遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)在心血管系統(tǒng)中的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展*

馬 創(chuàng)，劉惠燕，田 蓓 綜述，孫紅霞△審校

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院心病科，上海 200032；2.上海健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院心內(nèi)科，上海 201318

遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)(RIPC)是指在遠(yuǎn)端靶器官(如上肢、下肢)應(yīng)用充氣止血帶交替進(jìn)行充氣與放氣，達(dá)到短暫非致命性缺血與再灌注的一種無創(chuàng)的治療策略，它通常用于手術(shù)或非手術(shù)患者，保護(hù)特定器官或心臟血管床免受預(yù)處理或后處理的缺血刺激，以便更好地保護(hù)身體免受隨后或更長時(shí)間缺血發(fā)作的有害影響[1]。RIPC是自然、安全、非藥理、非侵入、非麻醉的預(yù)處理方式，它技術(shù)簡單、價(jià)廉、無創(chuàng)、安全，是一種可行的智能方法。1993年YELLON等[2]首次報(bào)道RIPC對人體心臟有保護(hù)作用?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“心者君主之官”。故筆者將對RIPC在心血管領(lǐng)域的最新研究報(bào)道進(jìn)行綜述，以期為更廣泛的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域開展RIPC醫(yī)療護(hù)理工作提供循證依據(jù)。

1 RIPC應(yīng)用模式

多數(shù)情況下在患者四肢放置充氣止血帶，充氣1次為局部缺血，放氣1次為再灌注。一般為單側(cè)RIPC，3～4個(gè)周期，5 min局部缺血，5 min再灌注，持續(xù)30～40 min，袖帶壓力為24～30 kPa(180～250 mm Hg)。特殊情況：單側(cè)20 min局部缺血，20 min再灌注；或單側(cè)5 min局部缺血，10 min再灌注；或雙側(cè)5 min局部缺血，5 min再灌注。目前RIPC暫無統(tǒng)一模式，預(yù)處理方法的完善性、劑量精確性以及結(jié)果的有效性需要臨床醫(yī)護(hù)人員進(jìn)一步研究確認(rèn)。

2 RIPC作用機(jī)制

RIPC的潛在作用機(jī)制仍有待闡明。有證據(jù)表明，它對缺血的保護(hù)作用主要與神經(jīng)元、體液和免疫相關(guān)通路以及多種生物分子和信號通路有關(guān)，在各種模型中，RIPC的心臟保護(hù)體液機(jī)制已被證明，包括疏水肽、阿片肽、腺苷、前列環(huán)素、內(nèi)香豆素、內(nèi)源性大麻素、降鈣素基因相關(guān)肽、白三烯、去甲腎上腺素、腎上腺髓質(zhì)素、促紅細(xì)胞生成素、載脂蛋白、胰高血糖素樣肽-1等[3]，或者通過調(diào)節(jié)循環(huán)炎癥細(xì)胞因子，起到對缺血再灌注(I/R)損傷的保護(hù)。然而RIPC如何保護(hù)特定器官與心血管床免受侵害的潛在機(jī)制仍不完全清楚。

