高滲鹽在創(chuàng)傷后顱內(nèi)高壓中應(yīng)用的研究進(jìn)展

閆超超，焦春春，冀 兵

顱內(nèi)高壓是臨床常見的急危重癥之一，是顱腦損傷后需緊急處理的情況。自1962年甘露醇應(yīng)用于臨床，以甘露醇為代表的滲透性脫水劑因其可迅速減輕腦水腫，降低顱內(nèi)壓，在臨床中得到了廣泛應(yīng)用。高滲鹽在維持顱內(nèi)壓下降持續(xù)時(shí)間和不良反應(yīng)方面較甘露醇更具優(yōu)勢。高滲鹽在顱腦損傷后可控制顱內(nèi)壓及增加腦血流，且可改善神經(jīng)功能。現(xiàn)對高滲鹽在顱腦損傷后顱內(nèi)壓應(yīng)用的相關(guān)機(jī)制及研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期為臨床醫(yī)師認(rèn)識高滲鹽的應(yīng)用，推動(dòng)其在臨床工作中的應(yīng)用。

1 創(chuàng)傷后顱內(nèi)高壓的機(jī)制

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國每年顱腦外傷人數(shù)約1 390萬例，約占受傷總?cè)藬?shù)的20%，顱腦外傷引起顱內(nèi)高壓可產(chǎn)生多種危害，導(dǎo)致局部腦組織結(jié)構(gòu)改變、腦缺血、腦疝和重要的腦部功能受損，是青壯年致殘、致死的主要原因，造成較大的社會(huì)負(fù)擔(dān)[1]。Monro-Kellie假說是顱高壓產(chǎn)生的生理學(xué)基礎(chǔ)，即顱腦由腦組織、腦血液及腦脊液組成，造成多組分中任何一種體積增加的機(jī)制均可引起顱內(nèi)壓增高，或出現(xiàn)顱內(nèi)第4組分，如顱內(nèi)出血，其增加超出系統(tǒng)，通過減少另一種體積代償能力可能引起顱內(nèi)壓增高。為防止顱內(nèi)病情惡化，除手術(shù)治療外，滲透性利尿劑如甘露醇和高滲鹽，以其強(qiáng)大的脫水作用，成為急診、術(shù)前及術(shù)后控制顱壓的首選治療方法。

2 高滲鹽降顱壓的機(jī)制

2.1 血管內(nèi)外滲透梯度建立 高滲鹽是指滲透壓高于血漿滲透壓的鹽水(>0.9%NaCl)。高滲鹽可非周期性降低顱內(nèi)壓，這種機(jī)制與甘露醇相似，通過在腦組織和血管內(nèi)空間之間造成滲透梯度[2]。生理情況下，細(xì)胞內(nèi)外離子滲透濃度大致相等，為280～295 mOsm/L；臨床常用的3%高滲鹽為1 026 mOsm/L，輸注高滲鹽后，通過血管內(nèi)外形成高滲透濃度引起組織及細(xì)胞內(nèi)液體轉(zhuǎn)移，從細(xì)胞內(nèi)流入組織間質(zhì)和血管內(nèi)空間。有研究顯示，細(xì)胞膜存在的鈉泵與細(xì)胞外高滲狀態(tài)的維持有關(guān)[3]，且高滲鹽的應(yīng)用未增加尿量，氯化鈉離子可長時(shí)間發(fā)揮作用，這使得高滲鹽在理論上較甘露醇更具優(yōu)勢。

2.2 改善腦組織血流動(dòng)力學(xué) 臨床上觀察到高滲鹽的應(yīng)用可顯著提高腦灌注壓，改善腦血流，可能由于血液高滲使得創(chuàng)傷后急性血液丟失及創(chuàng)傷引起的炎癥介質(zhì)釋放，導(dǎo)致第三間隙滯留的液體重新回到血液，提高了平均動(dòng)脈壓[4]。動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，高滲鹽通過紅細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞皺縮，促進(jìn)紅細(xì)胞通過血管，并降低血液黏稠度，改善大腦區(qū)域循環(huán)和氧合，這種血液流變學(xué)效應(yīng)可能是給藥后減輕腦水腫的機(jī)制之一[5]。物理學(xué)發(fā)現(xiàn)高滲鹽輸注后氧解離曲右移動(dòng)，有利于組織細(xì)胞攝取氧，從而改善局部腦組織氧輸送[6]。上述血流動(dòng)力學(xué)改變理論上可減輕腦水腫，同時(shí)增加腦順應(yīng)性，從而降低顱內(nèi)壓。Rasslan等[5]動(dòng)物模型顯示，損傷腦組織微循環(huán)改善時(shí)，依賴于自調(diào)節(jié)性血管收縮，同時(shí)增加毛細(xì)血管水吸收，此時(shí)腦血容量減少，從而導(dǎo)致顱內(nèi)壓降低。

