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    產(chǎn)后出血的藥物治療研究進(jìn)展

    2022-11-26 07:10:40廖柳橋
    今日健康 2022年7期
    關(guān)鍵詞:前列腺素宮素助產(chǎn)

    廖柳橋

    鹿寨縣人民醫(yī)院 廣西 柳州 545600

    產(chǎn)后出血是產(chǎn)科最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,相關(guān)研究指出,全球每年約有超過(guò)60萬(wàn)人死于產(chǎn)后出血,尤其是一些經(jīng)濟(jì)較為落后的國(guó)家與地區(qū),給產(chǎn)婦的身心健康造成嚴(yán)重威脅[1]。近年來(lái)隨著我國(guó)二胎、三胎政策的陸續(xù)開(kāi)放,產(chǎn)婦人數(shù)尤其是高齡產(chǎn)婦人數(shù)較往年顯著增加,再加上我國(guó)剖宮產(chǎn)率較高,而剖宮產(chǎn)的平均出血量較陰道分娩約高出3-5倍,因此也在一定程度上使PPH的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加[2]。目前臨床對(duì)于PPH的治療手段較多,藥物、宮腔填塞、子宮動(dòng)脈結(jié)扎等均是常用手段,藥物保守治療則是現(xiàn)階段產(chǎn)后出血治療原則中“先保守治療”的首選方式。本文現(xiàn)就產(chǎn)后出血的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析并就常規(guī)治療藥物種類(lèi)及應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述如下。

    1、產(chǎn)后出血影響因素

    1.1 分娩前危險(xiǎn)因素 主要與胎盤(pán)位置、宮體高度、妊娠期合并癥、產(chǎn)次、胎兒數(shù)量及產(chǎn)婦年齡有關(guān),一般來(lái)說(shuō)多由幾個(gè)因素共同作用下導(dǎo)致。相關(guān)研究指出[3],胎兒數(shù)量2個(gè)以上、剖宮產(chǎn)史及人工流產(chǎn)史或刮宮多次的產(chǎn)婦更易在分娩過(guò)程中出現(xiàn)宮縮乏力進(jìn)而導(dǎo)致PPH。妊娠過(guò)程中存在胎盤(pán)早剝、創(chuàng)傷性分娩及子癇等疾病可能導(dǎo)致產(chǎn)婦凝血功能異常而使產(chǎn)后出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。另外,胎盤(pán)植入、黏連及前置胎盤(pán)等胎盤(pán)位置異常同樣可導(dǎo)致產(chǎn)后出血。

    1.2 分娩時(shí)及分娩后危險(xiǎn)因素 巨大兒、娩出胎盤(pán)時(shí)間及產(chǎn)道裂傷、早產(chǎn)、產(chǎn)程增長(zhǎng)、剖宮產(chǎn)分娩等是分娩過(guò)程及分娩后導(dǎo)致PPH的危險(xiǎn)因素。相關(guān)研究指出[4],盡管臨床對(duì)器械助產(chǎn)是否會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)后出血尚未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí),但認(rèn)為助產(chǎn)時(shí)可能導(dǎo)致第二產(chǎn)程延長(zhǎng)及軟產(chǎn)道裂傷,最終造成PPH。也有研究認(rèn)為[5],產(chǎn)后出血可能受第三產(chǎn)程即胎盤(pán)娩出時(shí)間的影響,因此建議分娩過(guò)程中應(yīng)促進(jìn)剝離胎盤(pán)并將胎盤(pán)時(shí)間縮短。

    1.3 其他

    1.3.1年齡 國(guó)內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)生育政策改變后對(duì)PPH影響的研究指出,年齡在28-34歲及35-40歲組產(chǎn)婦產(chǎn)后出血率比較發(fā)現(xiàn),隨著高齡產(chǎn)婦數(shù)量的增加,我國(guó)PPH發(fā)生率也在進(jìn)一步增加。導(dǎo)致高齡產(chǎn)婦PPH的原因主要包括:(1)子宮肌層纖維延展性變差,易導(dǎo)致子宮收縮乏力而使PPH風(fēng)險(xiǎn)增加;(2)妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等各類(lèi)并發(fā)癥發(fā)生率較年輕孕婦更高,因此也更易誘發(fā)PPH;(3)隨著年齡增加,子宮肌層動(dòng)脈壁的正常肌肉成分可能被部分膠原帶白替代,血管壁更易損傷而導(dǎo)致胎盤(pán)血運(yùn)受到影響,為獲得更多營(yíng)養(yǎng),胎盤(pán)面積將向下擴(kuò)展,使胎盤(pán)因素導(dǎo)致的產(chǎn)后出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

