1例抗菌藥物相關藥物熱患者的藥學監(jiān)護

王東曉，莫昕瑩，管希周，馬 琳（.北京大學首鋼醫(yī)院藥劑科，北京 0044； .右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院藥劑科，廣西 百色5000；.解放軍總醫(yī)院呼吸內科，北京 0085）

藥物熱（drug fever，DF）是患者因使用某一種或多種藥物而直接或間接引起的發(fā)熱，是一種臨床常見的藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR），但易被忽視[1]，由此導致的不恰當診斷和治療，不僅增加患者身心痛苦和經濟負擔，還造成醫(yī)療資源的浪費。本文擬通過1例抗菌藥物相關DF老年患者的藥學監(jiān)護，探討DF的臨床特征、診斷、可疑藥物及治療措施等，以期為臨床及時發(fā)現、甄別、處理DF提供參考。

1 病例概況

患者，男性，88歲，體重55 kg，主因“間斷咳嗽、咳痰2周，加重1 d”于2019年2月11日入院?；颊?周前無明顯誘因出現咳嗽、咳白色泡沫樣痰，無發(fā)熱、咽痛，無胸悶氣短，未予處理。2月11日咳嗽、咳痰癥狀加重，伴血壓升高、心率增快，血壓最高達151/106 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），心率136次·min-1，急診胸部CT示雙肺感染性病變、雙側胸腔積液，給予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、鹽酸氨溴索注射液（具體用法用量不詳）抗感染、化痰后收入院。患者自發(fā)病以來精神、體力、食欲差，體重無明顯變化，大小便正常。

患者既往高血壓病史10年，冠心病病史30年，長期口服鹽酸曲美他嗪、單硝酸異山梨酯緩釋片等（具體用法用量不詳）；慢性支氣管炎病史40年；2017年6月因尿潴留，留置尿管至今，每月更換尿管一次。訴鏈霉素皮試陽性，無食物過敏史。

入院查體：T 37.5 ℃，P 84次·min-1，R 20次·min-1，BP 118/67 mm Hg。雙側胸廓對稱，雙肺叩診清音，雙肺可聞及少量濕啰音。HR 84次·min-1，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹平軟，無壓痛，腸鳴音正常。雙下肢輕度可凹陷性水腫。

輔助檢查：WBC 10.21×109·L-1、N% 84.7%、RBC 3.27×1012·L-1。CRP 2.038 mg·dL-1。肝腎功能未見異常。胸部CT示雙肺感染性病變、左肺門淋巴結增大、縱隔腫大淋巴結、雙側胸腔積液。入院診斷：社區(qū)獲得性肺炎、雙側胸腔積液。

2 主要治療經過

患者入院后先后給予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液、注射用比阿培南、注射用替考拉寧、注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療，并繼續(xù)予基礎疾病治療藥物（單硝酸異山梨酯緩釋片、鹽酸曲美他嗪片、阿托伐他汀鈣片、血塞通膠囊，均為院外長期服用）。體溫逐漸恢復正常，偶有咳嗽咳痰，血常規(guī)、CRP等降至正常，于3月7日停用抗感染藥物。3月14日患者受涼后出現發(fā)熱，最高達38.8 ℃，HR 96～120次·min-1，咳嗽，痰量增多。血常規(guī)：WBC 8.98×109·L-1，N% 77.3%；CRP 6.23 mg·dL-1；PCT 0.102 ng·mL-1。痰培養(yǎng)示肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌。尿白細胞檢查（鏡檢）：滿視野·HPF-1。尿培養(yǎng)+藥敏示：熱帶念珠菌，對氟康唑敏感。遂給予注射用美羅培南（0.5 g，q 8 h，ivgtt）、氟康唑氯化鈉注射液（0.2 g，qd，ivgtt）抗感染，患者體溫逐漸降低（36.3～37.8 ℃），HR 70～104次·min-1，咳嗽咳痰改善。血常規(guī)示：N%、CRP逐漸下降，尿白細胞檢查（鏡檢）：8～12·HPF-1，尿培養(yǎng)無菌生長。3月26日患者體溫升高，最高達39.6 ℃，HR 104～126次·min-1。血常規(guī)示：WBC、N%、CRP較前升高，PCT、血培養(yǎng)未見異常，痰涂片示革蘭陽性球菌大量生長，于當日加用利奈唑胺注射液（600 mg，q 12 h，ivgtt），后患者體溫高峰下降（37.8～38.2 ℃），HR 79～102次·min-1，WBC、N%、CRP逐漸降低，但血小板也呈下降趨勢，為防止發(fā)生利奈唑胺相關血小板減少癥，于4月1日停用利奈唑胺注射液，給予注射用鹽酸萬古霉素（0.5 g，q 8 h，ivgtt）。4月2日患者體溫再次升至39.6 ℃，HR 82～101次·min-1，無明顯咳嗽、咳痰，無寒戰(zhàn)、惡心嘔吐等，雙肺呼吸音低，未聞及干濕性啰音，WBC、N%、CRP略增高，PCT正常，延續(xù)目前治療方案。繼續(xù)監(jiān)測患者體溫，波動于39.5～40.0 ℃，HR 85～108次·min-1。4月4日肺CT示雙肺感染性病變較前減輕。藥師分析患者抗感染治療有效，依據其熱型、心率等臨床特征，不排除藥物熱可能。遂與醫(yī)生充分溝通并詳細告知家屬、分析利弊。臨床采納藥師建議，于當日停用所有抗感染藥物，給予物理降溫。4月5日患者Tmax39.2 ℃，HR 95～116次·min-1；4月6日Tmax38.7 ℃，HR 90～114次·min-1；4月8日Tmax37.4 ℃，HR 80～104次·min-1。查血常規(guī)、CRP、PCT均正常。此后患者體溫維持在36.5～37.1 ℃，HR 73～103次·min-1，病情穩(wěn)定后出院。

