骨質(zhì)疏松癥的藥物治療研究進(jìn)展

唐錫軍

永?？h人民醫(yī)院 廣西 桂林 541800

骨質(zhì)疏松癥（OP）是一種比較常見的全身性骨病，典型特征為骨組織微結(jié)構(gòu)遭受破壞、全身骨量減少、骨脆性增加等，此病易誘發(fā)骨折。據(jù)相關(guān)調(diào)查得知[1]，在我國年齡超過50歲的人群當(dāng)中，有19.2%患有OP，其中，男、女性患病率分別為6.0%、32.1%。從中可知，OP已經(jīng)成為繼糖尿病、高血壓后，對中老年人群健康造成嚴(yán)重威脅的第3大健康問題。現(xiàn)階段，臨床在治療OP上，常用藥物主要可分為2大類，其一為促進(jìn)骨形成劑，比如羅莫珠單抗、特立帕肽，其二是抑制骨吸收劑，如狄諾塞麥、雌激素及雙膦酸鹽類藥物等[2]。本文結(jié)合當(dāng)前實(shí)況，就此病藥物治療情況探討如下。

1．抑制骨吸收劑

1.1 雌激素

針對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥而言，其乃是一種由絕經(jīng)M雌激素不足所造成的一種遠(yuǎn)期嚴(yán)重后果。有研究[3]指出，婦女的骨皮質(zhì)開始丟失的年齡段為35～40歲，絕經(jīng)后5～8年間，是骨質(zhì)丟失的加速器，其骨質(zhì)丟失率通常會達(dá)到2～8%，而之所以會出現(xiàn)此種情況，主要原因在于雌激素缺乏。在此時期給予雌激素治療，效果理想，據(jù)相關(guān)研究[4]得知，其能夠推遲骨質(zhì)缺失的發(fā)生，通?？蛇_(dá)9年。需要指出的是，雌激素能夠?qū)俏者M(jìn)行有效抑制，對絕經(jīng)后骨質(zhì)丟失進(jìn)行有效預(yù)防，但已經(jīng)丟失的骨質(zhì)卻難以恢復(fù)，因此，在婦女絕經(jīng)后，應(yīng)盡早開始治療，持續(xù)給藥5～10年，這樣才能使雌激素對骨礦具有長期性的維持作用[5]。有研究[6]發(fā)現(xiàn)，選用激素補(bǔ)充療法，并且時間在5～10年間，能大幅降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生，降幅可達(dá)20～60%，并且還能夠降低90%的椎骨畸形的發(fā)生率。所以，國際上多將雌激素補(bǔ)充療法當(dāng)作對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松進(jìn)行預(yù)防的首選方法。

1.2 RANKL單克隆抗體

核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）實(shí)為一種跨膜蛋白，多表達(dá)于成骨細(xì)胞，其受體核因子-κB受體活化因子（RANK）對破骨細(xì)胞以及其前提細(xì)胞膜存在高表達(dá)。當(dāng)RANK結(jié)合RANKL后，會將TRAF6激活，從而將下游NF-kB激活，疏通MAPK信號通路，加速破骨細(xì)胞成熟，促進(jìn)骨吸收的增強(qiáng)[7]。

狄諾塞麥?zhǔn)且环N較新型的RANKL單克隆抗體類藥物，有研究[8]發(fā)現(xiàn)，狄諾塞麥除了能夠使去卵巢（OVX）食蟹猴股骨頸骨密度的增加之外，還能夠使骨小梁體積、骨皮質(zhì)厚度增加，另外，經(jīng)力學(xué)測試得知，在椎體強(qiáng)度上，較對照組，增幅達(dá)57%。有學(xué)者[9]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，狄諾塞麥組新發(fā)椎體骨折的相對風(fēng)險可降低67%，全髖降低40%，非椎體降20%，而全髖BMD增加6.0%，腰椎增加9.2%。伴隨狄諾塞麥在臨床中的不斷應(yīng)用，非椎體、新發(fā)椎體骨折的年均發(fā)生率始終處于較低水平，此外，BMD處于緩慢增長狀態(tài)，沒有出現(xiàn)平臺期。有研究[10]將狄諾塞麥與雙膦酸鹽作對比，發(fā)現(xiàn)狄諾塞麥能夠更好的對骨吸收進(jìn)行抑制，促進(jìn)全部骨骼部位BMD的增加。有報道[11]指出，狄諾塞麥除了能使骨折風(fēng)險大幅下降之外，還能夠降低跌倒風(fēng)險，有利于骨質(zhì)疏松癥患者肌肉質(zhì)量的提高及功能的恢復(fù)。需要指出的是，雖然狄諾塞麥在具體作用上，存在一定的可逆性，停藥之后，骨量會快速的消失，但通過對雙膦酸鹽類藥物進(jìn)行序貫使用，能夠?qū)ΜF(xiàn)有治療效果進(jìn)行維持，外加其在降低骨折發(fā)生風(fēng)險上的益處，因而有著良好的應(yīng)用前景。

