基于中藥大蜜丸制備工藝的中藥院內(nèi)制劑現(xiàn)狀及發(fā)展研究

楊玉杰 朱 平

甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

中醫(yī)中藥自古以來就是我國民族文化的瑰寶，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以“辨證論治，隨證加減”出發(fā)，由湯劑逐漸演變而來的“丸散膏丹，酒露湯飲”等中藥制劑，為我國醫(yī)療事業(yè)的發(fā)展作出了杰出貢獻(xiàn)，切實有效地保障了人民群眾的身體健康[1-2]。

近現(xiàn)代以來，中醫(yī)類醫(yī)療機(jī)構(gòu)為滿足診療需求，嚴(yán)格按照國家政策法規(guī)，以臨床療效明顯的中藥處方為基礎(chǔ)，通過一系列研究與審批過程，僅限醫(yī)院內(nèi)部或固定單位使用的藥品[3]即中藥院內(nèi)制劑應(yīng)運(yùn)而生。中藥院內(nèi)制劑發(fā)展至今，儼然成為中醫(yī)醫(yī)院的重要組成部分，雖初步呈現(xiàn)規(guī)范化、規(guī)模化生產(chǎn)，但現(xiàn)階段仍多數(shù)以中藥制劑室的方式簡單加工生產(chǎn)，受限于前期投入巨大、生產(chǎn)成本高昂、利潤低微、人員短缺、設(shè)備老舊、生產(chǎn)檢驗手段落后等諸多因素，難以形成大規(guī)模、高質(zhì)量的生產(chǎn)模式，甚至出現(xiàn)了數(shù)量下滑、規(guī)模萎縮、停產(chǎn)等現(xiàn)象[4-6]，在新制劑研發(fā)及專利保護(hù)上更是舉步維艱[7-8]，困境重重。

蜜丸系指飲片細(xì)粉以煉蜜為黏合劑制成的丸劑，其中每丸重量在0.5 g以上(含0.5 g)的稱為大蜜丸[9]。質(zhì)量要求軟硬適中、均勻統(tǒng)一，具備口感良好、服用方便等特點，深受廣大患者朋友喜愛。中藥大蜜丸制備工藝包含處方設(shè)計、前處理粉碎及煉蜜、合坨、制丸、內(nèi)包裝、外包裝等流程，如圖1所示。

為探討中藥院內(nèi)制劑現(xiàn)狀及發(fā)展，文章將結(jié)合中藥大蜜丸制備工藝從以下6點流程展開綜述。

1 處方設(shè)計

處方設(shè)計在中藥院內(nèi)制劑的研發(fā)中非常關(guān)鍵，多數(shù)中藥院內(nèi)制劑也能遵循這一環(huán)節(jié)，其對生產(chǎn)、質(zhì)檢、質(zhì)控能起到良好的引導(dǎo)把控作用。但仍存在少數(shù)中藥院內(nèi)制劑為追求時間效益，缺乏對處方設(shè)計環(huán)節(jié)的考慮，基于經(jīng)方、驗方臨床煎煮服用湯劑時反響甚好，就直接試驗生產(chǎn)，導(dǎo)致試生產(chǎn)過程變相成為試錯過程，問題重重。到試驗成功，申報資料充足，報備生產(chǎn)時，反而間接消耗了更多的人力、物力、時間成本。如中藥大蜜丸若含纖維類藥材過多，則易造成粉碎粒度不均、合坨軟材不勻、制丸丸重差異難以控制等問題；若選用的蜂蜜品質(zhì)不良，則易造成合坨軟材及制丸丸粒成型困難、服用口感欠佳等問題。

注：a.中間品質(zhì)量或指標(biāo)檢測；b.成品質(zhì)量檢測圖1 中藥大蜜丸制備工藝流程圖

中藥制劑質(zhì)量由以往的經(jīng)驗控制、檢驗控制、生產(chǎn)控制等理念，到2020年國家藥監(jiān)局提出“質(zhì)量源于設(shè)計”是中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究的基本原則之一，設(shè)計控制質(zhì)量這一理念應(yīng)貫穿到中藥制劑原輔料供應(yīng)、制劑生產(chǎn)檢驗、貯藏運(yùn)輸使用等全過程[10-12]。這就要求醫(yī)師、藥師、制劑等相關(guān)人員通力協(xié)作，在處方設(shè)計研發(fā)時，不僅要考慮君臣佐使、臨床療效，還要將中藥性狀、炮制加工、生產(chǎn)過程、質(zhì)量控制等因素納入考量范圍，為保證中藥制劑質(zhì)量安全有效、穩(wěn)定均一，不斷摸索試驗，總結(jié)出一條科學(xué)的中藥制劑研發(fā)之路。