2.3 免疫調(diào)節(jié)作用 高滲鹽可減輕炎癥反應(yīng)，但免疫調(diào)節(jié)的具體機(jī)制尚不明確。Yang等[7]通過對34例病人應(yīng)用不同濃度的高滲鹽治療，結(jié)果顯示7.5%高滲鹽組CD14+、CD16+循環(huán)炎性單核細(xì)胞比例降低，7.5%高滲鹽水治療可下調(diào)顱腦外傷病人外周血單個(gè)核細(xì)胞中長非編碼(lnc)RNA2448-11和lncRNA1403表達(dá)。通過逆轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，7.5%高滲鹽對腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素1β、轉(zhuǎn)化生長因子-β和血栓調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)有調(diào)節(jié)作用，這些均是lncRNA2448-11和lncRNA1403的靶基因。提示7.5%高滲鹽通過lncRNA2448-11和lncRNA1403調(diào)節(jié)單核細(xì)胞表型，改善顱內(nèi)壓和凝血纖溶穩(wěn)態(tài)。廖建坤等[8]通過對40例病人的研究顯示，相較于甘露醇，7.5%高滲鹽組炎癥介質(zhì)腫瘤壞死因子-α、細(xì)胞間黏附分子較治療前明顯下降，同時(shí)結(jié)果顯示高滲鹽對中性粒細(xì)胞有鈍化作用。有學(xué)者認(rèn)為其可能是由于高滲鹽高張力引起的細(xì)胞收縮，進(jìn)而改變了細(xì)胞信號[9]，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化減少，降低黏附分子和促炎細(xì)胞因子表達(dá)，通過減少炎癥，從而減輕繼發(fā)性損傷。不同損傷動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)血鈉濃度增加，損傷區(qū)腦組織細(xì)胞內(nèi)鈣離子和細(xì)胞外鈉離子交換增多，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，導(dǎo)致與鈣離子相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)損傷分子模式機(jī)制受到抑制，增加對缺血缺氧的耐受，減緩腦水腫進(jìn)展[10]。

2.4 改善凝血 顱內(nèi)壓增高不僅與血腫部位有關(guān)，同時(shí)與外傷后血腫大小密切相關(guān)。臨床觀察到顱腦損傷后，凝血指標(biāo)均顯著改善，未見早期高凝狀態(tài)，由此推斷顱腦損傷后早期出現(xiàn)劇烈的短暫凝血功能亢進(jìn)。顱腦損傷后早期凝血功能恢復(fù)，防止血腫再次增多。Coleman等[11]觀察不同液體對家兔凝血功能的影響發(fā)現(xiàn)，鹽水組纖維蛋白原下降幅度最小。氯化鈉雖然可造成血液稀釋，同時(shí)可促進(jìn)血小板聚集、凝血酶原產(chǎn)生及凝血過程。臨床未觀察到明顯的高滲鹽改善凝血現(xiàn)象，可能是由于顱腦外傷后早期止血藥物的應(yīng)用，作用機(jī)制有待進(jìn)一步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。

3 高滲鹽使用現(xiàn)狀

自20世紀(jì)90年代，高滲鹽治療顱內(nèi)高壓逐漸被使用及被研究，然而未被臨床醫(yī)師認(rèn)可。甘露醇使用過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括腎損傷、反跳性高血壓、低血容量、電解質(zhì)紊亂等。高滲鹽降顱壓的作用重新被重視，使用率增加。由于甘露醇的使用習(xí)慣，一些臨床醫(yī)生不愿意使用高滲鹽，可能是由于缺乏最佳治療證據(jù)情況下，藥物的選擇和使用均存在差異。目前使用的高滲鹽濃度為3.0%～23.4%[12]，世界范圍內(nèi)高滲鹽脫水治療濃度尚無統(tǒng)一結(jié)論。若濃度太低，滲透壓不足，影響療效。美國創(chuàng)傷性腦損傷基金會(huì)第4版《嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷管理指南》指出，尚無足夠的證據(jù)支持正式推薦，也無證據(jù)支持病人使用任何特定的高滲性藥物全導(dǎo)致嚴(yán)重的顱腦外傷[13]。

4 高滲鹽的優(yōu)點(diǎn)

有研究顯示，高滲鹽較甘露醇可較好地降低顱內(nèi)壓，且在小兒顱腦損傷中，Ⅱ類證據(jù)支持使用3%高滲鹽治療顱內(nèi)高壓，而無足夠證據(jù)支持或反駁甘露醇或其他高滲劑在嚴(yán)重顱腦損傷治療中的應(yīng)用[2]。臨床分析發(fā)現(xiàn)高滲鹽維持顱內(nèi)壓降低時(shí)間具有明顯優(yōu)勢[14]。Kerwin等[15]觀察23.4%高滲鹽對創(chuàng)傷性腦損傷甘露醇耐受性病人的影響，結(jié)果顯示高滲鹽維持顱內(nèi)壓降低時(shí)間明顯長于甘露醇，平均持續(xù)時(shí)間分別為96 min和59 min，且在這些病例中未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥。有研究顯示，其他濃度高滲鹽較甘露醇的這種優(yōu)勢[15]可能與血腦屏障對氯化鈉的反射系數(shù)高有關(guān)，反射系數(shù)接近1，表示對該物質(zhì)通透性越弱。高滲鹽在血管中停留時(shí)間延長，可建立有效濃度梯度時(shí)間越長，作用時(shí)間越長。

