伏立康唑治療新生兒侵襲性真菌感染的藥學(xué)實(shí)踐

張莎莎，李金純，張雪麗，葛 寧，王 慧（湖北省婦幼保健院，湖北 武漢 430070）

侵襲性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）是指致病真菌侵入人體內(nèi)，在組織、器官或血液中生長(zhǎng)繁殖，并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、組織損傷、器官功能障礙的疾病[1]。近年來(lái)，新生兒IFI發(fā)病率逐漸升高，約占新生兒晚發(fā)性感染的10%，因病情進(jìn)展快，且無(wú)明顯臨床特征，與細(xì)菌感染及其他常見(jiàn)新生兒疾病表現(xiàn)難以鑒別，可導(dǎo)致多系統(tǒng)功能損害，病死率高達(dá)40%～50%[2-3]，該病的診斷和治療對(duì)于臨床來(lái)說(shuō)仍是嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[4]?；诖?，筆者通過(guò)分析臨床藥師參與2例IFI新生兒的藥物治療過(guò)程，探討臨床藥師對(duì)該類患者實(shí)施藥學(xué)服務(wù)的切入點(diǎn)，以期為該類患者的藥物治療提供參考。

1 臨床資料

病例1：患兒，男性，胎齡33+2周，因其母“中央前置胎盤(pán)出血”于2015年7月3日剖宮產(chǎn)出生，出生體重2 kg，Apgar評(píng)分：出生1 min后7分，5 min后8分，出生后約5 min出現(xiàn)呻吟、呼吸急促和吸氣三凹征，膚色發(fā)紺，診斷為新生兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）、呼吸衰竭、早產(chǎn)兒、低出生體重兒、新生兒窒息?；純喝朐盒夭縓線檢查示：RDS Ⅲ級(jí)，行氣管插管并給予肺表面活性物質(zhì)，予保暖、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、抗感染（哌拉西林鈉他唑巴坦鈉）及靜脈營(yíng)養(yǎng)治療。7月17日患兒出現(xiàn)頻繁氧飽和度波動(dòng)，輔助檢查結(jié)果示PLT 85×109·L-1，CRP 29.8 mg·L-1，PCT 0.25 ng·mL-1，G試驗(yàn) 2 269.3 pg·mL-1，胸部X線提示肺炎，調(diào)整抗菌藥物為美羅培南，加用氟康唑（6 mg·kg-1，qd，ivgtt），并完善相關(guān)病原學(xué)檢查、腦脊液檢查。7月20日撤呼吸機(jī)予無(wú)創(chuàng)輔助通氣，血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)近平滑假絲酵母菌，對(duì)5-氟胞嘧啶、兩性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑均敏感，臨床繼續(xù)予氟康唑抗真菌治療；氣管插管末端、胃液、尿液及大便培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)均未檢出致病菌，腦脊液檢查陰性，予停用美羅培南。7月25日患兒出現(xiàn)二氧化碳潴留，氣管內(nèi)較多黏液樣分泌物，可牽拉成絲，復(fù)查胸部X線示肺炎病灶較前無(wú)明顯吸收，G試驗(yàn)4 136.80 pg·mL-1，再次給予氣管插管有創(chuàng)通氣，臨床藥師建議更換抗真菌藥物為伏立康唑，因伏立康唑藥品說(shuō)明書(shū)中無(wú)新生兒推薦劑量，臨床藥師通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)建議給予伏立康唑7 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt，并定期監(jiān)測(cè)血藥濃度，關(guān)注患兒肝腎功能。7月29日患兒情況好轉(zhuǎn)，撤呼吸機(jī)改為無(wú)創(chuàng)輔助通氣，復(fù)查胸部X線示病灶基本吸收。8月5日臨床藥師建議將靜脈用伏立康唑改為口服序貫治療，臨床采納，予患兒伏立康唑片（7 mg·kg-1，q 12 h），并關(guān)注血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果，適時(shí)調(diào)整給藥劑量?；純河?月8日停用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)，伏立康唑血藥濃度為1.29 μg·mL-1。8月21日患兒病情好轉(zhuǎn)，G試驗(yàn)降至1 560.10 pg·mL-1，復(fù)查肝腎功能基本正常，準(zhǔn)予出院。

