人工智能在阿爾茨海默病影像診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

刁萬里 張曉玲 馬蔚蔚

隨著老齡化社會(huì)的到來，阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease,AD）的發(fā)病率逐年上升，給社會(huì)帶來嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，如何對(duì)早期AD患者做出準(zhǔn)確診斷成為研究重點(diǎn)[1]。根據(jù)神經(jīng)影像進(jìn)行AD診斷是當(dāng)前該領(lǐng)域常用的方法之一，現(xiàn)在常用的腦成像技術(shù)有MRI、CT和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography,PET）等。在觀察影像的過程中，由于閱片者的臨床經(jīng)驗(yàn)不同，存在主觀差異，常常導(dǎo)致診斷結(jié)果出現(xiàn)誤差。為解決這些問題，人們開始借助人工智能來分析各種神經(jīng)影像，以便給臨床工作者帶來更精準(zhǔn)、更快捷的診療，這一過程即為基于人工智能輔助的AD神經(jīng)影像診斷。人工智能用于AD影像診斷的主要優(yōu)勢是能在前驅(qū)期甚至遠(yuǎn)在臨床表現(xiàn)之前檢測出AD[2]，在早期診斷和預(yù)測臨床進(jìn)展方面有很大幫助。

1 人工智能輔助下AD常用影像學(xué)檢查

1.1 人工智能在MRI中的應(yīng)用 目前多利用結(jié)構(gòu)磁共振（structural magnetic resonance imaging,sMRI）、功能磁共振（functional magnetic resonance imaging,fMRI），以及不同的fMRI序列如彌散張量成像（diffusion tensor iamging,DTI）、MRI波譜等單一或多模態(tài)數(shù)據(jù)，對(duì)AD與輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment,MCI）分類研究，均具有一定的診斷準(zhǔn)確度。但由于MRI波譜空間分辨率低，易受感興趣區(qū)周圍血管及腦脊液的干擾，且尚未被納入AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前鮮有基于人工智能的MRI波譜應(yīng)用于AD診斷的文獻(xiàn)報(bào)道。

1.1.1 sMRIsMRI可清晰區(qū)分灰質(zhì)和白質(zhì)，且可以通過三維方式來觀察腦形態(tài)，是診斷AD的首選檢查，因而在AD輔助診斷及病情監(jiān)測中的應(yīng)用最為廣泛[3]。目前常用于評(píng)估結(jié)構(gòu)變化的特征提取方法有密度圖、皮質(zhì)表面、基于海馬等AD相關(guān)區(qū)域的特征提取。有學(xué)者認(rèn)為內(nèi)側(cè)顳葉萎縮（medial temporallobe atrophy,MTA）可作為AD早期診斷的生物標(biāo)志，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[4]。目前臨床使用最廣泛的是Scheltens等[5]提出的內(nèi)側(cè)顳葉萎縮視覺評(píng)估表，但人工視覺評(píng)估具有一定缺點(diǎn)，比如，不同醫(yī)師之間評(píng)分一致性低，評(píng)分比較費(fèi)時(shí)繁瑣[6]。最近Koikkalainen等[7]研究了MTA自動(dòng)評(píng)分方法，從T1加權(quán)和FLAIR圖像中提取海馬等成像生物標(biāo)志物，建立了一個(gè)回歸模型，結(jié)果顯示計(jì)算機(jī)的自動(dòng)評(píng)分比人工視覺評(píng)分表現(xiàn)更好。計(jì)算機(jī)自動(dòng)評(píng)分模型的主要優(yōu)勢是沒有隨機(jī)性，可以提高不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)、研究團(tuán)隊(duì)和隊(duì)列之間的評(píng)級(jí)一致性。在AD分類研究中，早期有研究人員使用線性支持向量機(jī)（support vector machine,SVM）以腦灰質(zhì)密度圖對(duì)AD和認(rèn)知正常（cognitively normal,CN）進(jìn)行分類，其準(zhǔn)確率達(dá)88%[8]。另有研究人員為進(jìn)一步提高分類模型的準(zhǔn)確度、更好地適用不同的數(shù)據(jù)集，通過減少特征實(shí)現(xiàn)降維。如Liu等[9]使用sMRI圖像結(jié)合SVM，通過以主視圖集為主、側(cè)視圖集為輔來選擇最具區(qū)分性的特征，測得AD/CN的分類準(zhǔn)確率達(dá)92.51%。近年來，基于深度學(xué)習(xí)的分類模型越來越多，目前深度學(xué)習(xí)在識(shí)別復(fù)雜高維數(shù)據(jù)中的復(fù)雜結(jié)構(gòu)方面表現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)的性能，特別是在圖像處理方面。Tufail等[10]使用深層3D卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類器，從sMRI上提取結(jié)構(gòu)特征，對(duì)AD/CN的分類準(zhǔn)確率高達(dá)95%，準(zhǔn)確率診斷能力大幅提升。sMRI為AD研究提供了解剖基礎(chǔ)，可以準(zhǔn)確檢測AD進(jìn)展過程中大腦萎縮的位置和嚴(yán)重程度，對(duì)sMRI的分析有助于揭示MCI轉(zhuǎn)化為AD的風(fēng)險(xiǎn)因素。但部分患者早期腦組織結(jié)構(gòu)無明顯變化，且其他因素也可引起腦結(jié)構(gòu)的改變，如外傷、腦血管病等因素。同時(shí)sMRI無法顯示AD患者腦功能連接的變化，對(duì)診斷AD有一定的局限性?？傮w來看，在AD早期階段使用sMRI的診斷效果尚可，但仍需進(jìn)一步提高。

