肝外膽管小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例

王金發(fā)，李 迪，張學(xué)文，姜 濤*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 a.南湖院區(qū)普通外科；b.麻醉科，吉林 長春130000;2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 肝膽胰外科)

世界衛(wèi)生組織(WHO)將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET)、神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)、混合型神經(jīng)內(nèi)分泌癌(MANEC)。NEC發(fā)生于肝外膽道十分罕見，可分為大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(LCNEC)和小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(SCNEC)[1]，膽管的神經(jīng)內(nèi)分泌癌多發(fā)生于男性(男女比例1.9∶1)，常累及部位為膽管匯合部(膽囊管和膽總管匯合部，左右肝管和膽總管匯合部)，其病因尚不明確，可能與膽結(jié)石有關(guān)[2]。發(fā)生于膽囊或肝外膽管的伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)，是一種分化差的高級別惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其惡性程度高，預(yù)后差。本文報道了1例發(fā)生于膽總管中部的SCNEC，經(jīng)過完全腹腔鏡手術(shù)切除腫瘤、消化道重建，并行術(shù)后輔助化療獲得了良好的療效，術(shù)后24個月無病生存。通過此病例對NEC臨床特點(diǎn)和病理學(xué)特征進(jìn)行回顧和總結(jié)，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，66歲，女性，以“無痛進(jìn)行性皮膚鞏膜黃染1個月”為主訴入院，患者無腹痛、腹脹，無惡心、嘔吐，無發(fā)熱、寒戰(zhàn)。大便色淺，小便深黃。半年前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腹腔鏡下膽囊切除術(shù)。病人否認(rèn)癌家族史，入院前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院內(nèi)鏡下行逆行胰管膽管造影術(shù)(ERCP)示：肝內(nèi)外膽管顯影，肝內(nèi)外膽管明顯擴(kuò)張，膽總管近端直徑約1.4 cm，膽總管中上段管壁可見充盈缺損，狹窄，考慮為膽總管惡性腫瘤所致，膽總管末端結(jié)石1枚。行膽總管球囊擴(kuò)張術(shù)、膽總管取石術(shù)、鼻膽管引流術(shù)(ENBD)。

入院后行上腹CT，平掃：膽囊未顯示，膽囊窩處可見金屬夾影，并可見引流管影沿胃進(jìn)入十二指腸，經(jīng)乳頭進(jìn)膽總管，末端達(dá)肝內(nèi)。肝總管與膽總管交界處，于第一肝門下方水平膽管壁增厚，最厚處可達(dá)6.8 mm，累計(jì)長度約10 mm，CT值約39.5 HU。肝臟大小形態(tài)正常，被膜光整，各葉段比例如常，肝IV、V段見點(diǎn)狀低密度影，CT值約35.8 HU。增強(qiáng)：動脈期增厚膽管壁呈顯著不均勻強(qiáng)化，CT值115 HU，門脈期強(qiáng)化持續(xù)，CT值123 HU，靜脈期強(qiáng)化減退，CT值85 HU。肝內(nèi)多發(fā)低密度影于各期均未見強(qiáng)化表現(xiàn)。血管三維及MIP：腹主動脈、腹腔干及其分支、腸系膜上動脈走行自然，未見明顯異常。

患者體質(zhì)指數(shù)(BMI)23 kg/m2；生命體征均在正常范圍，無激素綜合征表現(xiàn)。WBC7.48×109/L，HGB126 g/L，HCT 36.4%，PLT 399×109/L，GLU 4.88 mmol/L，ALT 11.0 IU/L，AST 28.0 IU/L，GGT 335.0 IU/L，TBIL 85.4 μmol/L，DBIL 49.3 μmol/L，IBIL 36.1 μmol/L。CA199 133.95U/mL。PT 43.0 S，PA 27.9%，凝血酶原比值 R 3.58，凝血酶原INR值 INR 3.86 INR，APTT50.1 S，F(xiàn)IB5.034 g/L，TT16.1 s。心電圖正常；胸片呈雙側(cè)肺紋理增強(qiáng)。補(bǔ)充維生素K后，PT 12.7 s，PA 94.5%，凝血酶原比值 R 1.06，凝血酶原INR值 INR 1.06 INR，APTT 27.2 s，F(xiàn)IB 3.053 g/L，TT 21.0 S。全科術(shù)前討論后行腹腔鏡下膽管癌根治術(shù)。