病例2：患兒，女性，日齡18 d，體重4 kg，因“鼻塞1周，咳嗽3 d、加重1 d”于2020年5月20日入院。入院查體：T 37.5 ℃，呼吸稍促，輕度鼻塞，雙肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音。胸部X線示：雙肺紋理粗糙模糊，肺野可見(jiàn)散在小斑片狀影。診斷為新生兒肺炎、敗血癥？患兒入院后完善相關(guān)輔助檢查提示肝酶升高，尿巨細(xì)胞病毒DNA陽(yáng)性，血抗單純皰疹病毒IgM陽(yáng)性，痰解脲脲原體、沙眼衣原體陽(yáng)性，予氟氯西林（后更換為口服阿奇霉素）抗感染，阿昔洛韋、更昔洛韋抗病毒，葡醛內(nèi)酯護(hù)肝，霧化、吸痰、電按摩等對(duì)癥支持治療。5月26日，患兒胸部CT示雙肺感染，GM試驗(yàn)陽(yáng)性，臨床藥師建議加用米卡芬凈（3 mg·kg-1，qd，ivgtt）抗真菌治療?；純捍嬖诙喾N病原體感染，完善體液及細(xì)胞免疫檢查未見(jiàn)明顯異常，家屬拒絕免疫相關(guān)基因檢查。6月7日患兒臨床癥狀逐步好轉(zhuǎn)，氧合穩(wěn)定，無(wú)咳嗽氣促，復(fù)查胸部X線雙肺仍可見(jiàn)少許斑片影，GM試驗(yàn)示真菌感染情況好轉(zhuǎn)。6月11日臨床藥師建議更換抗真菌藥物為伏立康唑片（4 mg·kg-1，q 12 h）并監(jiān)測(cè)血藥濃度。6月15日患兒復(fù)查胸部X線示肺炎病灶基本吸收，伏立康唑血藥濃度為1.69 μg·mL-1。6月18日患兒病情好轉(zhuǎn)出院，囑出院后繼續(xù)口服伏立康唑，1周后復(fù)診。

2 藥學(xué)服務(wù)

2.1 遴選抗真菌藥物

病例1為早產(chǎn)兒、低出生體重兒，免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，應(yīng)用廣譜抗生素，且暴露于各種侵入性操作及治療，是IFI的高危人群，胸部X線示肺炎，連續(xù)兩次血培養(yǎng)檢出近平滑假絲酵母菌，可診斷為IFI，抗真菌用藥指征明確。近平滑假絲酵母菌對(duì)棘白菌素敏感性低，推薦使用氟康唑治療（6～12 mg·kg-1·d-1），2～14歲兒童還可選用伏立康唑（7 mg·kg-1，q 12 h），用藥療程為末次陽(yáng)性血培養(yǎng)后14 d[5]。該患兒首選氟康唑（6 mg·kg-1，qd）治療1周，無(wú)創(chuàng)輔助通氣下二氧化碳潴留，再次給予氣管插管，G試驗(yàn)提示真菌感染較前加重，復(fù)查胸部X線提示無(wú)明顯吸收，復(fù)查血培養(yǎng)仍為陽(yáng)性，考慮氟康唑治療效果欠佳，臨床藥師根據(jù)藥物可及性，評(píng)估患兒肝腎功能后，考慮伏立康唑適用于由氟康唑耐藥的念珠菌引起的侵襲性感染，推薦換用伏立康唑，前期靜脈給藥，待感染控制后予口服序貫治療。