1.1.2 fMRI 相比于傳統(tǒng)的MRI檢查，fMRI能夠有效反映出組織中微觀結(jié)構(gòu)、血流灌注、代謝及功能等狀態(tài)，可為AD患者提供腦功能活動(dòng)和連接性變化[11]。fMRI有靜息態(tài)和任務(wù)態(tài)，但因AD患者配合任務(wù)比較困難，使得任務(wù)態(tài)fMRI研究開展具有一些局限性。靜息態(tài)fMRI（resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI）作為一種新的功能性成像技術(shù)，可操作性強(qiáng)，排除了任務(wù)的干擾，可觀察到腦部疾病對(duì)腦功能的破壞情況，尤其適合應(yīng)用于AD和MCI的研究[12]。在早期，Tripoliti等[13]使用rs-fMRI圖像，通過隨機(jī)森林算法對(duì)AD和CN進(jìn)行分類，其準(zhǔn)確率只有84%。目前越來越多的學(xué)者基于深度學(xué)習(xí)開發(fā)分類模型，取得較高的準(zhǔn)確率，比傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)方法更穩(wěn)定可靠[14]。Farheen等[15]在基于ResNet-18的架構(gòu)，對(duì)rs-fMRI圖像進(jìn)行縱向隊(duì)列研究，對(duì)6個(gè)疾病階段（CN、嚴(yán)重記憶問題、早期輕度認(rèn)知障礙、MCI、晚期輕度認(rèn)知障礙和AD）的平均分類準(zhǔn)確率達(dá)到了97.92%。與此類似，Duc等[16]開發(fā)了一種三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，以fMRI腦圖像獲得的功能性三維獨(dú)立分量空間圖用作分類和回歸任務(wù)中的特征，成功地實(shí)現(xiàn)對(duì)AD和CN的分類，準(zhǔn)確率達(dá)到85.27%。雖然fMRI對(duì)AD病理生理學(xué)有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，但其在臨床工作中并未被常規(guī)使用。這是由于其局限性，包括低信號(hào)和對(duì)比度噪聲比，以及血氧水平信號(hào)作為神經(jīng)元活動(dòng)衡量標(biāo)準(zhǔn)的有效性仍值得懷疑?？傮w來說，基于fMRI構(gòu)建的不同算法的分類模型，分類準(zhǔn)確度相對(duì)較高，使用3D深度學(xué)習(xí)框架的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的新型分類模型是未來的發(fā)展方向，值得擴(kuò)大樣本量做更深入的研究。

