顱內(nèi)血管周細(xì)胞瘤綜合治療1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

閔現(xiàn)華 牟福玲 張垚 孫鵬飛

作者單位：730030 蘭州 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院放療科

血管周細(xì)胞瘤（hemangiopericytoma，HPC）又稱(chēng)血管外皮細(xì)胞瘤或孤立性纖維性腫瘤，好發(fā)于下肢、后腹膜和盆腔，也可發(fā)生在頭頸部、軀干、上肢軟組織、內(nèi)臟及神經(jīng)系統(tǒng)。其中，顱內(nèi)HPC少見(jiàn)，約占原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的0.4%，易發(fā)生局部復(fù)發(fā)和顱外轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差［1］。目前，針對(duì)顱內(nèi)HPC尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本文報(bào)道1例顱內(nèi)HPC患者的綜合治療效果并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期提高對(duì)該病的診治水平。

1 病例資料

患者，女性，43歲，藏族，因“間斷性頭痛1月余”于2016年9月18日就診，顱腦MRI示額部皮下和額葉見(jiàn)橢圓形腫物、鄰近顱骨骨質(zhì)破壞、T1WI增強(qiáng)明顯強(qiáng)化、可見(jiàn)腦膜尾征（圖1A～B）；結(jié)合臨床表現(xiàn)診斷為腦膜瘤，后行腦腫瘤切除術(shù)，腫瘤大小約4.5 cm×4.0 cm×3.0 cm。術(shù)后病理檢查診斷：惡性血管周細(xì)胞瘤，瘤組織侵犯脈管及骨組織，WHO Ⅲ級(jí)；Vimentin（+）、CD34（灶+）、CD99（+）、Bcl-2（灶+），CKp（+）、Ki-67 45%（圖2A）。術(shù)后未行放化療，未定期復(fù)查。1年后因額部腫物再次就診，顱腦MRI示額部皮下軟組織腫物并額葉圓形病灶（圖1C～D）。臨床診斷腫瘤復(fù)發(fā)，于2017年10月18日行額部皮下腫物切除術(shù)，但未切除顱內(nèi)復(fù)發(fā)病灶。術(shù)后病理示惡性血管周細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)，WHO Ⅲ級(jí)，伴壞死（圖2B）。術(shù)后1個(gè)月行顱腦MRI示右額葉圓形病灶，T1WI明顯強(qiáng)化（圖3A）；右額葉鐮旁橢圓形病灶，T1WI增強(qiáng)呈不均勻強(qiáng)化（圖3B）?？紤]腫瘤殘留，給予放療（劑量為64.2 Gy/30 f），及口服替莫唑胺同步化療，放化療期間無(wú)明顯副反應(yīng)。放療后行顱腦MRI示顱內(nèi)病灶完全消退（圖3C～D），后續(xù)行4周期替莫唑胺單藥維持化療。2018年7月9日患者末次化療后復(fù)查顱腦MRI示顱內(nèi)病灶維持完全緩解狀態(tài)，胸部CT示雙肺轉(zhuǎn)移（圖4B、4E），更改治療方案為安羅替尼單藥靶向治療。2019年3月1日患者突發(fā)胸悶、氣短，復(fù)查胸部CT示右側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移、右側(cè)右肺不張并胸腔積液并肺不張（圖4C、4F），后患者自行停藥，經(jīng)隨訪于2019年9月死亡?；颊咦猿踉\到去世生存期為3年。

圖1 患者兩次手術(shù)前MRI表現(xiàn)Fig.1 MRI results of before two operations

圖2 患者兩次術(shù)后病理結(jié)果Fig.2 Pathological results of patient after two operations

圖3 同步放化療治療前后MRI表現(xiàn)Fig.3 MRI results before and after concurrent chemoradiotherapy

圖4 化療前后和靶向治療后胸部CT表現(xiàn)Fig.4 Chest CT results before and after chemotherapy and after targeted therapy