2 前處理

2.1 粉碎 將檢驗合格的中藥飲片按照規(guī)定劑量領(lǐng)取，如果飲片存在質(zhì)地柔潤、含水量較高等因素不宜直接粉碎的，先初步烘干至適宜程度，混合均勻；如果存在含油脂、黏液質(zhì)等成分過多的，則可采用串料、串油粉碎。然后投入粉碎機(jī)中粉碎至需求細(xì)度，裝入潔凈的容器內(nèi)并進(jìn)行中間品質(zhì)量檢測，合格后進(jìn)入下一工序生產(chǎn)。

中藥飲片作為原料，市場廣闊，存在的突出問題便是基源混亂、質(zhì)量不一[13]，而質(zhì)量的差異會影響制劑生產(chǎn)的全過程，最終影響制劑藥效發(fā)揮，但就目前來說，其驗收工作受限于人員、成本、技術(shù)等因素，仍大多采用性狀鑒別、經(jīng)驗鑒別等傳統(tǒng)方法，存在一定的人為性和不確定性，缺乏理化鑒別、顯微鑒別等數(shù)據(jù)支持。張萍等[14]通過調(diào)研全國中藥材及飲片市場發(fā)現(xiàn)，總體質(zhì)量逐年趨好，但仍部分存在假冒偽劣、霉變蟲蛀、染色增重、過度熏硫、炮制不當(dāng)及栽培品質(zhì)下降等問題，亟待各方進(jìn)一步加強(qiáng)中藥源頭管控、鼓勵規(guī)范種植、完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、強(qiáng)化安全追溯、加強(qiáng)頂層設(shè)計等方面的建設(shè)，以保證中藥質(zhì)量安全有效，從而維護(hù)中藥制劑產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。

2.2 煉蜜 將檢驗合格的蜂蜜按照規(guī)定劑量領(lǐng)取，倒入鍋中大火煮至沸騰，適當(dāng)控制火力，使蜂蜜不溢出鍋外，時常翻攪，撇去浮沫、雜質(zhì)等，煉至所需程度，以達(dá)到殺滅微生物、破壞酶、除去部分水分以及增加黏性的目的，待中間品指標(biāo)檢測合格后，過濾除雜，趁熱裝入潔凈的容器內(nèi)進(jìn)入下一工序生產(chǎn)。蜂蜜煉制工藝及中間品形態(tài)如圖2所示。

蜂蜜煉制的程度根據(jù)藥材的性質(zhì)決定[15]，詳見表1。

蜂蜜品類繁多，質(zhì)量良莠不齊，選擇不當(dāng)會導(dǎo)致大蜜丸性狀欠佳，甚至成型困難，影響大蜜丸質(zhì)量。對于中藥制劑來說，輔料的重要性不言而喻，黃曉婧等[16]對蜂蜜的含量檢測結(jié)果表明，有效成分不達(dá)標(biāo)、企業(yè)故意摻假、把關(guān)不嚴(yán)等現(xiàn)象嚴(yán)重。吳迪等[17]指出我國蜂蜜消費(fèi)市場廣闊，利潤可觀，受利益驅(qū)使，不法企業(yè)糖漿摻假、蜂蜜濃縮、蜜種和溯源地以次充好等現(xiàn)象頻頻發(fā)生。以上問題都有待相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)加強(qiáng)企業(yè)生產(chǎn)管理與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)督，只有企業(yè)合格生產(chǎn)，嚴(yán)格要求，監(jiān)管實時跟進(jìn)，注重檢測技術(shù)手段更新，各盡其責(zé)，才能保證中藥制劑輔料質(zhì)量安全。

