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    雙胎妊娠唐氏綜合征篩查和產(chǎn)前診斷的研究進(jìn)展

    2022-11-26 07:10:40袁新華
    今日健康 2022年7期
    關(guān)鍵詞:單胎雙胎絨毛

    袁新華

    北海市第二人民醫(yī)院 廣西 北海 536000

    唐氏綜合征(DS)是人類最早發(fā)現(xiàn)且最常見的染色體疾病。會造成胎兒生長發(fā)育障礙,智力落后,多發(fā)畸形等。目前臨床對于此病尚無有效治療方法,因此產(chǎn)前進(jìn)行篩查具有顯著意義。隨著二孩政策的開放,輔助生育技術(shù)的發(fā)展,且隨著產(chǎn)婦生育年齡的增長,雙胎妊娠的發(fā)生率呈現(xiàn)升高趨勢,雙胎妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率高于單胎妊娠,胎兒染色體異常的發(fā)生率高于單胎妊娠[1]。因此臨床應(yīng)做好雙胎妊娠DS篩查及產(chǎn)前診斷工作,降低人口出生缺陷?,F(xiàn)對雙胎妊娠DS篩查以及產(chǎn)前診斷做如下綜述。

    1、DS病因以及流行病學(xué)

    唐氏綜合征又被稱之為21-三體綜合征,先天愚型或Down綜合征。細(xì)胞遺傳學(xué)特征是21號染色體呈三體征。相關(guān)研究中指出,活產(chǎn)的新生兒唐氏綜合征發(fā)生率為1:600-1:1000,占據(jù)小兒染色體疾病的70%-80%左右,具有發(fā)病率高的特點[2]。病因與母親妊娠年齡、遺傳因素、化學(xué)藥物/毒物、放射線及病毒感染等有關(guān)。患病率與母親分娩年齡密切相關(guān),隨母親年齡增高而增加。

    2、雙胎妊娠DS檢查必要性

    中國是出生缺陷高發(fā)國之一,其發(fā)生率約占5.6%,雙胎出生缺陷的發(fā)生率為6.3%,遠(yuǎn)高于單胎。雙胎妊娠具有較高的死亡率、患病率、流產(chǎn)率以及胎兒畸形率,染色體異常的風(fēng)險發(fā)生率均明顯升高[3]。DS的發(fā)生具有偶然性、隨機(jī)性,每個孕婦都有生DS患兒的可能,一旦發(fā)生,患兒常有特殊面容,全面發(fā)育落后,嚴(yán)重智力障礙,常伴其他畸形或異常:近50%患兒伴有先天性心臟??;部分有胃腸道畸形;免疫功能低下,易患各種感染;且患白血病的概率較正常人群高20倍左右,對家庭以及社會造成沉重負(fù)擔(dān)。為有效降低唐氏兒的出生率,妊娠婦女均應(yīng)接受產(chǎn)前篩查,雙胎妊娠孕婦也不例外。為降低雙胎出生缺陷率,采用有效、安全的雙胎妊娠產(chǎn)前篩查以及產(chǎn)前診斷技術(shù)尤為重要。

    3、雙胎妊娠DS產(chǎn)前篩查

    3.1 孕婦年齡篩查

    雙卵雙胎發(fā)生率與母親年齡呈正相關(guān);單卵雙胎發(fā)生率相對恒定在35/10000,與種族、地域、母親年齡無相關(guān)。物理、化學(xué)、生物、社會因素都可能引發(fā)染色體異常,母親生產(chǎn)時的年齡則是重要影響因素之一。許麗俐[4]學(xué)者研究中以產(chǎn)前檢查孕中期女性為研究對象,1000例孕婦中>35歲孕婦占據(jù)10%(100例),經(jīng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),年齡>35歲孕婦在生殖細(xì)胞進(jìn)行減數(shù)分裂時,極易形成染色體不分離的現(xiàn)象,增加胎兒DS的發(fā)生率。孕婦年齡越高,胎兒DS發(fā)生幾率就越高。單卵雙胎孕婦,其DS發(fā)生風(fēng)險與同齡單胎孕婦具有一致性,而雙卵雙胎孕婦,其DS發(fā)生率相當(dāng)于同齡單胎孕婦2倍。所以,年齡≧35歲的雙胎妊娠孕婦推薦產(chǎn)前診斷,32歲以上雙絨毛膜雙胎孕婦建議產(chǎn)前診斷。

