濕免疫性疾病以及糖尿病患者的血糖水平[16，17]。楊榮杰等[18]通過隨訪觀察服用羥氯喹和未服用羥氯喹的SLE患者的空腹血糖值，每間隔1～2個(gè)月測(cè)量一次，共測(cè)量4次，發(fā)現(xiàn)連續(xù)服用羥氯喹3個(gè)月及以上患者四次測(cè)量的平均值均比未服用羥氯喹的患者低，且所有服用羥氯喹的患者的空腹血糖平均值會(huì)隨時(shí)間有所下降。

不僅是針對(duì)空腹血糖，多篇文獻(xiàn)證實(shí)羥氯喹可以降低患者的糖化血紅蛋白及餐后血糖[17，19]。Baidya等[19]將難治性2型糖尿病患者(所有患者原降糖方案一致)隨機(jī)分為2組，一組在原降糖方案基礎(chǔ)上聯(lián)合羥氯喹200 mg/日，另一組在原降糖方案基礎(chǔ)上聯(lián)合羥氯喹400 mg/日。在連續(xù)觀察24周后，200 mg/d組的空腹血糖、糖化血紅蛋白和餐后血糖分別較基線水平下降了(22.5±35.3)mg/dL、0.8%和(34.6±23.3)mg/dL；400 mg/d組的空腹血糖、糖化血紅蛋白及餐后血糖分別較基線水平下降了(33.2±34.3)mg/dL、1.3%及(49.8±25.3)mg/dL?？梢钥闯觯谑褂昧u氯喹8周后，所有患者的空腹血糖、糖化血紅蛋白及餐后血糖分別較基線水平有所下降，并且400 mg/d組患者的糖化血紅蛋白的下降明顯優(yōu)于200 mg/d組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在SLE患者中，羥氯喹以劑量依賴的方式降低患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。糖皮質(zhì)激素是治療SLE的基礎(chǔ)藥，但長期和大量應(yīng)用會(huì)增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。有報(bào)道稱糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)糖尿病的發(fā)生率可高達(dá)40%左右[14]。Chen[20]通過對(duì)新確診的SLE患者隨訪觀察10年后發(fā)現(xiàn)，使用羥氯喹可降低SLE患者使用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。與未進(jìn)行羥氯喹治療的患者相比，服用羥氯喹累積劑量≥129 g的患者的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)比(HR)明顯降低。同樣， Salmasi等[21]通過持續(xù)跟蹤1498例SLE患者4.62年后也有類似發(fā)現(xiàn)，抗瘧藥的使用可以有效降低SLE患者患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 羥氯喹改善SLE患者血糖異常的機(jī)制 羥氯喹具體的降糖機(jī)制尚不明確，普遍認(rèn)為羥氯喹可通過改善胰島素抵抗和β細(xì)胞功能、減少內(nèi)部胰島素-胰島素受體復(fù)合物的溶酶體降解、增加脂聯(lián)素水平、增強(qiáng)胰島素結(jié)合力等降低血糖[22，23]。有報(bào)道[24]，在使用多種抗糖尿病藥物后血糖仍然控制不佳的2型糖尿病患者中，羥氯喹的附加治療可增強(qiáng)胰島素與受體的結(jié)合，延長胰島素-胰島素受體復(fù)合物的半衰期，達(dá)到良好的血糖控制效果。

在SLE患者的血糖控制中，Cíntia等[15]分別觀察健康人、未使用藥物治療的SLE患者、使用糖皮質(zhì)激素治療的SLE患者、使用羥氯喹治療的SLE患者、同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素和羥氯喹治療的患者的胰島素抵抗情況，發(fā)現(xiàn)僅服用羥氯喹的SLE患者比僅服用糖皮質(zhì)激素或同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素和羥氯喹的SLE的胰島素抵抗情況更弱，從而使得SLE患者血糖降低。

羥氯喹被報(bào)道[22]還可能通過增加脂聯(lián)素水平和調(diào)節(jié)脂肪組織炎癥來降低血糖。一項(xiàng)針對(duì)非糖尿病但有胰島素抵抗的成年人的羥氯喹與安慰劑治療13周的隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，羥氯喹不僅可改善胰島素敏感性和β細(xì)胞功能，還顯著增加了脂聯(lián)素的水平。目前關(guān)于脂聯(lián)素對(duì)胰島素分泌的影響知之甚少，現(xiàn)認(rèn)為其具有胰島素增敏作用[25]。有學(xué)者在β細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了脂聯(lián)素受體，并且在活化后增強(qiáng)了胰島素分泌[26]。而脂肪組織炎癥與胰島素抵抗和脂聯(lián)素生成降低有關(guān)。因此，羥氯喹影響胰島素敏感性的潛在機(jī)制可能是調(diào)節(jié)脂肪組織炎癥和脂聯(lián)素的產(chǎn)生。

總之，羥氯喹能較強(qiáng)地改善SLE患者的血糖代謝，我們?nèi)孕枰M(jìn)一步探索其降低血糖的具體機(jī)制。

3 總結(jié)

SLE患者在發(fā)病的時(shí)候容易發(fā)生血脂以及血糖代謝的異常，而作為主要治療藥物的糖皮質(zhì)激素也可能加重血脂和血糖的代謝異常，它們往往會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生心腦血管系統(tǒng)的疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，導(dǎo)致病情加重，甚至死亡。

SLE患者血脂、血糖代謝異常主要變現(xiàn)為TC、TG、LDL、血糖水平的升高，HDL水平的降低。在治療SLE的過程當(dāng)中，人們還發(fā)現(xiàn)羥氯喹不僅可以對(duì)SLE有治療作用，還可以改善患者血脂和血糖的代謝異常。與未服用羥氯喹的SLE患者相比，聯(lián)合羥氯喹治療可以降低患者TC、TG 、LDL、血糖水平，升高HDL水平。不僅如此，羥氯喹可扭轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的異常血脂代謝，血脂異常的SLE患者在服用羥氯喹12個(gè)月后，血脂異常情況明顯改善。并且羥氯喹對(duì)妊娠期的SLE患者也同樣有效，對(duì)胎兒較為安全，在2007年已被列為治療妊娠合并SLE疾病的基礎(chǔ)用藥之一。在羥氯喹如何保護(hù)SLE患者的血糖、血脂方面仍無明確定論，目前認(rèn)為羥氯喹可能是通過抑制SLE病情活動(dòng)度；抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生；提高胰島素的敏感度、抑制胰島素的降解以及增加血清天然可溶性toll樣受體、脂聯(lián)素水平等發(fā)揮作用。

現(xiàn)羥氯喹在控制SLE患者病情的同時(shí)還可以降脂的效果獲得了較為廣泛的肯定，但仍缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)羥氯喹對(duì)SLE患者血脂的治療作用。目前羥氯喹在難治性2型糖尿病患者的治療中獲得了較好的效果，但在其對(duì)SLE患者血糖的影響研究甚少，且現(xiàn)有的研究也未控制糖皮質(zhì)激素對(duì)SLE患者血糖的影響，其機(jī)制也未完全明確?？傊?，有待進(jìn)一步的研究以闡明羥氯喹改善SLE患者血糖、血脂異常代謝的機(jī)制和療效，為SLE患者的治療提供循證學(xué)和科學(xué)的依據(jù)。