1例老年糖尿病患者合并軍團(tuán)菌肺炎的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

張 穎，穆海風(fēng)，朱 曼（.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 00853；2.巴彥淖爾市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古巴彥淖爾 05000；3.保定市第一醫(yī)院藥學(xué)部，河北 保定 07000）

軍團(tuán)菌肺炎（Legionella pneumonia，LP）是由軍團(tuán)桿菌引起的以肺炎表現(xiàn)為主，可能合并肺外其他系統(tǒng)損害的感染性疾病，是軍團(tuán)病的一種臨床類(lèi)型[1]。國(guó)內(nèi)資料[2]顯示，LP占社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）的5.08%，常發(fā)展為重癥，住院的軍團(tuán)菌感染者近50%需入住ICU，病死率達(dá)5%～30%。糖尿病患者不僅有感染軍團(tuán)菌的風(fēng)險(xiǎn)，還有疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。早期診斷并接受適當(dāng)?shù)目垢腥局委熀土己玫难强刂剖侵斡膊〉年P(guān)鍵。本文通過(guò)分析1例老年糖尿病患者LP的抗感染治療方案，以期為該類(lèi)患者的抗菌藥物選擇和藥學(xué)服務(wù)提供參考。

1 病例概況

患者，男性，66歲，身高168 cm，體重70 kg，BMI 24.8 kg·m-2。主因“發(fā)熱5 d”于2021年4月26日入院?；颊咭虺霾顒诶郏?月22日清晨出現(xiàn)發(fā)熱，體溫37.8 ℃，無(wú)咳嗽咳痰、胸悶氣短，無(wú)頭暈頭疼、畏寒寒戰(zhàn)，夜間體溫39 ℃。4月23日患者出現(xiàn)頭痛，自服感冒靈顆粒、復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片，體溫波動(dòng)在38～39 ℃。4月24日體溫達(dá)42 ℃，自服氨酚偽麻美芬片、頭孢類(lèi)抗生素（具體不詳），患者納差、全身乏力。4月25日出現(xiàn)干嘔、全身肌肉酸痛。4月26日晨起體溫39.3 ℃，就診于我院急診科。胸部CT示：左下肺感染、右肺散在炎性索條病灶；雙肺小結(jié)節(jié)，考慮良性病灶。血常規(guī)示：WBC 19.04×109·L-1，N% 91.7%。CRP 22.567 mg·dL-1，PCT 1.48 ng·mL-1。急診診斷為“肺部感染”，給予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g，q 12 h，ivgtt）治療后患者仍發(fā)熱，精神狀態(tài)差，轉(zhuǎn)入呼吸科監(jiān)護(hù)室。

入院查體：T 38.9 ℃，P 102次·min-1，R 22次·min-1，BP 149/83 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。叩診清音，呼吸規(guī)整，左下肺呼吸音粗，可聞及散在濕性啰音，未聞及胸膜摩擦音。心律齊，未聞及雜音。腹部查體無(wú)異常。輔助檢查：肌酐111.2 μmol·L-1，血糖13.04 mmol·L-1，鈉 129.3 mmol·L-1，無(wú)機(jī)磷 0.66 mmol·L-1，氯化物84.4 mmol·L-1。全血糖化血紅蛋白10.3%。既往體健。否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史。否認(rèn)吸煙史、飲酒史。家族中無(wú)傳染病及遺傳病史。入院診斷：肺部感染、低鈉低氯血癥、2型糖尿病？