2 討論

顱內(nèi)HPC起源于腦膜間質(zhì)組織，病因不明，發(fā)病率低，組織學(xué)上呈低-中度惡性（WHO Ⅰ～Ⅲ級(jí)），病理基礎(chǔ)為NAB2-STAT6基因融合，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，影像學(xué)易誤診為腦膜瘤，常通過(guò)病理學(xué)檢查明確診斷。顱內(nèi)HPC中，WHO Ⅱ～Ⅲ級(jí)具有明顯侵襲性，有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移傾向，常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位為肺/胸膜、肝臟和骨骼［2-3］。既往有長(zhǎng)期隨訪研究報(bào)道HPC術(shù)后1年、5年復(fù)發(fā)率分別為15%和65%，術(shù)后10年、15年轉(zhuǎn)移率分別為33%和64%［4］。目前顱內(nèi)HPC尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

手術(shù)是顱內(nèi)HPC的主要治療手段，手術(shù)全切更是提高患者總生存期（OS）和延長(zhǎng)復(fù)發(fā)的關(guān)鍵［5］。有研究報(bào)道，與次全切相比，顱內(nèi)HPC患者接受手術(shù)全切的5年局部控制率顯著提高（84%vs 38%）［6］，OS也有明顯延長(zhǎng)［7］。但顱內(nèi)HPC血供極其豐富，且部分病灶鄰近重要器官，手術(shù)全切存在困難。有研究報(bào)道腫瘤大小≥6 cm、靜脈竇受侵和病灶位于顱骨外與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)［1］。本例患者首診時(shí)病灶跨越顱骨向內(nèi)外生長(zhǎng)，腫瘤位置特殊，可能與術(shù)后1年顱骨內(nèi)外均短期局部復(fù)發(fā)有關(guān)。

放療在顱內(nèi)HPC治療中存在一定爭(zhēng)議。RUTKOWSKI等［8］報(bào)道在全切和次全切顱內(nèi)HPC患者中，術(shù)后放療并不能降低局部復(fù)發(fā)率和提高OS。而在JEON等［9］報(bào)道中全切和次全切顱內(nèi)HPC患者接受術(shù)后放療均可減少腫瘤局部復(fù)發(fā)，但不能改善OS和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期。也有回顧性研究提示術(shù)后放療可顯著提高局控率并延長(zhǎng)OS，單純手術(shù)組局部復(fù)發(fā)率為88%，手術(shù)聯(lián)合放療組為12.5%［10］。關(guān)于放療劑量，有既往研究表明50～60 Gy的放療劑量可獲得更長(zhǎng)的無(wú)復(fù)發(fā)生存［11］。DUFOUR等［10］報(bào)道2例接受30 Gy的患者均出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)；GUTHRIE等［4］報(bào)道17例接受術(shù)后放療的患者中，3例劑量＞51 Gy中未出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)、9例劑量＞45 Gy中2例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)、8例劑量＜45 Gy中7例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。本例患者經(jīng)次全切術(shù)后因顱內(nèi)病灶殘留，給予X射線調(diào)強(qiáng)放療，采用了較高放療劑量（64.2 Gy），放療后顱內(nèi)病灶完全消退且無(wú)明顯副反應(yīng)，提示高劑量放療對(duì)顱內(nèi)HPC是安全有效的。關(guān)于放療方式，除常規(guī)放療外，立體定向放射外科也可用于顱內(nèi)HPC，其對(duì)術(shù)后殘留、局部復(fù)發(fā)或寡轉(zhuǎn)移腫瘤安全有效［12］。質(zhì)子放療也可明顯提高復(fù)發(fā)間隔時(shí)間，但對(duì)OS和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存無(wú)獲益［13］。此外，放射性粒子也可用于HPC放療，如王園園等［14］采用I125治療HPC肺轉(zhuǎn)移，右胸壁轉(zhuǎn)移灶明顯縮小。關(guān)于放療時(shí)機(jī)，放療常見(jiàn)為術(shù)后輔助，但對(duì)于因腫瘤較大或鄰近重要器官不能全切的患者，術(shù)前新輔助放療可縮小腫瘤體積、減少腫瘤出血［15］。