    1.3.2 流產(chǎn)與經(jīng)產(chǎn)次數(shù) 臨床將流產(chǎn)史作為導(dǎo)致PPH的重要危險(xiǎn)因素之一,認(rèn)為既往流產(chǎn)次數(shù)超過(guò)2次的產(chǎn)婦分娩后發(fā)生PPH的風(fēng)險(xiǎn)高出流產(chǎn)小于2次產(chǎn)婦的2倍甚至更多。分析原因主要是由于反復(fù)多次的流產(chǎn)將導(dǎo)致子宮內(nèi)膜受到損傷,妊娠時(shí)胎盤(pán)黏連及胎盤(pán)置入風(fēng)險(xiǎn)增加而使出血風(fēng)險(xiǎn)增高。另外,子宮內(nèi)膜損傷可能導(dǎo)致再次妊娠時(shí)胎膜發(fā)育不良,胎盤(pán)無(wú)法獲得更多的營(yíng)養(yǎng)而向下發(fā)展從而導(dǎo)致前置胎盤(pán),增加PPH發(fā)生概率。

    1.3.3 瘢痕子宮 現(xiàn)階段已有充足的數(shù)據(jù)證實(shí),PPH的發(fā)生與剖宮產(chǎn)率上升有關(guān)。剖宮產(chǎn)后子宮內(nèi)膜損傷,子宮切口愈合不良均易造成胎盤(pán)黏連、滯留甚至胎盤(pán)植入,尤其對(duì)于合并兇險(xiǎn)性前置胎盤(pán)時(shí),胎盤(pán)植入發(fā)生率極高,是導(dǎo)致女性圍產(chǎn)期子宮切除的高危因素。另外,切口肌纖維被瘢痕組織替代可能導(dǎo)致生產(chǎn)過(guò)程中宮縮乏力而使PPH風(fēng)險(xiǎn)增加。再次,瘢痕組織由于彈性較差,分娩或妊娠時(shí),尤其宮縮較強(qiáng)時(shí)易發(fā)生先兆子宮破裂甚至子宮破裂等嚴(yán)重并發(fā)癥。

    1.3.4 子宮肌瘤 子宮肌瘤是育齡女性生殖器官最常見(jiàn)的良性腫瘤之一,其對(duì)于妊娠的影響主要在于數(shù)量、大小及位置。妊娠過(guò)程中子宮肌瘤可能誘發(fā)各類(lèi)并發(fā)癥如出血、流產(chǎn)、疼痛、阻塞性等,同時(shí)也進(jìn)一步增加了剖宮產(chǎn)率及產(chǎn)后發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)?,F(xiàn)階段已有諸多研究指出,子宮肌瘤將明顯增加SPPH發(fā)生率并認(rèn)為子宮肌瘤合并妊娠是導(dǎo)致SPPH發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

    1.3.5手術(shù)助產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn) 研究人員指出,產(chǎn)鉗助產(chǎn)后發(fā)生PPH的風(fēng)險(xiǎn)較陰道順產(chǎn)更高,分析原因主要是由于,應(yīng)用產(chǎn)鉗助產(chǎn)的女性多為胎兒窘迫、枕位不正等情況從而造成第一或第二產(chǎn)程進(jìn)展緩慢甚至第二產(chǎn)程延長(zhǎng),宮縮乏力,同時(shí),產(chǎn)鉗助產(chǎn)時(shí)會(huì)陰側(cè)切及產(chǎn)道裂傷比例增加也將導(dǎo)致產(chǎn)后出血量增加而最終導(dǎo)致PPH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升,因此認(rèn)為手術(shù)助產(chǎn)也是導(dǎo)致PPH發(fā)生的重要因素。

    2、藥物治療

    2.1 多肽類(lèi)

    2.1.1 縮宮素 又稱為催產(chǎn)素,多是由下丘腦室旁核合成與分泌,一般多儲(chǔ)存于人體垂體后葉,其作用在于促子宮平滑肌收縮,是目前臨床用于產(chǎn)后出血的一線藥物[6]。常規(guī)情況下靜脈滴注可即刻發(fā)揮作用,但由于半衰期較短,因此多以持續(xù)靜脈滴注為主。由于催產(chǎn)素受體過(guò)飽和后可能導(dǎo)致作用發(fā)揮不佳,因此多將24h內(nèi)滴注總量控制在60U左右[7]。相關(guān)研究指出[8],應(yīng)用縮宮素后可顯著增加產(chǎn)婦體內(nèi)宮縮素水平,從而促進(jìn)子宮平滑肌收縮,對(duì)于陰道分娩的產(chǎn)婦來(lái)說(shuō)可通過(guò)肌注藥物達(dá)到預(yù)防產(chǎn)后出血的目的;小劑量應(yīng)用有助于保持平滑肌節(jié)律性、對(duì)稱性的收縮,從而有助于增加子宮收縮力并增加肌張力,使子宮收縮頻率增加,達(dá)到止血的目的。但也有研究人員指出[9],縮宮素常規(guī)靜脈注射可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)血壓升高、心率增快或心律失常等問(wèn)題,大劑量應(yīng)用甚至可能誘發(fā)高血壓或水滯留。

