非糖尿病患者果糖胺異常升高2例報(bào)道

吳 熙

甘肅省天水市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，甘肅天水 741000

果糖胺是連接在血液和組織蛋白上的非酶促糖基化蛋白形成的與高分子酮胺結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)[1]。它的水平與血糖水平呈正相關(guān)，并相對(duì)保持穩(wěn)定，常被用作評(píng)估患者過去2～3周平均血糖水平，對(duì)血糖水平的變化更加敏感、及時(shí)[2]。血糖正常的非糖尿患者果糖胺水平異常升高情況極少。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)果糖胺水平與血液疾病、肝臟疾病等也有很高的相關(guān)性，可呈現(xiàn)與血糖水平背離的極度升高或持續(xù)升高?，F(xiàn)將本院2020年2月與2021年3月收治的2例果糖胺異常升高患者資料結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)討論報(bào)道如下。

1 臨床資料

病例1，男，52歲，因頭暈、乏力于2020年2月就診于全科門診?；颊叻裾J(rèn)糖尿病個(gè)人史及家族史。主訴：頭暈、乏力，睡眠差。體格檢查：體溫36.4 ℃，血壓120/85 mm Hg，脈搏83次/分，呼吸19次/分。甲狀腺未觸及腫大，心律齊，雙肺呼吸音清。輔助檢查：球蛋白42 g/L，葡萄糖3.42 mmol/L，果糖胺711 μmol/L，總膽固醇3.22 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.75 mmol/L，血小板計(jì)數(shù)87×109/L，尿蛋白(±)。發(fā)現(xiàn)果糖胺水平顯著升高，重新抽血并立即復(fù)查葡萄糖、果糖胺及糖化血紅蛋白，復(fù)檢前后結(jié)果無明顯差異，不符合糖尿病診斷指標(biāo)。詢問患者未服用降糖藥，未長時(shí)間饑餓。遂進(jìn)行血清蛋白電泳，發(fā)現(xiàn)明顯M蛋白條帶。建議醫(yī)生將患者收治于血液科，進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)：免疫球蛋白A(IgA) λ型單克隆免疫球蛋白(+)，M蛋白44.3%，IgA 36.2g/L，λ鏈 25.3 g/L，果糖胺766.3 μmol/L，骨髓象增生活躍可見典型火焰狀漿細(xì)胞。診斷為IgA λ型多發(fā)性骨髓瘤，進(jìn)行BLD方案(硼替佐米+來那度胺+地塞米松)治療。

病例2，男，73歲，于2021年3月以多發(fā)性骨髓瘤收治于本院血液科，行實(shí)驗(yàn)室檢查。骨髓象：增生活躍，粒系、紅系增生受到抑制，形態(tài)異常，可見原始/幼稚漿細(xì)胞、火焰狀漿細(xì)胞，符合多發(fā)性骨髓瘤骨髓象。血液檢查：IgA κ型單克隆免疫球蛋白(+)，清蛋白20.1 g/L，球蛋白54.2 g/L，總膽紅素21.8 μmol/L，直接膽紅素19.4 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶84.3 U/L，果糖胺682 μmol/L，三酰甘油2.37 mmol/L，IgA 48.7 g/L，κ鏈34.7 g/L，尿蛋白(++)。實(shí)驗(yàn)室檢查符合IgA κ型多發(fā)性骨髓瘤診斷，但同時(shí)可見果糖胺水平顯著升高，進(jìn)一步咨詢患者，否認(rèn)糖尿病病史，各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均不支持糖尿病診斷，且血糖連續(xù)監(jiān)測(cè)均正常。

2 討 論

血液中糖基化反應(yīng)與血糖水平呈正相關(guān)，因此果糖胺在糖尿病的輔助診斷及近期血糖平均水平監(jiān)測(cè)中起重要作用[3]。2例患者均有果糖胺水平顯著升高情況，但血糖水平均未見明顯異常，并通過相關(guān)檢查排除了糖尿病。相同之處為2例患者均為IgA型多發(fā)性骨髓瘤，且在病程常規(guī)檢查中果糖胺均維持在較高水平。

