光動(dòng)力在鮮紅斑痣治療中的應(yīng)用進(jìn)展

夏林歡 劉 蓮 楊李樺 蔣 獻(xiàn)

1四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚科，成都，610041；2四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚病學(xué)研究室，成都，610041

鮮紅斑痣(port-wine stain, PWS)又名葡萄酒色斑，一種先天性皮膚毛細(xì)血管及后微靜脈擴(kuò)張畸形，全球新生兒發(fā)病率約0.3%～0.5%[1]，好發(fā)于面頸部，表現(xiàn)為單個(gè)或數(shù)個(gè)壓之可退色的粉色至紅色斑片，一般不會(huì)自行消退，隨患者年齡增長(zhǎng)可出現(xiàn)顏色加深、皮膚增厚等癥狀，從而增加治療難度。根據(jù)顏色特征、皮損厚度，將其分為三型：粉紅型、紫紅型、增厚型[2]。脈沖染料激光(pulsed-dye-laser, PDL)是治療PWS的一線療法，但僅對(duì)部分皮損有效且存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[3]。van Raath等[4]對(duì)近30年P(guān)WS治療方案分析后發(fā)現(xiàn)，盡管引入了除PDL外的755 nm翠綠寶石激光、1064 nm Nd:YAG激光、強(qiáng)脈沖光、雙波長(zhǎng)激光等方法，PWS的治療現(xiàn)狀并沒(méi)有得到實(shí)質(zhì)性的改善，因此亟待探索新的治療手段。

近數(shù)十年的研究顯示光動(dòng)力(photodynamic therapy, PDT)在治療PWS中取得了一定的成效，以下就PDT在PWS中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PDT治療PWS的基本原理

PDT有三個(gè)基本組成部分：光敏劑(photosensitizer, PS)、光和氧。光敏劑富集于血管中，在特定波長(zhǎng)的激光照射下，血管腔內(nèi)產(chǎn)生大量的活性氧，選擇性損傷血管壁而不破壞皮膚周?chē)M織，從而達(dá)到封閉血管的作用[5]。目前已有多種光敏劑用于治療PWS，現(xiàn)將光敏劑和適配光源總結(jié)如下(表1)。

1.1 光敏劑 光敏劑是一種吸收特定波長(zhǎng)的光后引起光化學(xué)反應(yīng)或光物理反應(yīng)的物質(zhì)[6]。目前主要分為三代。

1.1.1 第一代光敏劑 20世紀(jì)70年代，Thomas Dougherty等通過(guò)對(duì)血卟啉純化并化學(xué)修飾得到第一代光敏劑血卟啉衍生物(hematoporphyrin derivative, HpD)[7]，隨后，從血卟啉脫氫酶中分離出卟啉二聚體，將其與低聚物混合，研制出“Photofrin”混合物[8,9]。癌光啉(photocarcinorin, PsD-007) 是一種混合卟啉制劑，幾乎含有血卟啉衍生物的所有成分，有學(xué)者將其用于治療PWS，取得了一定的療效[10]。但該類(lèi)制劑半衰期長(zhǎng)，避光時(shí)間長(zhǎng)達(dá)數(shù)月之久[8,9]，目前已較少應(yīng)用于治療PWS。

1.1.2 第二代光敏劑 第二代光敏劑包括血卟啉衍生物和合成光敏劑，包括5-氨基酮戊酸(5-Aminolevulinic acid, ALA)、苯并卟啉衍生物、硫嘌呤衍生物、氯以及細(xì)菌素類(lèi)似物和酞菁[11,12]等。目前，國(guó)內(nèi)使用較為廣泛的光敏劑為血卟啉單甲醚(hematoporphyrin monomethyl ether, HMME)。相對(duì)于第一代光敏劑，第二代光敏劑的特點(diǎn)是化學(xué)純度更高，單線態(tài)氧的生成率更高，對(duì)深層組織的穿透性更好，同時(shí)對(duì)組織的選擇性更高，體內(nèi)消除速度更快，副作用更少。缺點(diǎn)是水溶性差，是靜脈給藥的重要限制因素[13]。

1.1.3 第三代光敏劑 第三代光敏劑是在第二代基礎(chǔ)上偶聯(lián)一些特殊物質(zhì)，如針對(duì)特定抗原的單克隆抗體、腫瘤標(biāo)志物等，使得光敏劑對(duì)于腫瘤組織具有更高的親和力，對(duì)周?chē)】到M織的損害更小[14,15]。隨著納米技術(shù)飛速發(fā)展，將光敏劑與納米材料相結(jié)合，可使藥物更精準(zhǔn)的輸送到組織，提高了治療的靶向性[16,17]。但目前尚無(wú)相關(guān)光敏劑應(yīng)用于PWS的治療。