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患者入院后完善相關(guān)檢查，4月26日按照CAP治療指南[2]推薦給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5 g，q 12 h，ivgtt）聯(lián)合左氧氟沙星氯化鈉注射液（0.5 g，qd，ivgtt）抗感染治療。同時(shí)內(nèi)分泌科及心內(nèi)科會(huì)診后補(bǔ)充診斷2型糖尿病、高血壓1級(jí)，給予利格列汀片（5 mg，qd）聯(lián)合甘精胰島素注射液（16 U，hs，ih）降糖，替米沙坦片（40 mg，qd）降壓治療。4月27日患者體溫38.6 ℃，復(fù)查炎癥指標(biāo)有所下降，臨床藥師建議將哌拉西林鈉他唑巴坦鈉給藥頻次調(diào)整為q 8 h，增加給藥次數(shù)以提高療效，醫(yī)師采納意見(jiàn)。4月28日患者體溫36.4 ℃，精神好轉(zhuǎn)，頭痛緩解，輕度咳嗽，咳少量白色黏痰。軍團(tuán)菌尿抗原檢測(cè)：弱陽(yáng)性。肺泡灌洗液NGS結(jié)果回報(bào)嗜肺軍團(tuán)菌（鑒定信度99%，序列111），肺炎克雷伯菌（鑒定信度99%，序列62）。臨床藥師分析初始治療藥物已覆蓋致病菌，可繼續(xù)原治療方案。5月6日患者體溫正常，炎癥指標(biāo)正常。血軍團(tuán)菌抗體：陰性。復(fù)查胸部CT示：左下肺感染較前好轉(zhuǎn)，左側(cè)少量胸腔積液?；颊咦≡浩陂g規(guī)律飲食，血糖控制不佳，請(qǐng)內(nèi)分泌科調(diào)整治療方案。5月10日患者病情明顯好轉(zhuǎn)準(zhǔn)予出院。出院帶藥：頭孢地尼分散片（0.1 g，tid），左氧氟沙星片（0.5 g，qd）。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 軍團(tuán)菌感染的流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素

軍團(tuán)菌廣泛分布于溫暖潮濕的環(huán)境，在天然水源、人工冷水、熱水系統(tǒng)以及濕潤(rùn)的土壤中均可生長(zhǎng)繁殖[1]。人類(lèi)感染該病菌最常見(jiàn)的原因是吸入含有軍團(tuán)菌的氣溶膠，尤其與酒店、游輪、醫(yī)院和任何具有復(fù)雜水基冷卻系統(tǒng)的設(shè)施有關(guān)。通常50歲以上的男性、吸煙、重度飲酒史、肺相關(guān)疾病、免疫抑制或腎臟疾病被認(rèn)為是社區(qū)獲得性和與旅行相關(guān)的軍團(tuán)病的危險(xiǎn)因素[3-5]。本例患者為老年男性，合并糖尿病是軍團(tuán)菌的易感因素，發(fā)病前2周有外出旅行史，不排除與疾病相關(guān)的可能性。早期表現(xiàn)為全身感染中毒癥狀重，呼吸道受累輕，炎癥指標(biāo)升高，初始應(yīng)用頭孢菌素類(lèi)抗生素治療效果不佳，入院時(shí)伴低鈉血癥、低磷血癥等，可作為L(zhǎng)P診斷的重要依據(jù)[6]，影像學(xué)缺乏LP相對(duì)特異性的表現(xiàn)（磨玻璃影中混雜著邊緣相對(duì)清晰的實(shí)變影）[2]。最終通過(guò)嗜肺軍團(tuán)菌Ⅰ型尿抗原檢測(cè)及肺泡灌洗液NGS得到陽(yáng)性結(jié)果，診斷明確。

3.2 抗感染治療方案優(yōu)化

軍團(tuán)菌在人類(lèi)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的吞噬體內(nèi)繁殖，抗菌藥物的選擇需考慮其抗軍團(tuán)菌活性程度和集中于肺泡巨噬細(xì)胞的能力。氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物有極好的細(xì)胞穿透性，對(duì)軍團(tuán)菌具有顯著的殺傷作用，是臨床常用LP治療藥物[2]。以往研究[7-8]表明其對(duì)軍團(tuán)菌表現(xiàn)出有效且快速的抗菌活性，且藥物在肺內(nèi)腔室中的濃度遠(yuǎn)高于最小抑菌濃度，上皮襯液和肺泡巨噬細(xì)胞中的穩(wěn)態(tài)濃度顯著高于血漿濃度。該項(xiàng)研究分離株傾向于嗜肺軍團(tuán)菌1型，對(duì)本例患者更具有參考意義。