    2.1.2 卡貝縮宮素 作為長(zhǎng)效縮宮藥的一種,該藥物是一種具有激動(dòng)劑性質(zhì)的長(zhǎng)效催產(chǎn)素九肽類(lèi)似物,其藥力特性與天然產(chǎn)生的催產(chǎn)素相類(lèi)似,與子宮平滑肌催產(chǎn)素受體結(jié)合后可引發(fā)子宮規(guī)律性收縮,在原有收縮的基礎(chǔ)上進(jìn)一步增加收縮頻率及增加子宮張力[10]。相關(guān)研究指出[11],不論采取靜脈注射或肌肉注射,用藥后可在較短時(shí)間內(nèi)引發(fā)子宮收縮并可在2min內(nèi)達(dá)到一定強(qiáng)度,半衰期約在40min左右,可用于選擇行剖宮產(chǎn)術(shù)后預(yù)防產(chǎn)后出血。另外,研究人員指出[12],與縮宮素相比,該藥物可進(jìn)一步降低產(chǎn)后出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),其藥物作用持久性更高且副作用更少,與縮宮素聯(lián)合使用可減少額外使用縮宮素的概率。

    3、前列腺素

    3.1 米索前列醇 作為人工合成的前列腺素E1衍生物,該藥物最早用于胃潰瘍的治療當(dāng)中。隨著臨床應(yīng)用的增多及對(duì)藥物研究的進(jìn)一步深入,研究人員發(fā)現(xiàn)[13],該藥物可有助于促宮頸成熟并增強(qiáng)子宮張力,對(duì)引發(fā)全子宮有力收縮具有較好的作用,繼而用于產(chǎn)科治療PPH當(dāng)中。該藥物口服后可迅速吸收,吸收率達(dá)到70%-80%并在用藥后30min左右達(dá)到峰值,半衰期約在90min左右,與其他前列腺素縮宮藥物相比具有不良反應(yīng)發(fā)生率低、價(jià)格低廉且保存方便的優(yōu)勢(shì)。使用方式早期多以口服為主,近年來(lái)逐漸開(kāi)始通過(guò)舌下含服、陰道給藥及直腸給藥等方式應(yīng)用與治療。研究人員[14]對(duì)不同給藥方式后患者機(jī)體藥代動(dòng)力學(xué)變化進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn),舌下含服較其他方式相比可在30min內(nèi)達(dá)到血藥峰值且生物利用度最高,分析原因可能與該方式可有效避免肝臟受過(guò)效應(yīng)有關(guān)。在不良反應(yīng)發(fā)生方面,該藥物最常見(jiàn)的主要以惡心、寒戰(zhàn)及發(fā)熱為主,因此在應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)注意觀察產(chǎn)婦反應(yīng)。

    3.2 欣母沛 又稱為卡列前素氨丁三醇,是一種合成的前列腺素。該藥物作為強(qiáng)效縮宮劑,含有天然的前列腺素F2α及氨丁三醇,與傳統(tǒng)前列腺素相比具有更好的促宮縮的作用;同時(shí),藥物可對(duì)15-羥脫氫酶的滅活發(fā)揮抑制作用,使作用時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng)并對(duì)宮頸及宮頸下段肌層在內(nèi)的全子宮肌層收縮發(fā)揮持久、有效的刺激,有助于進(jìn)一步促進(jìn)宮縮幅度與頻率的增強(qiáng)[15]。再次,藥物可增加鈣離子,促使肌細(xì)胞膜返流量升高并釋放肌質(zhì)網(wǎng)庫(kù)鈣離子,抑制腺苷酸環(huán)化酶并降低肌質(zhì)網(wǎng)膜蛋白磷酸化,從而刺激子宮平滑肌及基層的收縮從而發(fā)揮止血效果。研究人員類(lèi)為,該藥物可直接用于產(chǎn)后出血高位患者當(dāng)中并有助于預(yù)防出血,越早應(yīng)用可獲得更好的效果。