    3.2 孕期超聲篩查

    3.2.1 早孕期超聲篩查

    相關(guān)研究中指出,胎兒頸項透明層(NT)厚度可以有效反映胎兒畸形發(fā)生風(fēng)險,在孕早期對孕婦進(jìn)行超聲篩查具有顯著意義[5]。早孕期遺傳學(xué)篩查內(nèi)容包括NT、鼻骨、三尖瓣及靜脈導(dǎo)管頻譜,早孕期結(jié)構(gòu)篩查亦同單胎,盡可能地發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的胎兒畸形,例如無腦兒、單心室以及胎兒嚴(yán)重水腫等。NT篩查時間應(yīng)為孕11-13+6周(頂臀長45-84mm),測量胎兒頸背部皮下積液的厚度。NT≧3.0mm或≧CRL對應(yīng)99th百分位的NT值,是胎兒染色體異常和結(jié)構(gòu)畸形(最常見:先心?。┑莫?dú)立相關(guān)因素。64-70%的21-三體綜合征監(jiān)測到NT增厚。不良結(jié)局的風(fēng)險與NT厚度成正比。對于雙卵雙胎者,可依據(jù)每個胎兒的NT評定風(fēng)險值;對于單卵雙胎者,可依據(jù)2個胎兒的NT平均值計算風(fēng)險值。單絨雙胎結(jié)構(gòu)異常發(fā)生率高于單胎,可表現(xiàn)出雙胎頭臀徑的差異增大及NT增厚[6]。在NT篩查過程中,單絨毛膜性雙胎選擇性生長受限以及雙胎輸血綜合征等因素可導(dǎo)致超聲檢查具有較高的假陽性檢出率。NT無遮蓋效應(yīng),但在篩查過程中受胎位、超聲設(shè)備及操作者技術(shù)影響,因此,醫(yī)務(wù)人員應(yīng)熟練掌握檢查技能,提高檢查準(zhǔn)確性。

    3.2.2 產(chǎn)前超聲畸形篩查

    產(chǎn)前超聲畸形篩查如發(fā)現(xiàn)以下嚴(yán)重畸形,如十二指腸閉鎖或者狹窄(雙泡征),房室間隔缺損,F(xiàn)allot等應(yīng)考慮與DS相關(guān)。與DS相關(guān)的微小畸形有:中小型室間隔缺損、輕度泌尿道擴(kuò)張、鎖骨下動脈迷走(ARSA)DS風(fēng)險增加24倍、房間隔缺損、單純性軸前多指/趾、單臍動脈、輕度動脈狹窄、第五指的缺失/發(fā)育不全、小指中段指骨發(fā)育不良、單純耳畸形、鼻骨缺失或者發(fā)育不良等。以下B超軟指標(biāo)異常也可能與DS相關(guān),如鼻骨短小、頸項皺褶增厚≧6mm、腸管回聲增強(qiáng)、輕度腦室擴(kuò)張、脈絡(luò)叢囊腫、草鞋腳、前額短小、輕度長骨短小、輕度腎盂擴(kuò)張(≧4mm)、骨盆角度增大、心室內(nèi)強(qiáng)光點、心包積液等。發(fā)現(xiàn)以上產(chǎn)前超聲畸形篩查異常,要注意單發(fā)還是多發(fā),結(jié)合孕婦年齡,血清學(xué)篩查結(jié)果等綜合評估,進(jìn)行遺傳學(xué)咨詢,必要時行產(chǎn)前診斷明確。