病例2以咳嗽、氣促等呼吸道癥狀為主要臨床表現(xiàn)，影像學(xué)示雙肺感染，GM試驗(yàn)陽(yáng)性，擬診曲霉菌感染。曲霉菌屬所致侵襲性肺部感染推薦伏立康唑治療，備選兩性霉素B或卡泊芬凈或米卡芬凈[6]。伏立康唑說(shuō)明書(shū)中尚無(wú)2歲以下兒童用法，而米卡芬凈以良好的耐受性在歐洲及日本被批準(zhǔn)應(yīng)用于新生兒[7]，美國(guó)FDA也于2019年12月批準(zhǔn)米卡芬凈用于治療4個(gè)月以下兒童念珠菌感染，故醫(yī)師在臨床藥師建議下首選米卡芬凈（3 mg·kg-1，qd，ivgtt）治療。患兒病情好轉(zhuǎn)后，臨床藥師建議換用伏立康唑口服制劑序貫治療，可縮短患兒住院時(shí)間。伏立康唑口服生物利用度大于90%，且不受胃酸影響，可在臨床使用中替代靜脈給藥。

2.2 確定伏立康唑給藥劑量

本文2例患兒均使用伏立康唑抗真菌治療，但伏立康唑在新生兒中的應(yīng)用多憑臨床經(jīng)驗(yàn)給藥，臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料。2008版美國(guó)感染病學(xué)會(huì)曲霉菌病治療指南[8]提及由于兒童患者的代謝清除速度較快，因此需要更高的伏立康唑治療劑量，歐洲藥品局推薦患兒伏立康唑維持劑量為7 mg·kg-1，bid，以達(dá)到與成人患者相當(dāng)?shù)难帩舛取?009版《兒童侵襲性肺部真菌感染診治指南》[9]推薦2～12歲患者，給予伏立康唑7 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt。病例1患兒于2015年入院，病原學(xué)結(jié)果明確，且氟康唑治療效果不佳，根據(jù)上述指南制定了給予伏立康唑7 mg·kg-1，q 12 h的給藥方案。

近年來(lái)，伏立康唑用于2歲以下兒童報(bào)道逐漸增多，給藥頻次為bid，給藥劑量為2.5～12.0 mg·kg-1，根據(jù)臨床評(píng)估情況而定[10]。黃捷婷等[11]報(bào)道了伏立康唑用于4例早產(chǎn)兒IFI的治療，靜脈滴注4 mg·kg-1，q 12 h，治療14～28 d，血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，G試驗(yàn)陰性，未發(fā)生較嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)。周孟玲等[12]報(bào)道了1例新生兒肺曲霉菌病，選用伏立康唑抗真菌治療，負(fù)荷劑量為6 mg·kg-1，q 12 h，維持劑量為4 mg·kg-1，q 12 h，治療13 d后改為伏立康唑片（4 mg·kg-1，q 12 h）序貫治療，治療有效。病例2患兒擬診曲霉菌感染，伏立康唑用于癥狀控制后的序貫治療，考慮其視網(wǎng)膜毒性，臨床藥師建議給予伏立康唑4 mg·kg-1，q 12 h，后續(xù)通過(guò)評(píng)估臨床癥狀、監(jiān)測(cè)血藥濃度再行劑量調(diào)整，醫(yī)師予以采納。

2.3 血藥濃度監(jiān)測(cè)

