膿毒癥相關(guān)血小板減少癥研究進展

彭 爽，王 帥，霍鵬飛，趙忠?guī)r

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，吉林 長春130033)

膿毒癥患者常出現(xiàn)血液系統(tǒng)功能紊亂，尤其是血小板計數(shù)的改變。而血小板不僅有止血作用，還在免疫反應(yīng)中扮演重要角色，能對感染和組織完整性的破壞作出反應(yīng)，并有助于炎癥、病原體殺死和組織修復(fù)[1]。正常情況下，外周血中的血小板數(shù)量是由復(fù)雜的相互作用控制的，血小板在骨髓中產(chǎn)生，在肝臟和脾臟中聚集，并在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中消除，然后反饋到血小板生成素調(diào)節(jié)每個人的血小板計數(shù)，然而，在危重患者中，這些機制可能失效，導(dǎo)致血小板生成、血小板聚集和血小板消耗之間的平衡紊亂。在中國的膿毒癥患者發(fā)生血小板減少的患病率達到了35%-59%[2]，因此，明確膿毒癥相關(guān)血小板減少機制，針對病因提供相關(guān)治療，對減少患者死亡率及改善預(yù)后十分重要。

1 膿毒癥相關(guān)血小板減少機制

1.1 骨髓抑制引起血小板生成減少

膿毒癥時，細菌毒素及炎癥因子的釋放會抑制骨髓中的造血細胞，從而使巨核細胞不能正常分裂增殖產(chǎn)生血小板；另外，膿毒癥引起的免疫反應(yīng)失調(diào)產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)因子也會抑制骨髓造血功能；有研究發(fā)現(xiàn)，某些治療膿毒癥的藥物如利奈唑胺等也可以引起骨髓抑制[3-5]。但也有Caroline M.Larkin等[8]人認為，在膿毒癥發(fā)生時，可能存在血小板生成增多。Eissa等人發(fā)現(xiàn)新生兒通過增加血小板生成應(yīng)對膿毒癥，當(dāng)血小板的生成少于血小板的消耗時，就會產(chǎn)生血小板減少癥[6]。血小板生成反應(yīng)延遲2-3天反映了血小板生成動力學(xué)，巨核細胞從骨髓中釋放大量血小板需要3天[3]。可通過臨床病史，外周血涂片，骨髓抽吸，未成熟血小板分數(shù)等手段判斷血小板生成情況[6]。

1.2 DIC及免疫介導(dǎo)等引起血小板消耗增加

內(nèi)皮細胞的活化和功能障礙是膿毒癥發(fā)病的主要原因。重癥感染引起血管完整性受損，導(dǎo)致血管滲透性增加，TF暴露增加，VWF釋放增加，抗凝效應(yīng)物下調(diào)，整體促凝狀態(tài)。血小板粘附并聚集在活化的內(nèi)皮細胞上，為彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)中的纖維蛋白凝塊形成提供了促凝膜表面[7]。最近，血小板來源的TLR-4已被證實與內(nèi)毒素血癥中微血管血栓形成的促進有關(guān)，脂多糖(LPS)對血小板聚集的作用需要TLR-4途徑,LPS通過TLR-4/ MYD88受體信號復(fù)合物刺激血小板的分泌和聚集[6]。

另外，細菌及其代謝產(chǎn)物利用免疫途徑，激活了補體而破壞血小板，血小板含有補體因子，并在其表面表達補體通路受體，受刺激的血小板可以激活補體系統(tǒng)，當(dāng)過度的補體激活伴隨著膿毒癥等疾病時，這種相互作用可能會被增強。在這種情況下，血小板的補體破壞可能對血小板減少癥起到促進作用，同時導(dǎo)致宿主防御反應(yīng)失調(diào)[3,8]。另外,國外一些研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥過程中存在免疫介導(dǎo)的血小板吞噬作用[8]，即單核細胞和巨噬細胞的增殖和激活并吞噬造血細胞，從而引起血小板減少，F(xiàn)rancois等人在他們的研究中發(fā)現(xiàn)，50例膿毒癥患者的骨髓胸骨樣本中有64%發(fā)生了噬血細胞現(xiàn)象，并且噬血細胞現(xiàn)象與較高水平的巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)相關(guān)聯(lián)[6,9]。另外Stephan等人從61例血小板減少癥患者中發(fā)現(xiàn)，其中有30%的患者有血小板相關(guān)IgG抗體，增加了血小板的破壞，這與膿毒癥密不可分[6]。