1.1.3 DTI DTI的優(yōu)勢在于它能準(zhǔn)確地描述白質(zhì)束的運(yùn)動(dòng)過程和細(xì)微變化。它是唯一能顯示神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)束完整性的無創(chuàng)成像技術(shù)，已被應(yīng)用于AD和MCI患者M(jìn)RI掃描序列，以檢測關(guān)鍵區(qū)域和整個(gè)大腦的白質(zhì)損傷[17]。目前基于DTI圖像的人工智能算法主要采用SVM，特征提取方法主要有纖維束成像、結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)測量和區(qū)別體素選擇。Wee等[18]采用連接網(wǎng)絡(luò)測量的方法，將腦區(qū)纖維數(shù)量做為特征，對(duì)MCI患者和CN分類，準(zhǔn)確率達(dá)88.9%。Nir等[19]使用追蹤成像來定位纖維，計(jì)算最大密度路徑的分?jǐn)?shù)各向異性、平均擴(kuò)散率，成功將AD患者和MCI患者進(jìn)行分類，AD/CN分類準(zhǔn)確率達(dá)80.6%，但MCI/CN的準(zhǔn)確率只有68.3%。Dyrba等[20]采用選擇有區(qū)別的體素來降低DTI數(shù)據(jù)的維數(shù)，并使用所選擇的體素的擴(kuò)散度量作為分類的特征，結(jié)果提示AD/CN分類準(zhǔn)確率為83.0%，MCI/CN的準(zhǔn)確率只有77.0%。最近Marzban等[21]采用深度學(xué)習(xí)算法結(jié)合DTI圖像，AD/CN和MCI/CN的準(zhǔn)確率分別為93.5%和79.6%。雖然基于DTI的人工智能對(duì)AD分類有了一定的準(zhǔn)確率，但較sMRI、fMRI及PET等影像模態(tài)的準(zhǔn)確率偏低，且DTI技術(shù)本身存在一定的缺點(diǎn)，比如，雖然DTI成像和神經(jīng)病理學(xué)之間存在關(guān)聯(lián)，但目前還不能使用DTI指標(biāo)來可視化疾病的進(jìn)展。同時(shí)，DTI技術(shù)對(duì)運(yùn)動(dòng)特別敏感，這可能會(huì)產(chǎn)生偽影，而DTI掃描時(shí)間偏長，這可能會(huì)增加產(chǎn)生偽影的概率，對(duì)結(jié)果造成偏差。未來我們可以通過改進(jìn)算法或結(jié)合其他影像模態(tài)來提高DTI對(duì)AD診斷的準(zhǔn)確率。

1.2 人工智能在PET中的應(yīng)用 腦脫氧葡萄糖PET（fluorodeoxyglucose PET,FDG PET）上葡萄糖代謝的特征和淀粉樣蛋白PET（beta-amyloid peptides PET,Aβ PET）上Aβ沉積的特征有助于區(qū)分AD患者和CN[22]。在腦頂葉、顳葉、后扣帶回皮質(zhì)和海馬等區(qū)域中低代謝與AD之間存在關(guān)聯(lián)，AD患者與健康人相比，Aβ沉積更多[23-24]。因此，使用FDG PET和Aβ PET可作為AD分類的生物標(biāo)志。另外，神經(jīng)成像技術(shù)的進(jìn)步推動(dòng)了針對(duì)tau蛋白的PET示蹤劑的發(fā)展，如THK5351和THK5357[25]。這些圖像有助于監(jiān)測疾病的進(jìn)展，但目前尚無關(guān)于使用tau-PET通過人工智能方法預(yù)測AD進(jìn)展的研究。

1.2.118F-FDG PET18F-FDG PET可顯示AD患者大腦皮質(zhì)持續(xù)進(jìn)展的低代謝變化部位及范圍，在檢出發(fā)生形態(tài)學(xué)改變之前的AD患者大腦病理生理變化更有優(yōu)勢，且研究顯示18F-FDG PET對(duì)AD的診斷準(zhǔn)確率相比單光子發(fā)射斷層掃描更高[26]，目前18F-FDG PET顯像已被納入新的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[27]。Lu等[28]采用基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的分類方法，僅使用單個(gè)模態(tài)（FDG PET/MR）對(duì)AD/CN的分類就獲得了93.58%的準(zhǔn)確率，比先前發(fā)表的最好的方法提高了1.28%[29]。為了解決傳統(tǒng)分類算法對(duì)腦圖像預(yù)處理的高度依賴，Liu等[30]提出了一種新的基于2D卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合的分類框架，該框架在將3D18F-FDG PET/MR圖像分解為一系列2D切片后，學(xué)習(xí)切片內(nèi)和切片間特征進(jìn)行分類，并進(jìn)行十折交叉驗(yàn)證以減少隨機(jī)因素的影響，對(duì)AD和CN的分類取得了較高的準(zhǔn)確度。在AD預(yù)測方面，Yang等[31]使用快速特征嵌入卷積結(jié)構(gòu)結(jié)合18F-FDG PET/MR圖像的研究表明，在MCI轉(zhuǎn)化預(yù)測方面，靈敏度和特異度分別為91.02%和77.63%，為AD的預(yù)測提供了較為準(zhǔn)確的參考模型。Ding等[32]采用基于InceptionV3架構(gòu)的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來預(yù)測AD診斷結(jié)果，并與放射閱片者的識(shí)別能力進(jìn)行比較，結(jié)果提示該算法優(yōu)于放射科醫(yī)師的識(shí)別能力。