1.3 抗雌激素劑

也就是雌激素受體拮抗劑，實(shí)為一類具有抗雌激素作用（選擇性）、芳環(huán)結(jié)構(gòu)且在機(jī)體中能夠與雌激素受體相結(jié)合的化合物。此類藥能夠?qū)俏者M(jìn)行抑制，促進(jìn)尿鈣的降低，改善體內(nèi)鈣平衡，并且還能將雌激素對血脂、骨骼的有益作用保留下來，另外，其對乳腺組織、子宮內(nèi)膜等沒有明顯影響，實(shí)為一類應(yīng)用前景廣泛的藥物。

此類藥主要有雷洛昔芬、艾多昔芬、屈落昔芬、米普昔芬等。針對雷洛昔芬而言，其在乳腺組織、子宮中，能夠?qū)ψ訉m內(nèi)膜增生、乳腺上皮增生進(jìn)行有效抑制，并且不會使子宮癌、乳腺癌發(fā)生風(fēng)險增加。有研究[12]發(fā)現(xiàn)，雷洛昔芬在骨脂代謝中，處于一種興奮狀態(tài)，當(dāng)將其與鈣制劑合用時，可以對鈣丟失進(jìn)行預(yù)防，維持骨密度，并且還能降低血脂水平。但伴隨研究時間的延長以及規(guī)模的擴(kuò)大，臨床發(fā)現(xiàn)雷洛昔芬在防治骨質(zhì)疏松上，有著并不理想的效果。左美洛昔芬、艾多昔芬能夠?qū)ψ訉m內(nèi)膜基底細(xì)胞層進(jìn)行刺激，使其不斷增殖，因而最后停止了用于治療骨質(zhì)疏松的研究。

2．促骨形成劑

2.1 甲狀旁腺素相關(guān)肽（PTHrP）

PTHrP實(shí)為一種多肽類物質(zhì)，當(dāng)其將PTHR1激活后，能夠間充質(zhì)干細(xì)胞加速分化為成骨細(xì)胞，不斷成熟，且對成骨細(xì)胞凋亡進(jìn)行不斷抑制，最終會增加骨細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)功能。

阿巴洛帕肽便是一種較新型的PTHrP類似物，其在整個OVX大鼠模型當(dāng)中，可以促進(jìn)大鼠骨小梁、骨膜表面骨的形成，但不會使破骨細(xì)胞或者侵蝕表面增加；另外，PTHrP會升高骨形成標(biāo)志物水平，但對骨吸收指標(biāo)、血鈣水平不造成影響。有研究[13]指出，皮下注射Abaloparatide，待24周后，股骨頸、髖部、腰椎的BMD會有大幅增加，且80 μg組增幅均較特立帕肽（市場劑量）大。有報道[14]指出，Abaloparatide可以使新發(fā)椎體骨折發(fā)生風(fēng)險降低85%，而非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險可降低42%，且不會使腰椎、股骨頸、全髖BMD大幅增加。

2.2 骨硬化蛋白單克隆抗體

骨硬化蛋白實(shí)為一種含有胱氨酸結(jié)構(gòu)且由骨細(xì)胞所分泌的糖蛋白，其能夠?qū)nt與受體LRP5/6之間的彼此作用進(jìn)行抑制，達(dá)到磷酸化、降解關(guān)鍵調(diào)控因子β-catenin的目的，最終可實(shí)現(xiàn)對骨細(xì)胞的分化進(jìn)行抑制的效果。

羅莫珠單抗乃是一種人源化IgG2單克隆抗體（骨硬化蛋白），有報道[15]強(qiáng)調(diào)，羅莫珠單抗能夠?qū)崿F(xiàn)OVX食蟹猴多部位（股骨、腰椎等）BMD的劑量依賴性增加，并且還能夠使骨皮質(zhì)、骨小梁的骨量、體積的增加。有學(xué)者[16]指出，較之單純給予阿侖膦酸鈉，Romosozumab組在全部時間點(diǎn)、全部測量部位的BMD相比基線值，都有明顯提高。另外，在對男性骨質(zhì)疏松癥進(jìn)行治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)當(dāng)中也證實(shí)，Romosozumab組全髖、腰椎BMD相比基線值，所存在的變化較安慰劑組大。Romosozumab多數(shù)不良反應(yīng)較對照組，基本平衡，但其在心血管風(fēng)險上卻比較明顯，因此，此藥可能會使心肌梗死、心血管死亡風(fēng)險增加，未來仍需深究。

3．小結(jié)

綜上，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生與進(jìn)展，實(shí)為多種因素共同作用的結(jié)果，伴隨臨床對此病研究的持續(xù)深入，許多作用靶點(diǎn)以及信號通路被發(fā)現(xiàn)，這為骨質(zhì)疏松癥防治提供了支撐。需要指出的是，在對骨質(zhì)疏松癥進(jìn)行治療時，除了需要對骨吸收進(jìn)行抑制之外，還需對骨形成進(jìn)行刺激，以此實(shí)現(xiàn)骨量的增加。當(dāng)前，臨床仍缺乏治療此病的確切方法。對新藥進(jìn)行研究、開發(fā)是主要方向，對當(dāng)前治療此病的藥物進(jìn)行安全、有效應(yīng)用，是需要深究的重要課題。