在化療方面，目前傳統(tǒng)細(xì)胞毒性化療藥物如環(huán)磷酰胺、多柔比星和長(zhǎng)春新堿以及α-干擾素、異環(huán)磷酰胺、順鉑、依托泊苷等藥物治療HPC均有嘗試，但療效均有限［16-17］。WANG等［5］在 SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中收集并分析1 243例HPC患者資料，發(fā)現(xiàn)手術(shù)聯(lián)合化療患者的臨床獲益較單純手術(shù)差。目前也有研究探索化療聯(lián)合靶向治療HPC，發(fā)現(xiàn)替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗對(duì)HPC治療有效［18］。本例患者在替莫唑胺同步放化療，序貫替莫唑胺維持化療治療后，顱內(nèi)病灶完全消退，且無(wú)明顯副反應(yīng)，提示替莫唑胺化療對(duì)顱內(nèi)HPC安全有效。值得注意的是，患者二次術(shù)后9個(gè)月復(fù)查胸部CT示肺轉(zhuǎn)移，但二次術(shù)前胸部CT報(bào)告未見(jiàn)異常，復(fù)閱二次術(shù)前CT影像可見(jiàn)右肺同部位微小結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移，存在肺轉(zhuǎn)移漏診。患者肺轉(zhuǎn)移病灶經(jīng)替莫唑胺化療后進(jìn)展，提示HPC肺轉(zhuǎn)移可能對(duì)替莫唑胺化療不敏感。近年來(lái)，HPC靶向治療嘗試應(yīng)用帕唑帕尼［19-20］、舒尼替尼［21］、達(dá)沙替尼［22］等藥物治療復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性HPC，均觀察到一定療效。然而，KALEY等［23］報(bào)道6例HPC經(jīng)舒尼替尼治療未獲得陽(yáng)性結(jié)果，且3例因毒性反應(yīng)停藥。有既往研究表明，安羅替尼治療軟組織肉瘤肺轉(zhuǎn)移安全有效［24］，而HPC本質(zhì)上是發(fā)生于腦膜的高分級(jí)孤立性纖維性腫瘤，因此，本例患者肺轉(zhuǎn)移進(jìn)展后停用替莫唑胺，更換為安羅替尼靶向治療，結(jié)果維持胸部CT影像學(xué)穩(wěn)定7個(gè)月，提示安羅替尼可能對(duì)顱內(nèi)HPC肺轉(zhuǎn)移有一定的潛在治療作用，但后續(xù)因患者依從性差，自行停藥6個(gè)月后死亡，安羅替尼的長(zhǎng)遠(yuǎn)療效仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

本病例初診時(shí)影像學(xué)誤診為腦膜瘤，提示“腦膜尾征”需與HPC鑒別診斷。其次，顱內(nèi)HPC病灶跨越顱骨時(shí)極易局部復(fù)發(fā)，即便行全切手術(shù)，也應(yīng)積極行術(shù)后放療，降低復(fù)發(fā)率。另外，本病例微小肺轉(zhuǎn)移漏診，后續(xù)治療中沒(méi)有及時(shí)再次復(fù)查胸部CT，提示應(yīng)注意HPC患者易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，在術(shù)后需密切隨訪胸部CT檢查，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶、調(diào)整治療計(jì)劃。

綜上所述，顱內(nèi)HPC局部復(fù)發(fā)率高且易發(fā)生顱外轉(zhuǎn)移，術(shù)后應(yīng)密切影像學(xué)隨訪。術(shù)后采用同步放化療可以提高局控率，且高劑量放療和替莫唑胺化療對(duì)顱內(nèi)病灶安全有效。此外，安羅替尼對(duì)顱內(nèi)HPC肺轉(zhuǎn)移有一定的潛在治療作用，但其有效性有待更多臨床試驗(yàn)證實(shí)。