1.3 血小板隔離等其他因素

血小板向肝血竇和肺毛細血管遷移、聚集和扣押，導(dǎo)致血小板減少，有研究表明，膿毒癥患者肺組織中約有14%的血小板被清除[9]。另外，膿毒癥患者的手術(shù)治療、腎臟替代治療、肝素、抗生素和補液等臨床治療，也會誘發(fā)血小板減少。

2 膿毒癥相關(guān)血小板減少癥的治療

對于膿毒癥引起的血小板減少癥，積極糾正原發(fā)疾病仍然是臨床治療的關(guān)鍵，同時也需要探索一種安全、有效的治療膿毒癥合并血小板減少，特別是嚴重血小板減少患者血小板計數(shù)恢復(fù)的方法。目前臨床上可通過輸注血小板、使用重組人白細胞介素-11(rhIL-11)、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換、應(yīng)用血小板生成素受體激動劑等改善膿毒癥引起的血小板減少。

2.1 輸注血小板

輸血解決血小板計數(shù)低的問題在臨床上較為常見，但也增加了輸血帶來的多重風(fēng)險，如感染血液傳播疾病或免疫系統(tǒng)并發(fā)癥的風(fēng)險。另外血源供應(yīng)緊缺，成本高，保質(zhì)期短，也限制了其臨床使用范圍[10]。因此，治療血小板減少時臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)評估輸血的必要性及輸血相關(guān)風(fēng)險，避免因輸血引發(fā)的并發(fā)癥等，大多數(shù)指南提倡針對血小板計數(shù)<20×109/L，同時合并出血風(fēng)險及血小板計數(shù)<10×109/L，不論有無出血者進行預(yù)防性輸血治療[11]。輸注血小板低反應(yīng)可能發(fā)生在高熱、DIC或脾腫大的患者，或可能提示患者在反復(fù)輸血后進行同種異體免疫。反復(fù)輸血引起異體免疫反應(yīng)，而異體免疫反應(yīng)又會破壞輸注的血小板，從而降低輸注效果并引起其他不良事件[12]。

2.2 重組人白細胞介素-11(rhIL-11)

RhIL-11是利用重組DNA技術(shù)在大腸桿菌中生產(chǎn)的，一種具有強血小板活性的多功能造血細胞因子。IL-11通過影響造血干細胞和抑制炎癥而刺激血小板生成。有研究表明，補充外源性IL-11可顯著提高血小板數(shù)量，抑制炎癥因子TNF-a的表達，減輕炎癥反應(yīng)程度，最終在28天內(nèi)降低死亡率[13]。此外，但rhIL-11有許多不良反應(yīng)也不容忽視：包括水鈉潴留、組織水腫、胸腔積液、急性肺水腫、心律失常、毛細血管滲漏綜合征等[14-15]。

2.3 血小板生成素受體激動劑(TPO-RA)包括第一代TPO-RA重組人血小板生成素和第二代TPO-RA制劑

重組人血小板生成素(rhTPO)是一種由中國倉鼠細胞產(chǎn)生，結(jié)構(gòu)與天然的TPO相同的糖基化分子，能刺激巨核細胞生長、分化、和成熟的細胞因子。rhTPO可以明顯增加血小板的生成，提高外周血PLT計數(shù)，對其形態(tài)和功能無任何影響。已有臨床研究表明rhTPO對膿毒癥相關(guān)性血小板減少癥患者有較好的治療效果，可在一定程度上減少出血事件，預(yù)防凝血功能障礙，減少輸血相關(guān)并發(fā)癥，改善器官功能，提高膿毒癥相關(guān)血小板減少患者的預(yù)后[2]。