麻醉采用氣管插管靜脈吸入復(fù)合麻醉，患者取“人”字型體位，主刀位于患者兩腿之間，助手位于患者右側(cè)頭側(cè)，扶鏡手位于患者右側(cè)足側(cè)，手術(shù)以四孔法操作，臍下置10 mm Trocar，為觀察孔，置入30度高清腹腔鏡，左上腹、右上腹及劍突下置5 mm Trocar，為操作孔。探查腹腔：肝臟輕度淤疸，膽囊缺如，局部網(wǎng)膜粘連，膽囊管殘端與膽總管交界處可觸及腫物，質(zhì)地硬，累及膽管長度約1.5 cm，肝十二指腸韌帶內(nèi)腫大淋巴結(jié)2枚。廓清肝門及胰腺上緣之間肝十二指腸韌帶內(nèi)的脂肪、淋巴組織，充分游離出膽管腫瘤段，切除腫瘤，送檢冰凍病理檢查：兩切緣未見癌，分送2枚淋巴結(jié)未見癌。閉合遠(yuǎn)端膽總管，左、右肝管融合，上提空腸腸袢，完全腹腔鏡下行Uncut Roux-en-Y管空腸吻合，融合后膽管直徑大于1 cm，未放置T管，Winslow孔放置引流管1枚。

術(shù)后第1天下床活動，進(jìn)清水。術(shù)后第2天排氣，進(jìn)清流食，PT 13.4 S，PA 89.6 %，凝血酶原比值 R 1.12，凝血酶原INR值 INR 1.13 INR，APTT 32.0 s，F(xiàn)IB 3.760 g/L，TT 17.1 s，凝血功能恢復(fù)正常。術(shù)后第3天引流3 ml黃色透明液，未見血性及膽汁液，彩超確認(rèn)無腹腔積液后拔出腹腔引流管。ALT 22.0 IU/L,AST 19.0 IU/L，GGT 124.0 IU/L，TBIL 29.4 μmol/L，DBIL 21.0 μmol/L，IBIL 8.4 μmol/L。術(shù)后病理：肉眼所見管狀組織一條，長2 cm，兩端直徑0.8 cm和1.0 cm，距后者切端0.8 cm，黏膜見一粗糙區(qū)，面積約1.5 cm×0.8 cm，管壁厚0.3 cm，切面灰白，質(zhì)地略硬，距后者切端0.5 cm，可見一管狀分支，長約2.5 cm，斷端直徑0.5 cm。鏡下見腫瘤在膽管壁內(nèi)浸潤性生長，細(xì)胞密度高，大部分排列成實(shí)性巢狀，部分區(qū)域可見腺管樣結(jié)構(gòu)。高倍鏡下，腫瘤細(xì)胞核漿比高，細(xì)胞核呈圓形、胖梭形，核深染，染色質(zhì)粗顆粒狀，胞漿少。病理診斷：膽管小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，伴有腺樣結(jié)構(gòu)，侵及管壁全層達(dá)外膜，脈管內(nèi)見癌栓，神經(jīng)受累，兩切緣未見癌，游離淋巴結(jié)2枚呈反應(yīng)性增生。免疫組化：CgA灶狀(+)，Syn(+)，CD34(-)，CD56(-)，CK7(-)，CK19(+)，EGFR(-)，P53(-)，Ki67(30%+)，D2-40(-)，網(wǎng)狀纖維染色(-)，彈力纖維染色(+)。術(shù)后無并發(fā)癥。請腫瘤科會診，擬行放療及輔助化療，患者拒絕放療，于術(shù)后第17天，行順鉑+依托泊苷方案輔助化療。共完成6周期輔助化療，無明顯化療副反應(yīng)。

術(shù)后半年復(fù)查上腹增強(qiáng)CT可見：肝臟大小形態(tài)正常，被膜光整，各葉段比例如常，肝IV、V段見點(diǎn)狀低密度影，CT值約35.8 HU，膽管空腸吻合術(shù)后，部分肝內(nèi)膽管擴(kuò)張、積氣；膽囊未顯示。增強(qiáng)：肝內(nèi)多發(fā)低密度影于各期均未見強(qiáng)化表現(xiàn)。腹腔內(nèi)脂肪間隙清晰，余腹腔所示未見明顯異常強(qiáng)化。影像診斷：膽囊及膽管術(shù)后，多發(fā)肝囊腫。無局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。術(shù)后24個月于當(dāng)?shù)貜?fù)查上腹增強(qiáng)CT無局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2 討論