    3.3 孕中期血清學(xué)篩查

    血清學(xué)檢查是通過對產(chǎn)婦血清中胎兒蛋白,絨毛促性激素以及游離雌三醇濃度進(jìn)行檢測,篩查DS疾病,曾受到廣泛應(yīng)用。血清學(xué)篩查結(jié)果不是診斷,只是單純的風(fēng)險評估。此篩查方法在實際應(yīng)用過程中,存在較高的假陽性,雙胎妊娠胎兒DS數(shù)據(jù)缺乏,血清學(xué)標(biāo)志物參考值借助數(shù)學(xué)建模,血清學(xué)的遮蓋效應(yīng),檢出率低,無法滿足臨床篩查需求。此外,部分孕婦是在輔助生育技術(shù)下獲得雙胎妊娠,激素的使用,會對血清標(biāo)志物水平造成影響,影響數(shù)據(jù)分析的準(zhǔn)確性,所以不建議雙胎妊娠進(jìn)行單獨(dú)的血清學(xué)篩查。

    3.4 血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合超聲篩查

    郝月蘭[7]等學(xué)者研究中指出血清學(xué)指標(biāo)檢測以及超聲軟化指標(biāo)檢測存在較高的特異性以及陰性預(yù)測值,但其敏感度以及陽性預(yù)測值較低,當(dāng)兩種檢測方法分別聯(lián)合頸項透明層厚度檢測發(fā)現(xiàn),可有效提高DS疾病篩查的敏感性以及陽性預(yù)測值。夏成靜[8]學(xué)者研究中通過對422例雙胎孕婦展開研究,分別實施早期NT檢查,血清學(xué)檢查,經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),采用單一的NT檢測漏診率高達(dá)40.00%,單純采用血清學(xué)檢查,漏診率為48.00%,研究指出需兩者聯(lián)合檢測,提高靈敏度,降低漏診率。陳志美[9]等學(xué)者研究中以羊膜穿刺/臍靜脈穿刺細(xì)胞染色體結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”,對2590例孕婦進(jìn)行產(chǎn)前篩查,經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)NT篩查聯(lián)合血清標(biāo)志物檢測能夠有效增強(qiáng)DS篩查的準(zhǔn)確性,有一定的臨床應(yīng)用價值。

    3.5 孕期無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測

    謝曉媛[10]等學(xué)者研究通過對雙胎產(chǎn)婦進(jìn)行血清標(biāo)志物檢測,同時對外周血中游離DNA片段進(jìn)行分析,進(jìn)行DS篩查產(chǎn)婦382例,高風(fēng)險為31例,陽性率為7.91%,假陽性率為7.14%,檢出率為75%,特異度為93.27%,無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測442例,陽性率1.13%,假陽性率0.23%,檢出率為100%,可見無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測效果顯著。最新的mate分析顯示雙胎NIPT對T21、T18、T13的監(jiān)測性能與單胎相似。根據(jù)文獻(xiàn)報道雙胎NIPT對21-三體綜合征的檢出率目前可達(dá)到93.7%以上,假陽性率為0.23%。2020年ACOG認(rèn)為NIPT可用于雙胎妊娠,NIPT對21-三體的篩查效能很好,但報道的數(shù)據(jù)有限,尚難提供準(zhǔn)確的檢出率數(shù)據(jù)。2021年更新的《雙胎妊娠產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)規(guī)范》指出:在有經(jīng)驗的產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu),雙胎21-三體綜合征的篩查可選擇NIPT的方式。與單胎相比,雙胎妊娠cfDNA檢測失敗率升高,孕婦高齡、肥胖、孕周過小、雙絨毛膜雙胎及輔助生殖技術(shù)受孕均可導(dǎo)致cfDNA檢測失敗。雙胎之一消失,限制性胎盤嵌合體、母體嵌合、母體惡性腫瘤、單親二倍體等可導(dǎo)致cfDNA檢測假陽性。cfDNA檢測流程:單絨毛膜雙胎取樣時間為14~18周,雙絨毛膜雙胎取樣的時間為16~22周。