1.2 光源 光源的選擇需要考慮諸多因素，如光源波長(zhǎng)應(yīng)與光敏劑的吸收光譜相匹配，具有一定的穿透性和足夠的輸出功率，能夠有效地照射到病變血管等。臨床常用于治療PWS的光源有氬離子激光器(488 nm/514.5 nm) 、銅蒸汽激光器(578.2 nm/510.6nm)、倍頻Nd:YAG激光(532 nm)等[13]。

2 PDT治療PWS的療效研究

目前，已有多項(xiàng)研究從多方面證實(shí)PDT療效。在一項(xiàng)前瞻性、雙盲、多中心臨床研究中，440例PWS患者被分為治療組(靜脈注射5 mg/kg HMME)和對(duì)照組(第1療程靜脈輸注生理鹽水，第2療程同治療組)，結(jié)果顯示治療組單療程組(總有效率89.7%，總顯效率為43.5%，基愈率為11.2%) 療效顯著優(yōu)于安慰劑組(總有效率24.5%，總顯效率0.9%，基愈率0.0%)，雙療程療效優(yōu)于單療程[18]。Li等[19]研究了 62例患者在經(jīng)過(guò)2次PDT治療后，超過(guò)半數(shù)患者有效，但也有22.58%的患者治療無(wú)效。

PDT療效與病變類(lèi)型、治療部位、患者年齡、血管類(lèi)型有關(guān)。紅型療效優(yōu)于紫紅型，紫紅型療效優(yōu)于增厚型；頸部、面周部、面中部的療效呈遞減趨勢(shì)；14～18歲年齡段患者的總顯效率高于19～65歲年齡段患者[18]；皮膚鏡下點(diǎn)狀和球形血管(15.3%)、短棒狀血管(18.4%)和彎曲血管(12.9%)療效最好，棕點(diǎn)周?chē)讜?8.0%)和分枝狀血管(9.8%)為中度緩解，而混合血管(12.9%)、灰白色“面紗”(11.7%) 和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(11.0%) 無(wú)效[20]。

2.1 PDT與PDL療效對(duì)比 對(duì)于不同部位、不同類(lèi)型的皮損，PDL與PDT治療效果存在差異。Gao等[21]在一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、單盲研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于紅型皮損，二者療效無(wú)明顯差異，對(duì)于紫紅型，PDT組漂白率顯著高于PDL組(30%～45%對(duì)8%～33%)。Zhang等[22]回顧性分析3～10歲患兒的療效發(fā)現(xiàn)，位于額部、頰部和頜部的病灶對(duì)PDT的反應(yīng)較好。Xiao等[23]認(rèn)為PDL不適合Fitzpatrick皮膚V型或結(jié)節(jié)性病變的PWS患者，而PDT可達(dá)相對(duì)較為滿意的療效。

對(duì)于PDL治療抵抗的患者，PDT補(bǔ)充治療也可有效。Han等[24]對(duì)67例PDL治療抵抗的PWS患者進(jìn)行了回顧性研究，患者經(jīng)過(guò)了平均1.21個(gè)療程的海姆泊芬光動(dòng)力治療后，紅斑的中位清除率為28.04%，46.2%的患者清除率可達(dá)50%以上，且治療的不良反應(yīng)小。

2.2 不同光敏劑的療效差異 除國(guó)內(nèi)常用的海姆泊芬外，也有相關(guān)研究報(bào)道其他光敏劑在PWS方面應(yīng)用。

Evans等[25]曾采用口服30 mg/kg氨基酮戊酸聯(lián)合PDL治療PWS，與僅采用PDL治療相比，兩組治療的療效并無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

有學(xué)者采用吲哚菁綠(吸收波峰為810 nm)作為光敏劑，805 nm半導(dǎo)體激光治療PWS，與單用585 nm PDL相比，吲哚菁綠聯(lián)合增強(qiáng)型半導(dǎo)體激光(Indo-cyanine green ICG -augmented diode laser treatment, ICG+DL)治療后的清除率和美觀改善效果與閃光燈泵脈沖染料激光(flashlamp Pumped pulsed dye laser, FPDL) 治療后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而，患者自評(píng)療效認(rèn)為ICG+DL更優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在治療期間的疼痛評(píng)分中，ICG+DL的患者評(píng)分(5.81±2.12) 比FPDL治療(1.61±1.84 )更痛[26]。

Ma等[27]通過(guò)回顧性分析38例PWS患者，比較單次PSD-007及HMME介導(dǎo)的PDT對(duì)發(fā)生在頭或頸部的PWS病變患者的療效。結(jié)果顯示，兩組的視覺(jué)和色度計(jì)光學(xué)評(píng)價(jià)均無(wú)顯著性差異。PSD-007組(n=16)和HMME組(n=15)有效率分別為76.2%和88.2%，完全清除率分別為42.9%和29.4%。兩組腫脹、瘙癢、結(jié)痂和其他不良反應(yīng)的發(fā)生率相似，且均無(wú)水泡、疤痕或色素減退。而HMME的避光期(2周)比PSD-007(1月余)短。

