抗凝藥物在妊娠期靜脈血栓栓塞疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

韋建迪

貴港市婦幼保健院 廣西 貴港 537100

妊娠期孕婦血液多處于高凝狀態(tài)，且妊娠期女性生理狀態(tài)改變與危險(xiǎn)因素均會(huì)引起與凝血相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，例如孕婦的凝血因子水平提高、蛋白S水平下降會(huì)影響纖溶功能，導(dǎo)致靜脈血液瘀滯，妊娠后期子宮體積增大會(huì)壓迫下腔靜脈[1-2]；而剖宮產(chǎn)、雌激素、孕激素水平持續(xù)上升、感染、肥胖、多胎、卵巢過(guò)度刺激綜合征、吸煙等多種因素影響均會(huì)增加VTE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[3]。因妊娠期與圍產(chǎn)期普遍存在VTE，故臨床需要密切重視孕期管理，給予適當(dāng)?shù)目鼓委焄4]。文章就抗凝藥物在妊娠期靜脈血栓栓塞疾病中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述報(bào)道如下:

一、VTE高危因素評(píng)估

妊娠期女性可因機(jī)體解剖學(xué)、生理學(xué)產(chǎn)生系列變化，包括增加靜脈淤滯、血液高凝狀態(tài)、減少靜脈血流、子宮壓迫下腔靜脈與盆腔靜脈不斷增大、延長(zhǎng)纖維蛋白溶解時(shí)間、妊娠期活動(dòng)減少、纖維蛋白原生成增加、凝血因子生成增加、減少游離蛋白S生成等因素，高危因素影響均可能提高妊娠期VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。髂右動(dòng)脈會(huì)對(duì)髂左靜脈產(chǎn)生壓迫作用，同時(shí)在子宮壓迫下會(huì)加重左下肢靜脈血流淤滯，因此DVT在妊娠期更易在左下肢發(fā)生，且更接近髂靜脈與髂股靜脈。同時(shí)隨著孕周時(shí)間不斷增加，產(chǎn)褥期尤其是產(chǎn)后1周風(fēng)險(xiǎn)最高。

易栓癥與血栓栓塞性疾病病史是妊娠期VTE發(fā)生的前2位高危因素，如果過(guò)往存在血栓栓塞性疾病病史者發(fā)生妊娠期VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)則高出3-4倍，且妊娠期VTE患者中復(fù)發(fā)性VTE占比為15-25%。易栓癥包括獲得性與遺傳性2種，并且妊娠期與產(chǎn)褥期的VTE患者中20%-50%患有易栓癥。除了以上存在的高危因素外，其他高危因素還包括高齡、子癇前期、剖宮產(chǎn)術(shù)、肥胖、多胎妊娠、卵巢過(guò)度刺激綜合征等，有研究表明妊娠期VTE危險(xiǎn)程度可隨著體重增長(zhǎng)而上升，>35歲的孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)提高2倍。隨著當(dāng)今社會(huì)不斷變化的飲食結(jié)構(gòu)，國(guó)民社會(huì)生活精神壓力隨著提高，國(guó)民缺乏運(yùn)動(dòng)，身體素質(zhì)普遍低下等原因，肥胖人群數(shù)量也逐年提高。同時(shí)我國(guó)也持續(xù)推進(jìn)生育政策調(diào)整方案，高齡孕產(chǎn)婦的比例也隨之提高，因此醫(yī)務(wù)工作者更需要重視育齡期女性孕前與孕期的體重管理，積極鼓勵(lì)女性在35歲之前生育，可降低妊娠期與產(chǎn)褥期VTE的風(fēng)險(xiǎn)。

2015年英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)(RCOG)發(fā)布的建議稱(chēng)需要詳細(xì)評(píng)估所有女性孕前、早孕期VTE風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于妊娠期合并癥住院、產(chǎn)程中、分娩后的孕產(chǎn)婦而言需要再次評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。

二、妊娠合并VTE的病理生理

育齡女性中，非妊娠女性VTE發(fā)生率明顯低于妊娠女性，因?yàn)槿焉锲诙鄠€(gè)階段均可能存在與形成血栓有關(guān)的病理因素，包括血液高凝狀態(tài)、靜脈血瘀滯、血管壁損傷等，其中靜脈血瘀滯是最主要的危險(xiǎn)因素[5]。