由于2例患者均為IgA型多發(fā)性骨髓瘤，因此，可以考慮果糖胺水平升高與多發(fā)性骨髓瘤的關(guān)聯(lián)性，此類報(bào)道在國內(nèi)罕見。國外有報(bào)道血內(nèi)蛋白異常狀態(tài)會(huì)影響果糖胺的檢測(cè)值，γ球蛋白血癥特別是免疫球蛋白M(IgM)型時(shí)可能造成結(jié)果的不可靠[4]。經(jīng)過對(duì)2020年2月至2021年3月本院收治的35例多發(fā)性骨髓瘤患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果回顧，其中IgA型11例，免疫球蛋白G(IgG)型20例，IgM型3例，輕鏈λ型1例，35例中非糖尿病患者且血糖正常的有IgA型患者10例伴隨果糖胺不同水平的升高(當(dāng)血清IgA小于10 g/L時(shí)果糖胺水平正常)，其余各型多發(fā)性骨髓瘤患者果糖胺水平均無明顯異?；蚍咸悄虿〔∏?。由此可見，IgA型多發(fā)性骨髓瘤與果糖胺水平的異常升高存在某種關(guān)聯(lián)性。同時(shí)對(duì)2021年3月收集的血糖正常而果糖胺水平升高的78例標(biāo)本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中與糖尿病相關(guān)的病例54例、藥物導(dǎo)致果糖胺水平升高的病例18例、肝硬化失代償期病例5例、新發(fā)現(xiàn)IgA型M蛋白病例1例(免疫固定電泳確定)。由此可見，有通過果糖胺水平異常發(fā)現(xiàn)隱藏IgA型M蛋白患者的可行性，但效率很低。除此之外，肝硬化患者中也有部分患者果糖胺水平異常升高，在肝硬化失代償期、原發(fā)性肝癌等疾病中，由于肝臟功能異常導(dǎo)致血液中清蛋白代謝減慢，同時(shí)肝細(xì)胞損傷觸發(fā)的機(jī)體免疫反應(yīng)引起IgA水平升高，從而導(dǎo)致血清果糖胺水平異常升高而血糖水平無明顯異常[5]。

IgA型單克隆免疫球蛋白極易形成多聚體，血清中約10%的單克隆IgA以多聚體形式存在，在多聚IgA結(jié)構(gòu)上存在一個(gè)介導(dǎo)多聚IgA轉(zhuǎn)運(yùn)作用的多肽片段，此多肽片段呈高度糖基化狀態(tài)[6-7]。IgA型多發(fā)性骨髓瘤或B細(xì)胞異常會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生的IgA分子結(jié)構(gòu)異常，在鉸鏈區(qū)出現(xiàn)O-聚糖糖基化缺陷，從而暴露大量末端糖基，此類IgA分子極易聚集為多聚體[8]。以上2種因素使得多聚IgA分子暴露大量的末端糖基，由于實(shí)驗(yàn)室采用硝基四氮唑藍(lán)比色法檢測(cè)所有血清糖化蛋白的高分子酮胺結(jié)構(gòu)而不局限于糖化血清清蛋白，因此這些異常暴露的末端糖基應(yīng)當(dāng)是導(dǎo)致果糖胺水平顯著升高的主要因素。單克隆IgA區(qū)別于其他單克隆免疫球蛋白的獨(dú)特多聚結(jié)構(gòu)，以及多聚IgA上的異常末端糖基的暴露很好地解釋了多發(fā)性骨髓瘤IgA型患者果糖胺水平異常升高的現(xiàn)象，并且由于IgA多聚體的比例不同可以解釋不同患者或者不同血清IgA水平的果糖胺升高幅度的差異。當(dāng)然，此觀點(diǎn)有待于其他技術(shù)和檢測(cè)方法的驗(yàn)證，或更大數(shù)量病例的證實(shí)。

通過以上病例分析可以得出高水平的單克隆IgA會(huì)導(dǎo)致血清果糖胺水平異常升高的結(jié)論，因此，在日常報(bào)告分析時(shí)對(duì)不明原因的果糖胺水平升高可以先檢測(cè)單克隆IgA是否存在。由于多發(fā)性骨髓瘤病程隱匿性較高且癥狀多樣，常導(dǎo)致臨床診治延誤，而日常對(duì)果糖胺的檢測(cè)可對(duì)部分患者起到早期診斷多發(fā)性骨髓瘤的作用。但由于硝基四氮唑藍(lán)比色法存在多種因素可導(dǎo)致果糖胺檢測(cè)異常，例如藥物、溶血、脂血、維生素C及清蛋白水平變化等均會(huì)影響果糖胺水平[9]，因此果糖胺水平異常升高并不等于存在IgA型多發(fā)性骨髓瘤，需要多方面排除其他干擾因素以明確診斷。