    3.3 卡前列甲酯 作為前列腺素F2α的衍生物,卡前列甲酯具有前列腺素的生物活性,可通過(guò)對(duì)宮底的作用增加子宮壓力從而壓迫子宮肌壁血管達(dá)到減少出血的目的;另外,藥物可通過(guò)增強(qiáng)子宮收縮力及頻率在較短時(shí)間內(nèi)引起子宮強(qiáng)直性收縮。用藥后半衰期約在30min左右且不受體內(nèi)激素水平影響,目前一半多與縮宮素聯(lián)合應(yīng)用有助于促使子宮平滑肌層縮宮素受體增加。研究人員對(duì)產(chǎn)后大出血患者分別應(yīng)用卡前列甲酯栓聯(lián)合卡貝縮宮素及單獨(dú)肌注卡貝縮宮素治療后發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療組總有效率顯著高于對(duì)照組且患者止血時(shí)間及陰道出血量均顯著優(yōu)于對(duì)照組,提示聯(lián)合卡前列甲酯栓治療效果遠(yuǎn)優(yōu)于卡貝縮宮素單獨(dú)治療。

    4、葡萄糖酸鈣

    在肌肉收縮過(guò)程中,鈣離子發(fā)揮著重要且明顯的作用,是子宮平滑肌正常生理性收縮過(guò)程中的一種必要離子物質(zhì),可促使子宮平滑肌對(duì)縮宮素產(chǎn)生的敏感性水平增加并使縮宮素用量減少。同時(shí),鈣離子屬于凝血因子IV的一種,多個(gè)外源性凝血環(huán)節(jié)間可產(chǎn)生一定的促凝作用,因此可使神經(jīng)肌肉的興奮性得到有效位置并使胎盤(pán)栽面處置后的子宮胎盤(pán)創(chuàng)血竇關(guān)閉過(guò)程中獲得積極有效的促進(jìn),幫助血栓形成速度加快并減少產(chǎn)后出血的發(fā)生。研究人員對(duì)剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血患者進(jìn)行治療后指出,聯(lián)合縮宮素與葡萄糖酸鈣注射液共同治療可顯著減少產(chǎn)婦術(shù)中、產(chǎn)后2h及24h的出血量,是一種理想的治療與預(yù)防產(chǎn)后出血的藥物。一般來(lái)說(shuō),臨床多通過(guò)靜脈滴注方式給藥,可有效避免由于靜推濃度過(guò)高或速度過(guò)快導(dǎo)致的心律失常、全身發(fā)熱等不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

    5、麥角新堿

    此類(lèi)藥物最早于黑麥麥角菌中制成,可用于促進(jìn)子宮收縮并減少產(chǎn)后出血量,后續(xù)由于此藥物可制成角酰二乙胺因此受到管制。近年來(lái)應(yīng)用的馬來(lái)酸麥角新堿不僅藥物結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定,更可直接作用于子宮平滑?。凰幬镒饔糜谌訉m可促進(jìn)子宮下段收縮并發(fā)揮收縮止血的效果。目前臨床多通過(guò)口服及快速肌注方式予以治療獲得了較好的治療效果。但該藥物對(duì)熱較為敏感,多需冷藏保存,對(duì)于高血壓及冠心病患者不適宜使用,因此在臨床應(yīng)用方面受到一定限制。

    6、小結(jié)

    近年來(lái)隨著我國(guó)二胎、三胎政策的開(kāi)放,剖宮產(chǎn)及多次流產(chǎn)、孕產(chǎn)婦高齡、孕婦肥胖及巨大兒等均是導(dǎo)致產(chǎn)后出血的危險(xiǎn)因素。積極應(yīng)對(duì)潛在的產(chǎn)后出血,做好高危風(fēng)險(xiǎn)孕婦的評(píng)估以及對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)出血癥狀的產(chǎn)婦進(jìn)行及時(shí)有效的干預(yù)對(duì)促進(jìn)產(chǎn)婦產(chǎn)后恢復(fù)具有重要意義。藥物是目前臨床上較為常用的治療產(chǎn)后出血的方法,治療原則在于及時(shí)、有效,從而達(dá)到在較短時(shí)間內(nèi)減少出血量及降低產(chǎn)后出血所致死亡率與感染發(fā)生率的目的。目前臨床對(duì)于產(chǎn)后出血的治療原則多遵循指南,按照“先無(wú)創(chuàng),后有創(chuàng)”的原則,及時(shí)應(yīng)用一線促宮縮藥物,再配合手法按摩進(jìn)行止血。

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