1.血管壁損傷:分娩可損傷盆腔血管，尤其在剖宮產(chǎn)、陰道分娩時(shí)更為明顯，胎盤(pán)子宮附著面創(chuàng)面、高齡產(chǎn)婦、長(zhǎng)期臥床、肥胖體型等原因均會(huì)增加VTE發(fā)生率。孕婦年齡>35歲時(shí)PTE風(fēng)險(xiǎn)會(huì)提高1倍，當(dāng)孕婦年齡>40歲時(shí)，因PTE導(dǎo)致的死亡率則高出適齡妊娠女性數(shù)倍；剖宮產(chǎn)情況下PTE的風(fēng)險(xiǎn)提高2-8倍，而產(chǎn)后DVT多見(jiàn)于急診剖宮產(chǎn)后[6]。

2.靜脈血瘀滯:妊娠期女性機(jī)體在孕激素、雌激素介導(dǎo)影響下增加靜脈內(nèi)血容量，擴(kuò)張靜脈血管，該現(xiàn)象可在妊娠3個(gè)月后較為明顯，此外妊娠子宮壓迫盆腔靜脈，影響血液運(yùn)行，增加DVT風(fēng)險(xiǎn)[7]。

3.高凝狀態(tài):妊娠時(shí)機(jī)體提高凝血因子濃度，降低抗凝血因子水平與纖溶活性，促使血小板激活，誘發(fā)血液高凝狀態(tài)?？鼓蜃影ǖ鞍證、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ，妊娠時(shí)女性機(jī)體中蛋白S水平明顯下降、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ水平基本正常。凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ與血管性血友病因子、纖維蛋白水平持續(xù)上升。此外胎盤(pán)會(huì)產(chǎn)生纖溶酶原激活劑抑制物-1及-2均會(huì)抑制纖溶系統(tǒng)，以妊娠7-9個(gè)月時(shí)最為明顯。

三、預(yù)防

VTE嚴(yán)重威脅妊娠期女性身心健康，臨床早期癥狀隱蔽，且目前缺乏可靠的早期診斷方法，臨床主張積極防治，要求產(chǎn)科醫(yī)師必須掌握VTE疾病相關(guān)知識(shí)與診斷方法，針對(duì)存在VTE病史的患者篩查遺傳性血栓形成傾向，達(dá)到早期診治目的，預(yù)防嚴(yán)重后遺癥[8]。

四、治療

PTE疾病特點(diǎn)包括致殘率、致死率均高，因此臨床治療PTE疾病需在開(kāi)展降低并發(fā)癥、降低出血的基礎(chǔ)上越早越好，臨床治療PTE疾病除了給予一般支持治療外，需針對(duì)非急性高危PTE患者首選抗凝治療，針對(duì)急性高危PTE疾病患者，需由專(zhuān)科醫(yī)師進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估后給予溶栓治療，但妊娠期不可常規(guī)應(yīng)用下腔靜脈過(guò)濾器與介入治療等方法[9]。

1.抗凝治療:妊娠期避免使用雙香豆素類(lèi)藥物，因其具有潛在的致畸風(fēng)險(xiǎn)、會(huì)增加胎兒并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，如妊娠第6-12周孕婦使用華法林，則可能引起胎兒發(fā)育異常，與藥物抑制芳基硫酸酯酶E有關(guān)；華法林藥物可影響胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、出血、胎盤(pán)早剝、眼部異常、死亡[10]。但分娩后可以使用華法林，因該藥物在母乳中的分泌量極少，對(duì)產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)的胎兒不會(huì)產(chǎn)生抗凝效果；此外肝素也無(wú)法通過(guò)胎盤(pán)，對(duì)胎兒影響相對(duì)較小[11]。值得引起臨床注意的是，整個(gè)妊娠期對(duì)肝素的用量存在一定波動(dòng)，肝素需要量的變化與妊娠期的多種因素有關(guān)，如胎盤(pán)分解代謝提高、妊娠時(shí)的稀釋效應(yīng)、肝素結(jié)合蛋白及血小板因子4水平上升、腎小球?yàn)V過(guò)率變化等[12]。妊娠期上述變化會(huì)導(dǎo)致肝素需要量在妊娠4-9個(gè)月時(shí)增加，但臨近足月及產(chǎn)后則需要即刻減量?？鼓委熜枰胶饪鼓c出血的風(fēng)險(xiǎn)，臨床治療妊娠期PTE患者首選皮下注射低分子肝素(LMWH)，用藥劑量基本與非孕期患者相同，用藥期間需定期檢測(cè)抗Xa活性[13]。LMWH藥物的使用禁忌證包括嚴(yán)重肝病腎病、控制效果差的高血壓、藥物過(guò)敏史、肝素誘導(dǎo)的特發(fā)性血小板減少等[14]。臨床提出針對(duì)合并明顯腎功能不全的患者可給予普通肝素(UFH)治療，在妊娠期與哺乳期應(yīng)用UFH藥物相對(duì)安全，對(duì)近期因PTE選擇LMWH藥物治療的患者，需在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作下計(jì)劃分娩，分娩前2日將LMWH藥物轉(zhuǎn)變?yōu)閁FH，開(kāi)始分娩前6h停止用藥，局部麻醉前檢測(cè)活化的部分凝血活酶時(shí)間(APTT)指標(biāo)值，如非近期PTE，則在分娩前1日停用LMWH，針對(duì)剖宮產(chǎn)患者與計(jì)劃性引產(chǎn)患者在分娩前2日停用LMWH[15]；產(chǎn)后由專(zhuān)科醫(yī)師評(píng)估患者具體情況后決定LMWH使用時(shí)間與劑量。華法林藥物不可以在妊娠期使用，因該藥物使用后可能導(dǎo)致胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常，但藥物無(wú)法經(jīng)過(guò)乳汁代謝，因此可在產(chǎn)后使用[16]；此外孕產(chǎn)期禁止使用新型口服抗凝劑與維生素K拮抗劑。一般而言，妊娠期PTE疾病抗凝療程在3個(gè)月左右，而產(chǎn)后抗凝治療需要維持時(shí)間>6個(gè)月，妊娠期PTE藥物治療過(guò)程中醫(yī)護(hù)人員需要與患者及家屬保持密切溝通，治療目的在于既要達(dá)到治療效果，同時(shí)也要積極預(yù)防出血，加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)[17]。