3 合坨

將前處理工序完成的飲片藥粉和煉蜜趁熱投入混合機(jī)中(若藥粉中含有易揮發(fā)成分，則應(yīng)該控制蜜溫在60℃以下投料)，經(jīng)過適宜時間充分混合，制成軟硬適宜，均勻統(tǒng)一的軟材，出料后裝入潔凈的容器內(nèi)蓋上潔凈的薄層濕紗布保濕，經(jīng)過適宜時間“醒藥”，使藥粉煉蜜充分?jǐn)U散滲透后，進(jìn)入下一工序生產(chǎn)。

合坨制成軟材的軟硬及均勻程度，會直接影響制丸工序生產(chǎn)，過硬易致丸粒太硬難以服用，甚則制丸機(jī)卡死；過軟易致丸粒太軟難以成型，甚則無法生產(chǎn)；混合不均易致丸粒色澤、丸重的不均，應(yīng)格外注意。軟材的混勻程度，一定程度上取決于藥粉及煉蜜性質(zhì)、混合時間、操作流程、設(shè)備效率等，秦昆明等[18]研究中藥制藥設(shè)備時發(fā)現(xiàn)，設(shè)備基礎(chǔ)研究薄弱，存在的高能耗及低效率、智能化及標(biāo)準(zhǔn)化水平低等現(xiàn)象十分明顯，由此導(dǎo)致的設(shè)備性能參差不齊、與工藝不匹配、制劑質(zhì)量不穩(wěn)定等問題突出，同樣的生產(chǎn)工藝可能因設(shè)備不同致使制劑質(zhì)量不同，進(jìn)而影響臨床藥效，中藥制藥設(shè)備需要不斷更新迭代，以更加智能化、標(biāo)準(zhǔn)化、專業(yè)化的優(yōu)良性能適應(yīng)市場需求，任重道遠(yuǎn)。

4 制丸

將合坨完成的軟材投入制丸機(jī)中，采用塑制法制丸條后搓成丸粒，按照丸重差異要求控制大蜜丸重量，制成軟硬適中，圓整均勻、色澤統(tǒng)一的大蜜丸，剔除不合格丸粒，為防止大蜜丸相互粘連，可適當(dāng)涂抹香油等潤滑劑并間隔一定距離存放于潔凈的容器內(nèi)，經(jīng)過適宜時間“晾丸”，使大蜜丸表面稍發(fā)硬，并進(jìn)行中間品質(zhì)量檢測，合格后進(jìn)入下一工序生產(chǎn)。中藥大蜜丸制丸工藝及中間品形態(tài)如圖3所示。

圖3 中藥大蜜丸制丸工藝及中間品形態(tài)組圖

制丸時大蜜丸的重量受到加料均勻性、機(jī)器下料速度、丸刀搓丸速度等的影響，需要時刻調(diào)節(jié)，以保證丸重符合差異要求。此外，大蜜丸的硬度一直是困擾中藥制劑的工作難點，過硬則影響口感甚至難以服用，過軟則難以成型甚至影響內(nèi)包裝無法生產(chǎn)，杜靜等[19]對大蜜丸硬度的研究表明，大蜜丸硬度受藥粉水分及粉蜜比例、煉蜜水分及煉蜜程度、合藥溫度及環(huán)境溫度等因素影響頗大，需要制劑工作者結(jié)合大蜜丸自身特點，不斷摸索試驗，總結(jié)數(shù)據(jù)模型，探索出一套獨有的硬度控制理論，以保證生產(chǎn)出質(zhì)量優(yōu)良的大蜜丸。

5 內(nèi)包裝

將檢驗合格的中間品大蜜丸，通過扣殼機(jī)傳輸上料扣入藥用上下蠟殼中，然后轉(zhuǎn)移至蘸蠟機(jī)中，用事先高溫熔化的蠟液將裝有大蜜丸的蠟殼密封后冷卻，噴印批號編碼，剔除不合格品。完成內(nèi)包裝的大蜜丸，裝入潔凈的容器內(nèi)進(jìn)入下一工序生產(chǎn)。

