β受體阻滯劑治療COPD合并心血管疾病的研究進(jìn)展

趙 婕，劉學(xué)軍

心肺之間的密切聯(lián)系在2000余年前《黃帝內(nèi)經(jīng)》中已經(jīng)提出，二者密切相關(guān)，相互聯(lián)系，相互影響，共病是不容忽視的問(wèn)題。慢性阻塞性肺疾病(COPD)是公共衛(wèi)生領(lǐng)域關(guān)注的問(wèn)題，該病不僅是肺部的問(wèn)題，同時(shí)也是一種全身性疾病，其中心血管疾病為主要合并癥。目前，β受體阻滯劑常用于治療COPD合并心血管疾病，可降低并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率[1]，同時(shí)β受體阻滯劑可能誘發(fā)支氣管痙攣等不良反應(yīng)?，F(xiàn)綜述β受體阻滯劑治療COPD合并心血管疾病的研究進(jìn)展。

1 COPD合并心血管疾病概述

COPD是一種常見(jiàn)的、可預(yù)防和治療的疾病，以持續(xù)的呼吸癥狀和氣流受限為特征，通常是由明顯暴露的有毒顆?；驓怏w引起氣道和/或肺泡異常所致[2]。COPD主要累及肺臟，同時(shí)引起肺臟外各系統(tǒng)的不良影響，即COPD合并癥。COPD并發(fā)癥與COPD合并癥概念不同，COPD并發(fā)癥是由于COPD病情加重出現(xiàn)缺氧和(或)二氧化碳潴留引起肺外器官損害；COPD合并癥是在COPD早期肺功能正常時(shí)出現(xiàn)，發(fā)病機(jī)制尚不明確[3]，常見(jiàn)的合并癥包括心血管疾病、糖尿病、焦慮癥、抑郁癥、貧血、肺癌、骨質(zhì)疏松、代謝綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。故單純以肺功能評(píng)定COPD病變程度可能存在不足，慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)推薦將合并癥納入COPD綜合評(píng)估體系，強(qiáng)調(diào)急性加重和合并癥可能影響病人疾病嚴(yán)重程度[2]。

由于吸煙、全身炎癥反應(yīng)、衰老、遺傳易感性等共同風(fēng)險(xiǎn)，心血管疾病合并癥在COPD病人中常見(jiàn)，已成為COPD病人的重要死因[4-5]。有研究顯示，COPD住院病人中心血管疾病發(fā)生率為48.8%，其中高血壓為23.6%，肺源性心臟病和肺循環(huán)疾病為15.8%，心力衰竭為13.6%，缺血性心臟病為10.6%[6]。心血管疾病合并癥可能發(fā)生于不同嚴(yán)重程度分級(jí)的COPD病人中，且病人預(yù)后可能更差，臨床診斷中易被忽略，值得重點(diǎn)關(guān)注。

臨床治療COPD合并心血管疾病的藥物包括β受體激動(dòng)劑/β受體阻滯劑、茶堿類、他汀類和抗血小板類等，β受體激動(dòng)劑/β受體阻滯劑具有不同的藥理作用，故使用時(shí)應(yīng)綜合評(píng)估藥物對(duì)機(jī)體的影響。β受體阻滯劑是治療心力衰竭、高血壓、缺血性心臟病等的一線藥物。由于β受體阻滯劑可作用于β2受體誘發(fā)支氣管平滑肌收縮，長(zhǎng)期以來(lái)禁用于治療COPD。近年來(lái)，β受體阻滯劑在阻塞性氣道疾病病人中的使用存在爭(zhēng)議。

2 β受體阻滯劑治療COPD合并心血管疾病的機(jī)制

β受體阻滯劑在20世紀(jì)60年代研發(fā)而來(lái)，β受體分布于交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上，分為β1、β2、β3三種類型，可競(jìng)爭(zhēng)性拮抗β腎上腺素受體，作用于心肌、血管、支氣管，減慢心率，引起血管及支氣管收縮。β受體阻滯劑治療COPD，可降低病人死亡率，但對(duì)呼吸的影響機(jī)制尚不明確。β受體阻滯劑可改善左室收縮和舒張功能，預(yù)防心肌缺血，減慢心率，減輕心臟負(fù)荷，抑制心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)β受體激動(dòng)劑的不良影響，降低心血管事件死亡率[7]。