早期顱腦損傷后具有抗休克作用。顱腦損傷早期嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)及級聯(lián)炎性因子釋放，導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性下降，大量液體聚集到組織中，血容量下降，常表現(xiàn)為休克。Huang等[16]觀察甘露醇和高滲鹽治療早期重型顱腦損傷合并休克的臨床療效，對照組采用甘露醇為病人降顱壓復(fù)蘇，研究組采用高滲鹽液治療，但兩組降顱壓療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；研究組降顱壓維持時(shí)間、腦灌注壓、心率與尿量改善情況優(yōu)于對照組。高滲鹽抗休克及減輕顱內(nèi)壓的作用使得高滲鹽可能適合在顱腦損傷早期使用。

關(guān)于高滲鹽不良反應(yīng)報(bào)道較少，且不易產(chǎn)生耐藥。Boone等[17]研究顯示，高滲鹽主要通過血腦屏障完整的腦組織脫水降低顱內(nèi)壓，且在破壞的血腦屏障局部可能出現(xiàn)聚集，但局部血腫未發(fā)現(xiàn)明顯增多，不易出現(xiàn)反跳現(xiàn)象。臨床觀察中發(fā)現(xiàn)反復(fù)使用甘露醇，可能出現(xiàn)降壓作用減弱甚至反跳現(xiàn)象，即腦水腫加重現(xiàn)象。甘露醇以較慢的速率給藥時(shí)，輸注后2 h內(nèi)未觀察到顱內(nèi)壓反彈。提示甘露醇作用的持續(xù)時(shí)間可能與輸注速率有關(guān)：輸注速度越快，甘露醇作用經(jīng)腎臟迅速排出或滲透到腦組織而終止[18]。由于高滲鹽對血腦屏障通透性差，同時(shí)細(xì)胞膜存在的鈉泵及AQP蛋白對水鈉的調(diào)節(jié)使得細(xì)胞外維持較高的NaCl濃度[19]，這可能是其不易產(chǎn)生耐藥的原因之一。

5 高滲鹽的局限性

連續(xù)輸注高滲鹽，當(dāng)血清鈉濃度達(dá)到170 mmol/L時(shí)，與急性腎功能衰竭、急性呼吸窘迫綜合征、中性粒細(xì)胞減少、貧血發(fā)生有關(guān)[20]。3%高滲鹽水顯著增加了血清鈉和滲透壓。鈉含量和滲透量過度增加引起容量超負(fù)荷，進(jìn)而導(dǎo)致心力衰竭和肺水腫，可能誘發(fā)高氯氟酸代謝性酸中毒和凝血功能障礙。因此，心功能受損病人使用高滲溶液時(shí)，應(yīng)在密切監(jiān)護(hù)心臟功能情況下進(jìn)行。理論上鈉鹽的輸注過多可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘病變，文獻(xiàn)中報(bào)道較少。

6 小 結(jié)

控制顱內(nèi)壓的理想治療藥物應(yīng)保持腦灌注同時(shí)降低顱內(nèi)壓。高滲鹽降低顱內(nèi)壓作用與甘露醇無明顯差異，但在維持顱內(nèi)壓、腦灌注、抗休克、改善微循環(huán)及抗炎等方面具有優(yōu)勢，這可能是其在顱腦損傷后控制顱內(nèi)壓方面使用率不斷升高的原因。目前使用高滲鹽治療嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷的證據(jù)僅限于一些小型研究，提示高滲鹽有助于降低顱內(nèi)壓，但尚無長期預(yù)后明確改善的證據(jù)[21]。多中心研究需明確高滲鹽或甘露醇的給藥強(qiáng)度、頻率、時(shí)機(jī)和途徑。受試者納入標(biāo)準(zhǔn)在各研究之間有所不同，臨床結(jié)果不一致，且需要更多長期臨床數(shù)據(jù)。降低顱內(nèi)壓是一個(gè)實(shí)際的目標(biāo)，若不伴隨改善病人功能預(yù)后，可能存在爭議。高滲鹽優(yōu)于甘露醇，研究高滲鹽在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定病人中的理論益處，并確定高滲鹽的最佳濃度和給藥方案。一種藥物無效的情況下結(jié)合兩種藥物治療方案的療效需更多的研究證實(shí)。