2.溶栓治療:臨床認(rèn)為溶栓治療的相對(duì)禁忌證包括妊娠與分娩，但部分高危、嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)障礙的妊娠期PTE患者的病情緊急的情況下需要在抗凝治療基礎(chǔ)上給予溶栓治療。重組組織型纖溶酶原激活劑(rt—PA)、尿激酶、鏈激酶是臨床常用的溶栓藥物，3種藥物均不會(huì)透過(guò)胎盤(pán)，其中rt—PA可更快的溶解血栓，臨床認(rèn)為rt—PA是妊娠期全身溶栓治療的最佳選擇[18]。妊娠期B類(lèi)藥物包括尿激酶，血管外科和產(chǎn)科專(zhuān)業(yè)醫(yī)師與患者充分溝通后可以使用尿激酶，而針對(duì)孕產(chǎn)婦PTE患者而言采取導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療也更加具有優(yōu)勢(shì)[19]。臨床關(guān)于妊娠期PTE患者應(yīng)用rt—PA與鏈激酶藥物的相關(guān)報(bào)道數(shù)量較少，具體應(yīng)用還需要進(jìn)一步研究[20-21]?？偠灾槍?duì)妊娠期PTE疾病溶栓治療過(guò)程中需要由專(zhuān)科醫(yī)師充分評(píng)估患者具體病情后制定個(gè)體化方案。

五、小結(jié)

VTE是孕產(chǎn)婦的嚴(yán)重并發(fā)癥類(lèi)型，一旦發(fā)生則會(huì)引起嚴(yán)重后果，因此臨床主張預(yù)防大于治療，臨床認(rèn)為在整個(gè)妊娠期、產(chǎn)褥期均需要貫徹實(shí)施預(yù)防VTE，重視孕期保健指導(dǎo)，加強(qiáng)健康教育，從產(chǎn)前檢查開(kāi)始積極為產(chǎn)婦解釋VTE防治知識(shí)，如妊娠期也需要保持一定的運(yùn)動(dòng)量，堅(jiān)持合理飲食，避免過(guò)度肥胖；建議在孕婦中篩查VTE的高危因素，對(duì)高危人群進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，早期開(kāi)展預(yù)防措施。臨床通過(guò)健康教育提高孕產(chǎn)婦自我觀察能力，特別關(guān)注下肢皮膚色澤變化，警惕水腫、肌肉壓痛、淺靜脈怒張等征象，定期測(cè)量下肢周徑，警惕肺栓塞三聯(lián)征。臨床針對(duì)合并靜脈血栓史、獲得性易栓癥、遺傳性易栓癥的孕產(chǎn)婦則需要在專(zhuān)業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下采取早期防治措施，包括用藥、壓力梯度長(zhǎng)襪等；目前臨床常用的預(yù)防藥物以LMWH為主，包括達(dá)肝素、那曲肝素、依諾肝素等，用藥量可根據(jù)患者體重而適當(dāng)調(diào)整。婦產(chǎn)科針對(duì)VTE疾病堅(jiān)持重在預(yù)防的原則，要求婦產(chǎn)科醫(yī)護(hù)人員熟悉VTE相關(guān)危險(xiǎn)因素，掌握規(guī)范化防治措施，早期發(fā)現(xiàn)高危人群，堅(jiān)持早期診治的原則，必要時(shí)可聯(lián)合多學(xué)科診療方案以最大限度上降低VTE風(fēng)險(xiǎn)。