3 PDT治療PWS療效評(píng)價(jià)研究

對(duì)PWS的臨床療效評(píng)價(jià)主要基于臨床醫(yī)生肉眼的主觀評(píng)價(jià)以及比色法評(píng)估。然而，有時(shí)很難發(fā)現(xiàn)微小的變化。目前，在皮膚檢測(cè)中得到了嘗試。Wen等[28]用VISIA-CRTM系統(tǒng)、皮膚鏡、高頻超聲和激光散斑成像這4種技術(shù)觀察了22例PWS患者HMME-PDT治療前后的變化，結(jié)果顯示VISIA-CRTM系統(tǒng)紅斑指數(shù)減少值與療效分級(jí)相關(guān); 皮膚鏡觀察血管破裂征象顯示有血管破裂病灶的有效率為100.00%(20/20)，無(wú)血管破裂病灶的有效率為63.64%(7/11)；高頻超聲顯示治療前PWS真皮增厚，排列疏松，呈散在線狀低回聲信號(hào)；治療后，皮損真皮層變薄，線狀低回聲信號(hào)減弱，線狀低回聲病灶有效率為76.92%(10/13)，無(wú)線狀低回聲病灶有效率為94.44%(17/18)，真皮內(nèi)無(wú)線狀低回聲病灶療效較好(P<0.05)；部分病灶LSCI顯示PWS病灶血流灌注信號(hào)增高，治療后血流灌注降低。綜上，VISIA-CRTM系統(tǒng)可以客觀地描述HMME-PDT后病灶的消退情況；皮膚鏡在PWS的臨床分型中起著重要作用，包括評(píng)估治療后的血管損傷，指導(dǎo)治療劑量的調(diào)整，選擇治療終點(diǎn)；高頻超聲和激光散斑成像均可用于輔助評(píng)價(jià)HMME-PDT的療效。

4 安全性

與所有治療一樣，光動(dòng)力治療也會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)。治療急性期的不良反應(yīng)主要包括疼痛以及皮膚的炎癥反應(yīng)。在治療過(guò)程中，PDT誘導(dǎo)的疼痛幾乎在照射開(kāi)始時(shí)立即發(fā)生，患者通常描述為刺痛、燒灼感等[29]。疼痛的程度與性質(zhì)有較大的個(gè)體差異性，有報(bào)告稱(chēng)約16%～20%的患者在治療過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生劇烈疼痛[30]。PDT的光毒性效應(yīng)可能導(dǎo)致治療后發(fā)生炎癥反應(yīng)，可表現(xiàn)為局部的紅斑、水腫、水皰或結(jié)痂，部分患者也會(huì)出現(xiàn)蕁麻疹樣反應(yīng)，出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)、紅腫伴有瘙癢[31,32]。

有學(xué)者觀察5年內(nèi)接受過(guò)PDT治療的患者(總共3066次治療)；每例患者平均2.6～8.2次治療)，642例患者中，10%患者出現(xiàn)并發(fā)癥，包括色素沉著(4.3%)、結(jié)痂(2.2%)、水皰(1.4%)、色素減退(1.2%)、光過(guò)敏(0.6%)、濕疹樣皮炎(0.4%)。除疼痛以及炎癥外，也有少數(shù)案例報(bào)道無(wú)菌膿皰、單純皰疹復(fù)發(fā)、色素沉著或減退、接觸性變態(tài)反應(yīng)、瘢痕形成等[33]。

因此，光動(dòng)力治療的患者教育及護(hù)理也極為重要。建議患者術(shù)后局部冷敷降溫[34]，治療后1～3個(gè)月內(nèi)(海姆泊芬為2周) 避免陽(yáng)光及強(qiáng)的室內(nèi)光源[2]，嚴(yán)格防曬；若出現(xiàn)腫脹、瘙癢、疼痛等不適，可給予冷敷、口服糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物、非甾體類(lèi)抗炎藥等治療；應(yīng)早期預(yù)判術(shù)后結(jié)痂趨勢(shì)，及時(shí)處理，減少瘢痕形成[2]。

5 結(jié)論

光動(dòng)力治療因其靶向血管的治療原理而在PWS的治療策略中顯示出獨(dú)特的治療潛力。與PDL相比，其對(duì)紫紅型PWS患者，PDT療效更佳。通過(guò)回顧不同光敏劑在PWS中的應(yīng)用，盡管海姆泊芬光動(dòng)力具有較好的療效、安全性較高的優(yōu)勢(shì)，但對(duì)于增厚型及部分治療抵抗型患者的療效仍然欠佳。因現(xiàn)有光敏劑血管靶向性差及光源穿透深度淺等因素，新型光敏劑的研發(fā)仍然需要進(jìn)一步探索，提高PDT在PWS中的治療效力。