第二代TPO-RA為生化結(jié)構(gòu)不同于人內(nèi)源性TPO，無免疫原性的TPORA制劑,可結(jié)合并激活血小板生成素(TPO)受體，通過JAK2/STAT5途徑誘導(dǎo)巨核細胞祖細胞增殖，最終增加多種疾病的血小板計數(shù)，如免疫性血小板減少癥、慢性肝臟疾病引起的血小板減少癥和血液系統(tǒng)疾病引起的血小板減少癥等，但在膿毒癥相關(guān)血小板減少癥上的應(yīng)用尚需進一步臨床試驗證實，同時在治療中也存在一定的不良反應(yīng)[16]。

2.4 靜脈注射免疫球蛋白

靜脈注射免疫球蛋白也是治療膿毒癥相關(guān)血小板減少癥的一種方法。免疫球蛋白是漿細胞分泌的糖蛋白。免疫球蛋白可通過清除活性補體成分和脂多糖，刺激血清的調(diào)理和殺菌活性，減少促炎介質(zhì)，增加抗炎介質(zhì)來中和內(nèi)毒素和外毒素。低IgG水平是膿毒癥中最常見的定量免疫球蛋白異常，但目前確切的應(yīng)用劑量、應(yīng)用時機仍缺乏循證依據(jù)，同時費用高，也影響了其臨床應(yīng)用[17-19]。

3 膿毒癥相關(guān)血小板減少癥的預(yù)測指標(biāo)

血小板減少的發(fā)生率在膿毒癥患者中特別高，血小板減少水平是預(yù)后不良的標(biāo)志，與出血風(fēng)險增加、器官功能障礙增加以及在某些情況下28天死亡率增加相關(guān)[7]。Koyama K等人認為血小板計數(shù)下降可能是膿毒癥誘導(dǎo)的凝血功能紊亂進展的指標(biāo)，而蛋白C(PC)和α2胞漿素抑制劑(α2-PI)活性降低是血小板計數(shù)降低的強預(yù)測因子[20].同時何婧瑜等人認為血栓彈力圖中的MA值也能夠有效預(yù)測膿毒癥患者血小板降低[21]，重癥膿毒癥患者的血栓彈力圖參數(shù)MA維持在低水平狀態(tài)數(shù)天不變，提示血小板聚集功能受損或血小板數(shù)目減少，持續(xù)低水平的MA值是膿毒癥患者28天死亡率的獨立危險因素，而且膿毒癥患者的低凝狀態(tài)與出血風(fēng)險增加相關(guān)[22-23]。這些生物標(biāo)志物的測量可能有助于預(yù)測膿毒癥性凝血功能紊亂的進展，并有助于早期干預(yù)膿毒癥治療，但也要注意輸血等干預(yù)措施對凝血和纖溶生物標(biāo)志物的水平的影響及其與血小板計數(shù)變化之間的關(guān)系。

4 展望

在膿毒癥中，血小板減少與死亡率增加、ICU住院時間延長、生命支持(機械通氣、腎替代治療和血管加壓藥使用時間等)延長、大出血事件和紅細胞輸注增加相關(guān)[24-25]。膿毒癥患者合并血小板減少將影響患者的生存率，雖然目前針對膿毒癥引起血小板減少的治療已有諸多手段，但積極糾正原發(fā)病、深入探明發(fā)病機制、找到最佳治療方法、預(yù)測血小板減少的發(fā)生，都對改善膿毒癥相關(guān)血小板減少患者的預(yù)后具有非常不可忽視的作用。

作者簡介：彭爽(1997-)，女，遼寧省人，吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院研究生，急診專業(yè)。