3 臨床藥學監(jiān)護

3.1 抗感染治療方案評價

該患者社區(qū)獲得性肺炎診斷明確?？紤]其既往高血壓、冠心病、慢性支氣管炎病史多年，入院前無抗菌藥物反復應用史，入院后依據《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》[2]并結合患者病情變化、檢驗檢查結果先后給予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液、注射用比阿培南、注射用替考拉寧、注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療，患者感染得到控制后停用抗感染藥物，初期抗感染治療基本合理。

本次病情變化始于3月14日，患者受涼后發(fā)熱，痰培養(yǎng)示肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌，尿培養(yǎng)示熱帶念珠菌，N%、CRP較前升高。考慮其具有高齡、合并多種基礎疾病、長期臥床等院內感染危險因素，存在遲發(fā)性醫(yī)院獲得性肺部感染及泌尿系感染的可能。同時分析其入院后靜脈使用多種抗感染藥物，住院時間長，存在多重耐藥菌感染風險，遂給予美羅培南、氟康唑抗感染治療，并依據病情變化及痰涂片結果經驗性加用利奈唑胺，可覆蓋肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、熱帶念珠菌及耐藥革蘭陽性菌等院內感染常見致病菌，符合《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南（2018年版）》[3]推薦，抗感染治療方案合理。此后患者體溫維持在37.8～38.2 ℃，咳嗽咳痰改善，感染相關指標改善，提示抗感染治療有效。后因血小板降低，停用利奈唑胺，換用萬古霉素，總體評價該患者入院后抗感染治療方案及藥物調整合理。

3.2 DF的臨床特點

DF可定義為一種以發(fā)熱與給藥相一致、停藥后發(fā)熱消失為特征，且經過仔細檢查后未發(fā)現其他病因的發(fā)熱反應[4]，住院患者藥品不良反應發(fā)生率約為10%～15%，其中DF的發(fā)生率為3%～5%[5-6]。DF可發(fā)生在治療過程的任意時間，最短僅1 min[7]，最長為給藥后75 d[8]，平均發(fā)生時間為用藥后7～10 d[5]。不同種類藥物間差別明顯，如抗菌藥物致DF的中位發(fā)生時間為6 d，平均7.8 d，而抗腫瘤藥物致DF的中位發(fā)生時間為0.5 d，平均6 d[9]。DF可表現為稽留熱、弛張熱、間歇熱、消耗熱，體溫在37.2～42.8 ℃，其中38.9～40.0 ℃較為普遍[4,9]。相對心動過緩是DF的一種臨床表現，即當體溫增高時，心率不隨體溫的增高而加快。當患者出現心動過緩，體溫達到38.9 ℃，并排除竇房結疾病和藥物的影響后，可考慮為DF[10]。DF無特異性診斷指標，研究[4]發(fā)現22%患者出現白細胞增多，22%患者出現嗜酸性粒細胞增多。女性和老年人是DF的高危人群，尤其是使用抗菌藥物時[11-14]，但關于DF的易感人群尚未達成共識，且青年人抗菌藥物致DF的發(fā)生率也逐年升高[5]。因此，當患者發(fā)熱原因不能用其他病因解釋時應考慮DF可能。