    國外研究數(shù)據(jù)表明,雙胎NIPT檢測失敗率較單胎高3.3倍。初次采血檢測失敗率單胎為3.4%,單絨毛膜雙胎為4.9%,雙絨毛膜雙胎為11.3%。cfDNA濃度過低是檢測失敗的常見原因。單卵雙胎可參照單胎的檢測濃度要求,即≧4%;雙卵雙胎最理想是每個胎兒的cfDNA濃度都滿足最低要求,但仍有10%的雙胎兩個胎兒cfDNA濃度可相差1.5倍,雙胎總的胎兒DNA片段值比單胎高1.4~1.6倍,平均每個胎兒的濃度低于單胎的。所以,雙胎NIPT準(zhǔn)確性低于單胎。對于雙胎之一消失或者早期胚胎停育(孕8周之前)或者早期減胎(孕8周之前),在孕12周可進(jìn)行NIPT篩查;如果在孕8周以后發(fā)生的胚胎停止發(fā)育或者減胎,建議至少間隔8周,在詳細(xì)的遺傳咨詢后可行NIPT[11]。NIPT損傷小,準(zhǔn)確性高,相對于傳統(tǒng)血清學(xué)指標(biāo)檢測,可降低漏診率,同時可避免侵入性產(chǎn)前診斷風(fēng)險,符合醫(yī)學(xué)發(fā)展趨勢。

    4、雙胎妊娠DS產(chǎn)前診斷

    染色體核型分析目前仍為產(chǎn)前診斷的金標(biāo)準(zhǔn),樣本包括絨毛組織、羊水或臍血等。雙胎妊娠產(chǎn)前診斷的適應(yīng)癥:(1)在充分告知孕婦相關(guān)風(fēng)險后,年齡≧35歲的雙胎妊娠孕婦推薦產(chǎn)前診斷。32歲以上雙絨毛膜雙胎孕婦建議進(jìn)行產(chǎn)前診斷。(2)產(chǎn)前篩查結(jié)果提示高風(fēng)險的孕婦。(3)產(chǎn)前影像學(xué)檢查提示雙胎或雙胎之一胎兒結(jié)構(gòu)異常的孕婦。(4)多胎妊娠出現(xiàn)一胎丟失,推薦進(jìn)行產(chǎn)前診斷。(5)孕婦妊娠早期接觸過可能導(dǎo)致胎兒先天缺陷物質(zhì)者。(6)曾經(jīng)分娩過嚴(yán)重先天性缺陷新生兒者或有遺傳病家族史者。(7)夫婦一方為染色體異常攜帶者。(8)醫(yī)生認(rèn)為有必要進(jìn)行產(chǎn)前診斷的其他情況。雙胎妊娠建議轉(zhuǎn)診至具有胎兒宮內(nèi)干預(yù)能力的母胎醫(yī)學(xué)中心或胎兒醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行。雙絨毛膜雙胎應(yīng)對兩個胎兒進(jìn)行取樣,單絨毛膜雙胎可對其中任一胎兒進(jìn)行取樣。但相關(guān)研究表明單絨毛膜雙胎中兩個胎兒核型可能存在差異性。所以,以下情況建議對兩胎兒分別進(jìn)行介入性產(chǎn)前診斷:(1)輔助生殖技術(shù)受孕。(2)一個胎兒存在超聲異?;虍a(chǎn)前篩查提示高風(fēng)險。(3)兩個胎兒生長發(fā)育不一致。(4)孕14周前未能確定絨毛膜性[12]。

    5、小結(jié)

    中國是出生缺陷高發(fā)國,雙胎妊娠出生缺陷率遠(yuǎn)高于單胎,雙胎唐氏篩查及產(chǎn)前診斷是很有必要的。但其篩查及產(chǎn)前診斷較為復(fù)雜,準(zhǔn)確性較差,同時咨詢難度較大,醫(yī)務(wù)人員需要對符合適應(yīng)癥的孕婦以及家屬進(jìn)行篩查以及診斷相關(guān)知識宣教,告知其目的、方法以及意義,并告知當(dāng)前擁有的篩查手段的準(zhǔn)確率、局限性以及風(fēng)險因素等,在其知曉相關(guān)事項后,遵循自愿原則,簽署知情同意書后,方可實施篩查或診斷工作。產(chǎn)前篩查推薦早孕期血清學(xué)篩查聯(lián)合超聲檢查(NT厚度、鼻骨及靜脈導(dǎo)管)或孕婦外周血cfDNA的NIPT。年齡≧35歲的雙胎妊娠孕婦推薦產(chǎn)前診斷,32歲以上雙絨毛膜雙胎孕婦建議進(jìn)行產(chǎn)前診斷,產(chǎn)前診斷應(yīng)在經(jīng)驗豐富的診療中心進(jìn)行。

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