內(nèi)包裝時因大蜜丸與制藥設(shè)備頻繁接觸，生產(chǎn)時尤其應(yīng)時刻注意衛(wèi)生條件，及時剔除受損、變形、受污染等的不合格丸粒，防止進(jìn)入下一工序。目前60Co-γ射線輻照滅菌由于其具有良好的穿透力、穩(wěn)定迅速、簡單有效等特點，被大多中藥院內(nèi)制劑滅菌時采用，馮少俊等[20]在調(diào)研全國中藥滅菌現(xiàn)狀中指出，雖然60Co-γ射線輻照滅菌效果良好，但輻照劑量超標(biāo)現(xiàn)象的普遍存在，輻照引起的中藥化學(xué)成分和療效改變，輻照的安全性和殘留檢測等問題尚未有清晰地認(rèn)識，有待監(jiān)管部門加強(qiáng)輻照后藥品的檢測研究，制定安全可行的標(biāo)準(zhǔn)方案，完善中藥制劑輻照滅菌規(guī)范。

6 外包裝

將內(nèi)包裝完成的合格大蜜丸、托盤、藥品說明書等裝入印有制劑批號編碼的包裝盒內(nèi)，打包裝箱，即完成全部生產(chǎn)工序，待成品檢驗合格后入庫，本批次制劑生產(chǎn)結(jié)束。中藥大蜜丸制備出的成品如圖4所示。

圖4 中藥大蜜丸成品圖

目前，中藥院內(nèi)制劑受限于人員、成本、技術(shù)等因素，大多尚未對不良反應(yīng)與禁忌進(jìn)行深入研究，均以“尚不明確”表示，且臨床定位不清晰明確，適應(yīng)癥過于寬泛籠統(tǒng)[21]，這在一定程度上使得部分患者難以相信接納，中藥制劑的現(xiàn)代化研究迫在眉睫。賈振祥[22]在中藥制劑不良反應(yīng)報告中指出，中藥制劑引發(fā)的不良反應(yīng)具有高年齡段、注射劑高于非注射劑、靜脈給藥高于非靜脈給藥等特點，臨床用藥時應(yīng)遵循“能口服不肌注，能肌注不靜注”的原則，針對老弱婦幼等患者、加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測報告及對已發(fā)生后的對策、后期隨訪等方面制定措施，制劑工作者也應(yīng)加快不良反應(yīng)研究進(jìn)程，以科學(xué)手段預(yù)防和降低中藥制劑不良反應(yīng)的發(fā)生。殷海霞等[23]在中藥制劑即中成藥的合理應(yīng)用報告中指出，中成藥使用禁忌包括妊娠禁忌、飲食禁忌、體質(zhì)禁忌及證候禁忌四個方面，由于臨床辨證不準(zhǔn)確、忽視中成藥毒副作用、中成藥管理制度不完善等原因，臨床上中成藥與藥引、中成藥、中藥湯劑、西藥等的不合理聯(lián)用時有發(fā)生，危害患者生命健康，有待臨床醫(yī)師加強(qiáng)中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論研究，做到辨證論治、合理聯(lián)用；制劑工作者加快禁忌研究進(jìn)展，為中藥制劑的現(xiàn)代化貢獻(xiàn)力量；患者樹立正確的用藥觀念，謹(jǐn)遵醫(yī)囑。

劉瑩等[24]在中藥制劑肝毒性的報告中指出，藥材品質(zhì)與產(chǎn)地采收、制劑工藝與炮制配伍、劑型劑量與給藥途徑、輔料與貯運(yùn)過程等均是影響中藥制劑肝毒性的重要因素，臨床對肝毒性中藥制劑應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度，盡量避免或減少使用，如果發(fā)生肝損傷，及時停藥并正確治療，以降低中藥制劑肝毒性的危害。靳淑敏等[25]在中藥制劑分析中指出，部分機(jī)構(gòu)為了使中藥制劑擺脫起效慢、周期長等缺點迅速起效，而非法添加少量化藥成分，普通檢測手段很難檢出，影響用藥安全，因此為保證中藥制劑質(zhì)量安全，完善質(zhì)量監(jiān)管、采用更先進(jìn)更高效率的檢測手段不可或缺。

7 討論

中藥大蜜丸從處方設(shè)計、前處理粉碎及煉蜜、合坨、制丸、內(nèi)包裝、外包裝到成品入庫中各個環(huán)節(jié)的重要性都不容忽視，其中涉及原輔料入庫、制劑生產(chǎn)、質(zhì)量監(jiān)督、抽查檢驗等部門應(yīng)相互緊密配合，才能生產(chǎn)出質(zhì)量優(yōu)良、安全有效的中藥大蜜丸。