膽管NEC的起源可能來源于化生的上皮，不同于正常的膽管上皮，其內(nèi)可見多種多樣的上皮細(xì)胞(包括神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、胃型上皮細(xì)胞)。據(jù)報道膽囊的NEC中，胃粘膜或腸粘膜化生并不少見，類型包括類癌、LCNEC和SCNEC[3]。

Travis等在1991年首先報道了源于肺的LCNEC[4]。Shia J則指出源于肺外的NEC主要在胃腸道[5]。Sabanathan等報道了首例發(fā)生于肝外的SCNEC，腫瘤位于膽總管中段[6]。Papotti等報道了首例發(fā)生于肝外的LCNEC，腫瘤位于膽囊[7]。

LCNEC由具有器官樣生長方式的大細(xì)胞構(gòu)成，常見排列呈玫瑰花環(huán)樣；細(xì)胞核呈泡狀，核仁明顯，胞漿多少不等。腫瘤細(xì)胞表達(dá)CK、CgA和Syn。Ki-67指數(shù)大于50%?？捎芯衷钚韵侔┏煞?。大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤表達(dá)上皮和神經(jīng)內(nèi)分泌免疫標(biāo)記，有特征性的彌漫生長方式或神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)(如器官樣、柵欄狀、菊形團(tuán)樣、梁狀)[8]。SCNEC由梭形或者圓形細(xì)胞組成，排列成片狀、巢狀、索裝或花環(huán)狀，偶爾可見菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)和小管。高倍鏡下可見特征性的核擁擠現(xiàn)象。廣泛壞死和上皮下生長是其特點(diǎn)，壞死區(qū)域血管呈強(qiáng)嗜堿性染色。瘤細(xì)胞核圓形或橢圓形，深染，核仁不明顯。一些病例可見少量的瘤巨細(xì)胞。偶爾可見局灶類似腺癌的腺樣結(jié)構(gòu)，或鱗狀分化。核分裂象常見，15-206(平均75)個/10HPF。SCNEC彌漫表達(dá)Syn和NSE，常散在表達(dá)CgA。此外，腫瘤細(xì)胞還表達(dá)上皮標(biāo)志，如EMA、AE1/AE3和CEA。一些瘤細(xì)胞可表達(dá)5-羥色胺、生長抑素和ACTH。83%的病例中檢測到p53過表達(dá)，67%的病例檢測的pRb丟失。超微結(jié)構(gòu)能發(fā)現(xiàn)少量的致密分泌顆粒。細(xì)胞的大小，核質(zhì)比，和核仁的密集程度是區(qū)分LCNEC和SCNEC的主要細(xì)胞學(xué)特征(LCNEC細(xì)胞大，核質(zhì)比低，核仁密集)[9]。

發(fā)生于肝外膽道的SCNEC惡性程度高，預(yù)后差，近50%的患者就診時即為播散性病變，術(shù)后15個月生存的僅有2例：1例僅接受手術(shù)[10]，術(shù)后45個月生存；1例接受了手術(shù)和放療[11]，術(shù)后20個月死亡。由于報道病例少，目前尚未確定治療規(guī)范，因大部分病例伴有梗阻性黃疸，手術(shù)切除勢在必行，然而單獨(dú)手術(shù)效果欠佳，多于術(shù)后1年內(nèi)死亡。肝外膽道小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多對放、化療敏感，可聯(lián)合輔助化療，方案采用與肺內(nèi)小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌相同[12]。以手術(shù)和化療為主的綜合治療有望提高生存率。

本病例采用完全腹腔鏡下膽管癌切除，與開腹手術(shù)相比，腹腔鏡的放大作用更符合膽道手術(shù)的精細(xì)要求，完全可以做到肝十二指腸韌帶淋巴脂肪組織廓清，推薦通過術(shù)中快速病理確定切除范圍。完全腹腔鏡下的消化道重建，對于有豐富腔鏡手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的術(shù)者不存在技術(shù)難度，并不增加手術(shù)時間。微創(chuàng)手術(shù)和快速康復(fù)外科相結(jié)合，多學(xué)科合作制定綜合治療方案使患者獲得了良好的療效。