3 RIPC在心血管系統(tǒng)中的研究現(xiàn)狀

RIPC最早應(yīng)用于心臟患者，但同在心血管系統(tǒng)中，不同保護(hù)策略顯示出相互矛盾的結(jié)果。

3.1國外RIPC在心血管系統(tǒng)中的研究現(xiàn)狀 VANEZIS[4]2019年報(bào)道應(yīng)用RIPC后患者心肌梗死面積減小，并可誘導(dǎo)心室重塑，結(jié)果表明RIPC可降低心肌水腫程度、心肌保護(hù)指數(shù)和術(shù)后主要心血管事件的發(fā)生率。LIU等[5]的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，在640例接受經(jīng)橈動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈造影的患者中，有322例患者在造影前接受RIPC，結(jié)果表明RIPC有助于減少橈動(dòng)脈閉塞的發(fā)生。EJIRI等[6]的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)分析了RIPC對選擇性經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療后心肌損傷的保護(hù)作用，但吸煙因素與RIPC相互作用，是PCI術(shù)后心肌損傷發(fā)生率的獨(dú)立預(yù)測因子。KEPLER等[7]的研究顯示，RIPC組術(shù)后動(dòng)脈僵硬度有明顯改善，并具有心肌保護(hù)作用。PRYDS等[8]的一項(xiàng)納入21例患者的隨機(jī)假對照試驗(yàn)表明，長期的RIPC治療對代償性慢性缺血性心力衰竭患者有輕微的抗炎作用，對N端前腦鈉肽水平升高的患者有抗重塑作用。MANCHUROV等[9]2020年報(bào)道的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，首次PCI之前進(jìn)行RIPC可顯著降低ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者心力衰竭的發(fā)生率。STOKFISZ等[10]關(guān)于非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的研究指出，RIPC可以減少冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)患者急性腎損傷的發(fā)生，并防止術(shù)后血清肌酐水平升高。KOSIUK等[11]2020年報(bào)道RIPC可降低心房顫動(dòng)的誘導(dǎo)性和可持續(xù)性，這可能是由心房電生理特性的改變所介導(dǎo)，RIPC可以用作減少心房顫動(dòng)患者負(fù)擔(dān)的簡單非侵入性手術(shù)。

3.2國內(nèi)RIPC在心血管系統(tǒng)中的研究現(xiàn)狀 JIN等[12]所進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，RIPC可減輕圍術(shù)期心肌損傷和肺I/R損傷，并可改善臨床預(yù)后，包括縮短ICU住院時(shí)間、降低術(shù)后6 h和24 h超敏肌鈣蛋白水平。在雷紅濤等[13]納入11篇論文的Meta分析中，RIPC組961例，對照組951例，結(jié)果顯示，RIPC可以降低PCI患者術(shù)后主要心血管事件、心肌梗死的發(fā)生率，對心肌有明顯的保護(hù)作用。馮林娟等[14]2019年報(bào)道的一項(xiàng)納入7項(xiàng)隨機(jī)對照研究的Meta分析結(jié)果顯示，RIPC組心肌梗死發(fā)生率及心肌肌鈣蛋白低于對照組。石光等[15]2019年報(bào)道的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示，RIPC可改善瓣膜置換術(shù)患者的心、腎功能，并且RIPC組的體外循環(huán)時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、ICU住院時(shí)間和總住院時(shí)間均少于對照組。金秋水[16]納入19篇隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)(15篇中文，4篇英文，共計(jì)1 041例患者)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示RIPC組術(shù)后心肌損傷標(biāo)志物水平低于對照組，術(shù)中心臟自動(dòng)復(fù)跳率高于對照組。

通過以上研究發(fā)現(xiàn)，在與心臟有關(guān)的手術(shù)中，以及心肌梗死、心房顫動(dòng)、心力衰竭、動(dòng)脈閉塞等患者中，RIPC能夠起到保護(hù)心肌的作用，可以縮小患者心肌梗死范圍、降低心肌水腫程度，影響心力衰竭患者炎癥和心臟重塑，并且降低患者術(shù)后心血管事件發(fā)生率及縮短ICU住院時(shí)間[17]。

3.3RIPC在心血管系統(tǒng)中研究存在的分歧 HAUSENLOY等[18]和MEYBOHM等[19]兩個(gè)大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對照試驗(yàn)并沒有證實(shí)先前RIPC對心臟有益的結(jié)果。STATHER等[1]對血管外科RIPC的系統(tǒng)評價(jià)顯示，接受RIPC血管手術(shù)的患者在死亡率、腎功能不全、心肌梗死、心肌損傷或住院時(shí)間方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但對接受PCI術(shù)的Meta分析顯示，心肌梗死和急性腎損傷顯著減少；然而，這些結(jié)果在接受冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的患者中沒有再現(xiàn)。TUTER等[20]2019年報(bào)道的87例缺血性心臟病患者的隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示，RIPC對冠心病搭橋術(shù)、心肺搭橋術(shù)和丙泊酚麻醉均無影響，但是丙泊酚可能會干擾RIPC的心臟保護(hù)作用，在一定程度上解釋了為什么在心臟手術(shù)中RIPC的臨床研究是中性的結(jié)果。HALLER等[21]2020年報(bào)道了一項(xiàng)Meta分析，該分析檢索至2017年12月，分別在PubMed、Embase、Web of Science中，評估RIPC的隨機(jī)對照試驗(yàn)。共納入23項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)(其中2 118例STEMI患者；2 048例接受擇期PCI治療)，結(jié)果提示RIPC可減少患者的心肌損傷，但作者認(rèn)為減少的幅度小，不太可能對臨床事件產(chǎn)生重大影響。CHEN等[22]2020年發(fā)表的一篇Meta分析，該分析檢索至2019年9月，在長期和短期隨訪中，RIPC對改善臨床結(jié)局沒有明顯益處，這種結(jié)果可能與作者檢索方式、數(shù)據(jù)庫等局限性有關(guān)。