中藥院內(nèi)制劑從無到有、從弱到強(qiáng)，離不開國家政策的大力扶持、制劑及臨床工作者的辛苦付出，目前部分中藥院內(nèi)制劑因療效突出、價格親民而具有良好的患者口碑，但就國內(nèi)及國際整體來說，形勢依然嚴(yán)峻，在日益嚴(yán)格的監(jiān)管及激烈的競爭下，許多不足之處也暴露無遺。王階等[26]調(diào)研中藥院內(nèi)制劑發(fā)展的現(xiàn)狀中指出，管理審批偏西藥化、規(guī)模呈現(xiàn)萎縮態(tài)勢、臨床科研缺乏同步、區(qū)域發(fā)展不平衡等問題明顯，究其根本是法律規(guī)章不完善、成本投入高昂、專業(yè)人才缺乏等原因造成的，所以政府還需促進(jìn)調(diào)劑使用及醫(yī)保納入等政策扶持、醫(yī)院還需加大研發(fā)投入與人員支持，并積極與藥企展開合作，取長補(bǔ)短，以幫助中藥院內(nèi)制劑走出困境。唐勇琛[27]在調(diào)研中藥院內(nèi)制劑的發(fā)展情況中指出，受到藥監(jiān)方面的嚴(yán)格要求、醫(yī)院方面的“重醫(yī)輕藥”思想、制劑室方面的配置條件差及設(shè)備技術(shù)落后等因素，中藥院內(nèi)制劑的發(fā)展處處掣肘，正值國家鼓勵中醫(yī)藥壯大發(fā)展期間，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)積極結(jié)合臨床優(yōu)勢加大投入研發(fā)、嘗試開展“一人一方”等特色技術(shù)服務(wù)、有條件的設(shè)立區(qū)域醫(yī)院制劑中心、聚合眾多醫(yī)院形成資源優(yōu)勢互補(bǔ)，以促進(jìn)“名醫(yī)”“名科”“名藥”品牌戰(zhàn)略發(fā)展。王嵩等[28]在中藥新藥的研發(fā)報告中指出，在中藥院內(nèi)制劑規(guī)模呈現(xiàn)萎縮的今天，可以通過加強(qiáng)中藥制劑知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)、提高中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、重視毒性中藥安全性評價、靈活運(yùn)用區(qū)塊鏈技術(shù)手段、醫(yī)院藥企共同合作研發(fā)等方式，促使中藥院內(nèi)制劑借鑒成功實例向中藥新藥轉(zhuǎn)變，以助力中藥院內(nèi)制劑跳出泥潭。

8 展望

千百年來，中醫(yī)藥為保障人民群眾的身體健康作出了不可磨滅的貢獻(xiàn)，時值二十一世紀(jì)之初，中醫(yī)藥要想走出國門，邁向國際市場，則必須進(jìn)行中醫(yī)藥現(xiàn)代化建設(shè)。姜程曦等[29]在中藥現(xiàn)代化的研究中指出，中藥現(xiàn)代化包括中藥藥材、中藥飲片、中藥提取、中藥制劑四個方面的現(xiàn)代化，而中藥制劑的現(xiàn)代化必須加強(qiáng)在基礎(chǔ)理論研究、現(xiàn)代技術(shù)手段、中藥材種植規(guī)范與飲片生產(chǎn)管理、制藥設(shè)備制造標(biāo)準(zhǔn)、制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面的建設(shè)，以保證中藥制劑質(zhì)量穩(wěn)定有效、安全可靠。近年來隨著科技的進(jìn)步、醫(yī)療水平的提高，中藥制劑新劑型、新技術(shù)也在不斷更新迭代，緩控釋制劑、靶向制劑等新劑型；納米粒、脂質(zhì)體等新技術(shù)層出不窮，一定程度上可以改善傳統(tǒng)中藥制劑穩(wěn)定性差、周期長、療效慢等缺點，有利于中藥制劑的安全、穩(wěn)定、有效，助力中藥制劑實現(xiàn)現(xiàn)代化，走向國際[30-31]。

在近年新冠肺炎疫情防控方面，中醫(yī)藥及中藥制劑參與治療的重要性再度提高，中醫(yī)藥及中藥制劑儼然成為一張中國名片，在一帶一路倡議中發(fā)揮出更大的作用。