伏立康唑在體內(nèi)呈非線性藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，主要在肝臟中經(jīng)CYP450氧化酶體系代謝，受CYP2C19基因多態(tài)性、藥物相互作用影響[13-14]，此外還受特殊疾病及狀態(tài)、年齡等因素影響[15]，個(gè)體間差異較大，各國(guó)指南均推薦對(duì)使用伏立康唑的患者進(jìn)行血藥谷濃度監(jiān)測(cè)，特別是治療反應(yīng)差者、疑似出現(xiàn)不良反應(yīng)者及兒童患者[16]。新生兒的動(dòng)態(tài)生理變化使得伏立康唑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)更為復(fù)雜[12]，因此進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)調(diào)整個(gè)體化給藥方案十分必要。目前暫無(wú)適用于兒童的伏立康唑藥物濃度監(jiān)測(cè)指南可供參考，參考成人數(shù)據(jù)，各國(guó)指南對(duì)于伏立康唑治療藥物監(jiān)測(cè)的谷濃度采集時(shí)間和有效濃度范圍規(guī)定略有不同，谷濃度采集時(shí)間為給藥第2～7天，目標(biāo)濃度下限的范圍在0.5～2.0 mg·L-1，上限范圍在4～6 mg·L-1[14]。中國(guó)藥理學(xué)會(huì)伏立康唑個(gè)體化用藥指南推薦的首次監(jiān)測(cè)時(shí)機(jī)不早于第5次給藥前，目標(biāo)谷濃度為0.5～5.0 mg·L-1[17]。歐洲臨床微生物與感染性疾病學(xué)會(huì)/歐洲醫(yī)學(xué)真菌學(xué)聯(lián)盟推薦伏立康唑谷濃度為1.0～5.5 mg·L-1，這足以預(yù)防和治療侵襲性曲霉菌[13]。英國(guó)醫(yī)學(xué)真菌學(xué)協(xié)會(huì)指南[18]建議定期監(jiān)測(cè)伏立康唑藥物濃度直至穩(wěn)定達(dá)到目標(biāo)。本文2例患兒使用伏立康唑口服制劑后測(cè)得血藥濃度分別為1.29、1.69 μg·mL-1，在推薦的伏立康唑谷濃度目標(biāo)范圍之內(nèi)，患兒病情穩(wěn)定好轉(zhuǎn)，故在院期間未進(jìn)行劑量調(diào)整，未復(fù)測(cè)血藥濃度。

2.4 藥物相互作用及藥品不良反應(yīng)

伏立康唑通過(guò)細(xì)胞色素P450同工酶代謝，包括CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4，這些同工酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑都可以影響伏立康唑的血藥濃度，臨床藥師分別梳理了2例患兒用藥，未合用與伏立康唑可發(fā)生相互作用的藥物。

伏立康唑常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括胃腸道功能紊亂、發(fā)熱、頭痛、肝功能異常、光過(guò)敏、皮疹及視覺(jué)障礙。因此，使用伏立康唑期間應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能，對(duì)于肝功能減退者需調(diào)整劑量，并關(guān)注是否出現(xiàn)視覺(jué)障礙（如視物模糊，畏光等），避免陽(yáng)光直射。臨床藥師對(duì)上述2例患兒進(jìn)行了不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)并追蹤了其隨訪情況。2例患兒給藥后均未觀察到皮疹、嘔吐等表現(xiàn)，腎功能維持在正常范圍內(nèi)。病例1在治療期間出現(xiàn)了總膽汁酸和直接膽紅素升高，予熊去氧膽酸對(duì)癥處理，出院后轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療，隨訪轉(zhuǎn)歸良好。病例2入院即肝酶高，予護(hù)肝治療后肝酶逐漸降至正常，出院后隨訪至4個(gè)月，肺部病灶消失，GM試驗(yàn)陰性，肝腎功能正常，患兒生長(zhǎng)發(fā)育情況良好。

綜上，新生兒IFI的病原體以假絲酵母菌多見(jiàn)，目前氟康唑仍為國(guó)內(nèi)一線治療藥物。隨著耐藥假絲酵母菌和非假絲酵母菌真菌感染發(fā)病率的增加，其他抗真菌藥物在新生兒群體中的應(yīng)用逐漸增多，其安全性、有效性和藥代動(dòng)力學(xué)信息值得關(guān)注。臨床藥師通過(guò)參與2例IFI患兒的藥物治療過(guò)程，選取恰當(dāng)?shù)乃帉W(xué)監(jiān)護(hù)切入點(diǎn)，從選擇藥物品種、確定給藥劑量、監(jiān)測(cè)治療藥物濃度、關(guān)注藥物相互作用等協(xié)助醫(yī)師為患兒制定個(gè)體化的藥物治療方案，保障新生兒這一特殊群體用藥的安全性及有效性，發(fā)揮了臨床藥師作用。