小鼠哮喘模型使用β受體阻滯劑治療可能導(dǎo)致肺部β受體密度增加，減少氣道嗜酸性粒細(xì)胞增多，降低白細(xì)胞介素-13、白細(xì)胞介素-10、白細(xì)胞介素-5、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1等水平，抑制氣道上皮細(xì)胞黏蛋白產(chǎn)生，進(jìn)一步減輕黏膜化生能力，使患病小鼠個(gè)體受益[8]。β受體阻滯劑對(duì)癥狀加重即惡化的有益作用涉及潛在的非心臟機(jī)制[9]。使用β受體阻滯劑治療心力衰竭可減少全身性炎性因子釋放，如白細(xì)胞介素-6，并改變白細(xì)胞分布，可能影響呼吸道感染[10]。有研究顯示，β受體阻滯劑可抑制嗜中性粒細(xì)胞趨化性和氧自由基產(chǎn)生[11]。人類內(nèi)皮細(xì)胞中，β受體阻滯劑可減少內(nèi)皮素1的釋放，內(nèi)皮素1是一種支氣管收縮肽，與COPD的急性發(fā)作有關(guān)[12]。β受體阻滯劑可作用于β2受體誘發(fā)支氣管平滑肌收縮，從而增加氣道阻力，故禁用于COPD。β受體阻滯引起支氣管收縮的相關(guān)機(jī)制尚未明確。β腎上腺素可抑制乙酰膽堿釋放，乙酰膽堿在呼吸道是一種有效的支氣管收縮劑[13]。采用非選擇性β受體阻滯劑治療哮喘，通過(guò)拮抗膽堿能神經(jīng)的突觸前β2受體引起支氣管收縮[14]，健康受試者氣道對(duì)乙酰膽堿收縮的敏感性低于哮喘病人[15]。COPD病人對(duì)抗膽堿能藥物的支氣管擴(kuò)張反應(yīng)與β受體激動(dòng)劑相同或較好[16]。β2受體和膽堿能M2受體對(duì)腺苷酸環(huán)化酶活性具有相反的作用[17]，刺激M2受體可降低腺苷酸環(huán)化酶活性，對(duì)抗β2受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)的氣道平滑肌松弛[18]。因此，β受體阻滯劑可能導(dǎo)致乙酰膽堿介導(dǎo)的支氣管狹窄。COPD病人M2受體異質(zhì)性可能解釋了氣道對(duì)β受體阻滯劑反應(yīng)的變異性[19]。

有研究顯示，哮喘病人使用β受體阻滯劑可抵消支氣管狹窄的風(fēng)險(xiǎn)[20]。小劑量β受體阻滯劑不會(huì)導(dǎo)致肺功能惡化。β2受體基因型對(duì)COPD中β受體阻滯劑的風(fēng)險(xiǎn)收益方程有潛在影響，已有研究顯示，具有1個(gè)或2個(gè)精氨酸16β2受體多態(tài)性拷貝的哮喘病人，傾向于普萘洛爾誘導(dǎo)的支氣管收縮[21]。急性冠脈綜合征發(fā)生后，精氨酸16多態(tài)性使接受美托洛爾治療的病人生存結(jié)局更差[22]，但與接受美托洛爾或卡維地洛治療的心力衰竭病人生存率無(wú)關(guān)[23]。

3 β受體阻滯劑在COPD合并心血管疾病中的應(yīng)用

多項(xiàng)研究表明，β受體阻滯劑對(duì)COPD病人肺功能無(wú)明顯影響，可降低疾病惡化及死亡風(fēng)險(xiǎn)[24-25]。一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，β受體阻滯劑基線治療對(duì)中度或重度COPD病人肺功能、總體呼吸狀態(tài)等無(wú)影響[24]。一項(xiàng)Meta分析顯示，β受體阻滯劑使COPD總體死亡率降低約為28%，使急性加重發(fā)生率降低約為38%[25]。有研究表明，美托洛爾與安慰劑相比，未減少COPD急性加重風(fēng)險(xiǎn)，反之增加了病人急性加重的住院風(fēng)險(xiǎn)[26]。

COPD管理策略指出，重度COPD病人選擇性β1受體阻滯劑治療的益處明顯超過(guò)與治療相關(guān)的任何潛在風(fēng)險(xiǎn)[27]。β受體阻滯劑治療作用顯著，但缺乏詳細(xì)的用藥治療指導(dǎo)，國(guó)內(nèi)外使用療程和劑量明顯不足。Quint等[28]研究進(jìn)一步證實(shí)了β受體阻滯劑使用不足，55%的COPD合并心肌梗死病人未開(kāi)具β受體阻滯劑處方，22%的病人入院時(shí)開(kāi)具了處方。相關(guān)研究顯示，β受體阻滯劑使用比例約為14.8%，使用劑量明顯不足[29-30]。綜合對(duì)不良反應(yīng)的考慮，使用時(shí)注意把握時(shí)機(jī)，注重個(gè)體化原則，從小劑量開(kāi)始，逐漸加量至最佳耐受的劑量，應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)病人生命體征，尤其是血壓、心率等。

4 小 結(jié)

COPD是慢性進(jìn)行性呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)病率較高，隨著治療方式不斷完善，病人預(yù)后改善，但死亡率仍較高。COPD不僅是肺部疾病，同時(shí)與肺外疾病有關(guān)，心血管疾病是常見(jiàn)的合并癥及致死原因。用藥時(shí)盡量選擇對(duì)COPD和心血管疾病均有益處的藥物，使臨床受益最大化，以降低病人病死率，改善預(yù)后。藥物的具體機(jī)制尚未明確，可能與心臟保護(hù)作用及對(duì)呼吸道有直接正向作用有關(guān)。β受體阻滯劑可能是治療COPD不同心血管疾病復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)的重要環(huán)節(jié)，具體機(jī)制需進(jìn)一步研究明確。