本例患者合并糖尿病，除感染常見(jiàn)病原體外，合并機(jī)會(huì)性感染病原體的概率增加，患者2周內(nèi)有外出旅行史，抗感染治療應(yīng)覆蓋細(xì)菌、非典型病原體。前期予患者頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉單藥抗感染治療效果不佳，分析其原因：該藥作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，抗菌譜主要覆蓋革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌，未覆蓋全部病原菌。入院后給予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉聯(lián)合左氧氟沙星，可覆蓋細(xì)菌和非典型病原體，同時(shí)符合CAP指南推薦[2]。治療48 h后臨床藥師評(píng)估療效，患者體溫及炎癥指標(biāo)有所下降，提示抗感染治療起作用，但體溫仍高。臨床藥師分析原因，藥物相關(guān)因素主要考慮給藥劑量和頻次，通過(guò)計(jì)算得出患者入院時(shí)肌酐清除率為56.95 mL·min-1，一般情況下當(dāng)患者肌酐清除率>20 mL·min-1時(shí)給予正常劑量哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，q 8 h～q 6 h。該藥為時(shí)間依賴(lài)性抗生素，其抗菌效應(yīng)和臨床療效與藥物和細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，藥師建議將給藥頻次由q 12 h調(diào)整為q 8 h，可延長(zhǎng)血清藥物濃度大于最小抑菌濃度的時(shí)間，增強(qiáng)殺菌效應(yīng)，醫(yī)師采納意見(jiàn)。藥物治療72 h后，患者體溫恢復(fù)正常，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，臨床藥師評(píng)價(jià)抗感染治療方案合理有效。

LP的療程較普通肺炎長(zhǎng)，且患者感染克雷伯菌屬，容易導(dǎo)致肺組織壞死，臨床藥師建議抗感染療程可延長(zhǎng)至21 d。頭孢地尼作為第三代頭孢菌素，對(duì)多種細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，可作為出院后哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的替代藥物，聯(lián)合左氧氟沙星片繼續(xù)抗感染治療。臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，簡(jiǎn)述可能發(fā)生的不良反應(yīng)，同時(shí)囑其每日監(jiān)測(cè)血糖變化，3周后隨訪，患者病情未復(fù)發(fā)。

3.3 喹諾酮類(lèi)抗菌藥物對(duì)患者血糖的影響

抗菌藥物的使用可導(dǎo)致血糖紊亂，特別是氟喹諾酮類(lèi)。美國(guó)FDA曾發(fā)布一項(xiàng)警告，服用氟喹諾酮類(lèi)藥物可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的血糖波動(dòng)，包括高血糖和低血糖。患者無(wú)論是否患有糖尿病，均面臨著發(fā)生藥物致血糖異常的風(fēng)險(xiǎn)。其引起血糖紊亂的機(jī)制尚不明確，可能是通過(guò)副交感神經(jīng)使胰島細(xì)胞中的三磷酸腺苷敏感的K+通道受阻，導(dǎo)致胰島功能紊亂而出現(xiàn)胰島素分泌異常[9]。在接受喹諾酮類(lèi)抗菌藥物治療的患者中，高齡、腎衰竭、敗血癥、應(yīng)用磺酰脲類(lèi)或胰島素降糖治療是發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)因素[10-11]。發(fā)生高血糖的高危人群主要包括非胰島素依賴(lài)型糖尿病患者和輕至中度腎功能不全患者[12-13]。雖然這種情況的發(fā)生率較低，但是在患者的抗感染治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)血糖水平是有益的，特別是應(yīng)警惕低血糖危險(xiǎn)。本例患者住院期間，臨床藥師每日監(jiān)測(cè)血糖變化，主要表現(xiàn)為餐后血糖偏高，未出現(xiàn)明顯的低血糖癥狀，藥師建議首先調(diào)整降糖方案維持血糖穩(wěn)定，其次評(píng)估抗菌藥物相關(guān)血糖紊亂的可能性，推測(cè)抗菌藥物影響血糖波動(dòng)的可能性不大，繼續(xù)維持抗感染治療方案。

4 討論

本例老年糖尿病合并LP患者，經(jīng)過(guò)積極控制血糖、抗感染治療，預(yù)后良好。臨床藥師在治療過(guò)程中充分結(jié)合患者病情變化和老年糖尿病患者的特殊性，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，協(xié)助醫(yī)師優(yōu)化治療方案。由于高齡和糖尿病是軍團(tuán)菌感染的危險(xiǎn)因素，控制血糖成為抗感染的重要前提，同時(shí)抗菌藥物的選擇需兼顧其對(duì)基礎(chǔ)疾病的影響，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明抗菌藥物與血糖異常之間存在某種聯(lián)系，特別是對(duì)于接受喹諾酮類(lèi)藥物治療的老年糖尿病患者，發(fā)生血糖紊亂的風(fēng)險(xiǎn)增加，臨床藥師需加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，密切監(jiān)測(cè)患者血糖，及時(shí)調(diào)整降糖藥物，避免血糖波動(dòng)，保證患者用藥安全。