該患者入院后抗感染治療有效，換用萬古霉素的第2天體溫再次升至39.6 ℃，未調整用藥，繼續(xù)觀察，患者持續(xù)高熱（約40 ℃），HR 80～108次·min-1，未隨體溫升高而加快，N%、CRP、PCT相對穩(wěn)定，4月4日肺CT示雙肺感染性病變較前減輕。藥師分析：①患者體溫經抗感染治療降低后又突然升高，且呈稽留熱；②無感染加重或新發(fā)感染表現；③無竇房結相關病變、未使用β-受體阻滯劑等減慢心率的藥物，但心率未隨體溫升高而升高，出現相對心動過緩。判定該患者存在DF可能。

3.3 DF可疑藥物篩查

幾乎所有藥物都有引發(fā)DF的可能，文獻報道可導致DF的藥物種類廣泛[6]，其中抗菌藥物相關報道最多，涉及藥物有兩性霉素B、萬古霉素、米諾環(huán)素、紅霉素、青霉素類（氨芐西林、哌拉西林等）、頭孢菌素類（頭孢唑林、頭孢他啶等）等。劉博等[15]發(fā)現422例DF中，抗菌藥物DF占32.07%。有研究[16-17]顯示頭孢菌素類、青霉素類和糖肽類致DF最常見。法國國家藥物警戒數據庫的隊列研究[18]也表明，β-內酰胺類、三代頭孢菌素、氨基糖苷類、糖肽類、抗結核藥物與DF的發(fā)生顯著相關。

該患者于4月2日發(fā)生可疑DF，藥師查閱其入院后治療藥物，考慮其基礎疾病治療藥物長期服用，無相關ADR發(fā)生，且入院后未予調整，故本次可疑DF應主要與抗菌藥物相關?；颊咦?月14日起先后給予美羅培南、氟康唑、利奈唑胺、萬古霉素，其中美羅培南說明書及文獻[19-20]均有相關DF報道；萬古霉素致DF報道多見[5]，發(fā)熱為其第三位常見藥品不良反應[21]；以往有利奈唑胺致DF報道[22]；未檢索到氟康唑相關DF報道，但說明書提示少見發(fā)熱反應。分析患者換用萬古霉素第2天出現高熱，此時已使用美羅培南和氟康唑19 d、停用利奈唑胺7 d，雖與萬古霉素時間相關性較強，但鑒于DF的發(fā)生存在潛伏期，且上述藥品均有致DF的可能，因此該患者DF可能與美羅培南、氟康唑、利奈唑胺、萬古霉素均相關。

3.4 DF的處理及關聯性評價

與其他發(fā)熱相比，DF的主要特征是一旦停止給藥，發(fā)熱將消失[6]?？梢蒁F患者應首先停用可疑藥物。如熱度不高或癥狀較輕，可不給予特殊處理，體溫可自行恢復正常；如熱度較高或伴有其他癥狀，應給予物理降溫、補液、抗組胺藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥、糖皮質激素等對癥支持治療。該患者于4月2日再次高熱，判定為可疑DF，且與抗菌藥物相關。藥師就DF判定和分析與醫(yī)生充分溝通，考慮患者高齡，目前感染控制尚可，持續(xù)高熱對其危害性較大，在充分權衡利弊、家屬知情同意的情況下于4月4日停用所有抗感染藥物，同時給予物理降溫。停藥72 h后患者體溫降至37.8 ℃，后恢復正常，且停藥后相對心動過緩消失。依據我國藥品不良反應監(jiān)測中心發(fā)布的藥品不良反應/事件關聯性評價標準[23]：①該患者發(fā)熱與抗菌藥物使用存在時間相關性；②有可疑抗菌藥物致發(fā)熱的相關資料；③停用抗菌藥物72 h后體溫降至正常；④發(fā)熱無法用合并用藥、疾病進展及其他治療解釋；⑤其中萬古霉素為首要可疑藥物，但不能排除美羅培南、氟康唑、利奈唑胺致DF的可能。因此其發(fā)熱與抗菌藥物的關聯性評價結果為“可能”。

4 討論

由于DF沒有明確的診斷標準，在臨床中常被誤診。掌握DF常見可疑藥物及高危因素，對于縮短患者住院時間、減輕患者痛苦、降低醫(yī)療費用、評價醫(yī)療質量及成本效益分析均具有重要意義[24]。本案例中，藥師積極參與患者的藥物治療，協助醫(yī)生及時識別DF，并提供合理治療建議，臨床予以采納，患者最終好轉出院。提示藥師和臨床醫(yī)師在臨床實踐中應對DF保持高度警覺，共同保障患者的用藥安全。