RIPC在心血管系統(tǒng)中護(hù)理效果的研究存在分歧，表明RIPC保護(hù)機(jī)制尚不清楚，模式不統(tǒng)一，例如麻醉藥物使用、手術(shù)方式等諸多混雜因素影響，可能是結(jié)果產(chǎn)生分歧的原因。目前，RIPC技術(shù)正在被應(yīng)用到更廣泛的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，在心血管系統(tǒng)中，RIPC的生物學(xué)機(jī)制正在被更深入地研究，在未來的研究中，尋找RIPC最有效的強(qiáng)度和時(shí)機(jī)，研究其作用的持續(xù)性，顯得尤為迫切。但其在減輕I/R損傷方面的臨床有效性仍有待于更好的研究設(shè)計(jì)和更大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn)。

4 小 結(jié)

RIPC是一種依賴于機(jī)體內(nèi)源性I/R損傷保護(hù)模式的現(xiàn)象。在RIPC中，一個(gè)器官或組織的非致命短暫I/R可以保護(hù)器官或組織免受隨后致命的I/R損傷。RIPC不僅應(yīng)用于心臟領(lǐng)域，也應(yīng)用于腦、腎、肝、腸、運(yùn)動(dòng)骨骼肌等更廣泛的領(lǐng)域。近年來，RIPC已漸漸成為臨床研究熱點(diǎn)，但研究結(jié)果不一，筆者總結(jié)有以下原因：(1)隊(duì)列異質(zhì)性大，如性別、年齡等因素，混雜的共病因素如高血壓、糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、心臟病等。(2)臨床研究方案、干預(yù)性質(zhì)、手術(shù)類型、麻醉方案、醫(yī)療技術(shù)、手術(shù)程序、保護(hù)方案等存在差異。(3)麻醉藥物與RIPC的相互影響，最佳受益者類型，以及如何更有效地傳遞器官保護(hù)等也是重要的影響因素。(4)納入樣本量，圍術(shù)期不良事件風(fēng)險(xiǎn)評估水平，報(bào)告的主要及次要結(jié)果存在區(qū)別。(5)目前RIPC預(yù)處理護(hù)理模式及方案不統(tǒng)一，包括最佳位置、重復(fù)頻率、持續(xù)時(shí)間等存在分歧。以上諸多異質(zhì)性是影響RIPC臨床療效的重要因素。

在未來的臨床醫(yī)療和護(hù)理過程中，首先，在不可控因素方面，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)該有效控制混雜因素，包括患者年齡、性別、共病等影響；明確臨床研究方案及干預(yù)性質(zhì)、細(xì)化手術(shù)類型、精確麻醉劑量及方案、考慮不同地區(qū)醫(yī)療技術(shù)限制、制訂標(biāo)準(zhǔn)化手術(shù)程序等。其次，在可控因素方面，醫(yī)護(hù)人員盡力做到精準(zhǔn)量化RIPC預(yù)處理部位、時(shí)間、頻率、方法及使用劑量，盡量使可控因素同質(zhì)化。如果醫(yī)護(hù)人員在研究中可以有效控制混雜因素，精準(zhǔn)量化可控因素，積極發(fā)揮保護(hù)性因素作用，那么醫(yī)護(hù)人員可以通過臨床研究，制訂并不斷完善RIPC護(hù)理操作流程，使其標(biāo)準(zhǔn)化并可推廣。RIPC是個(gè)令人興奮的前沿，它是無傷害、低成本、有效的干預(yù)方法，值得醫(yī)護(hù)人員進(jìn)一步研究和運(yùn)用于臨床，并讓更多患者受益。