1.2.2 Aβ PET Aβ是AD進(jìn)展過程的主要病理變化之一[33]。一些放射性配體被用來測量Aβ沉積，例如11C-匹茲堡化合物（11C-Pittsburgh compound B,11CPIB）、18F-florbetapir、18F-flutemetamol和18F-florbetaben[34]。在早些時(shí)候，Vandenberghe等[35]使用18F-flutemamol PET掃描的所有體素的強(qiáng)度值作為基于SVM的AD與CN受試者的分類特征，結(jié)果顯示AD/CN分類準(zhǔn)確率為88.46%。最近，Zhou等[36]使用18F-florbetapir PET/MRI圖像，采用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建模型對(duì)AD進(jìn)行分類，該模型區(qū)分AD/CN組的準(zhǔn)確率為91.68%；區(qū)分MCI/CN組的準(zhǔn)確率為87.25%；區(qū)分AD/MCI組的準(zhǔn)確率為80.35%。

PET顯像在AD的早期診斷中比sMRI具有更高的價(jià)值，隨著新型對(duì)比劑的研發(fā)和定量分析方法的改進(jìn)，PET顯像必將在AD病因?qū)W研究，以及診斷和治療等領(lǐng)域發(fā)揮更大的作用。然而，PET顯像有其局限性，目前未得到廣泛使用，而且價(jià)格相對(duì)昂貴，需要靜脈注射放射性標(biāo)記劑，比MRI更具侵入性，患者接受度低。目前不同的人工智能分類算法已經(jīng)成功應(yīng)用于FDG PET和Aβ PET，且均取得了較好的分類效果，希望未來有更多的研究者進(jìn)行更深入的研究。

1.3 人工智能在AD多模態(tài)影像研究中的應(yīng)用 AD多模態(tài)影像是指從不同角度捕捉生物標(biāo)記信息，而不是由一個(gè)模態(tài)呈現(xiàn)，從而進(jìn)一步提高分類的準(zhǔn)確度。sMRI是這些研究的一個(gè)關(guān)鍵組成部分，它的特征與從各種其他模式提取的特征相結(jié)合來改進(jìn)分類。在此背景下，不同的學(xué)者將基于sMRI的特征與由DTI和fMRI計(jì)算的特征相結(jié)合，根據(jù)sMRI計(jì)算的區(qū)域體積測量值和根據(jù)fMRI計(jì)算的FA已經(jīng)結(jié)合用于不同癡呆類型的鑒別[37]。Hojjati等[38]通過 sMRI和 fMRI圖像，基于SVM算法，對(duì)AD/CN分類的準(zhǔn)確率達(dá)97%。sMRI、PET與腦脊液（cerebrospinal fluid,CSF）生物標(biāo)志物等結(jié)合又構(gòu)成另一個(gè)維度。在最近的研究中，Zhu等[29]結(jié)合了sMRI、PET和CSF生物標(biāo)志物，并提出了一個(gè)基于矩陣相似性的損失函數(shù)，對(duì)AD/CN的分類準(zhǔn)確率達(dá)95.9%，MCI/CN分類準(zhǔn)確率為82.0%。也有學(xué)者將sMRI、PET和CSF生物標(biāo)記物與基因數(shù)據(jù)和神經(jīng)心理狀態(tài)檢查分?jǐn)?shù)相結(jié)合。Khatri等[39]結(jié)合了早期AD識(shí)別的結(jié)構(gòu)變化與認(rèn)知評(píng)分、載脂蛋白E基因和CSF等生物標(biāo)志物，對(duì)AD/CN分類的準(zhǔn)確率達(dá)97.31%，對(duì)MCI/CN分類的準(zhǔn)確率達(dá)91.72%。多模態(tài)影像對(duì)AD的診斷和預(yù)測具有重要意義。然而，臨床上最常用的只有sMRI用于MCI和AD的診斷，其它模式MRI的使用較少?？偟膩碚f，多模態(tài)技術(shù)較單模態(tài)技術(shù)準(zhǔn)確率有提高，多模態(tài)神經(jīng)影像和CSF生物標(biāo)志物相結(jié)合時(shí)，分類性能達(dá)到最佳。

2 人工智能在AD影像診斷的新趨勢和挑戰(zhàn)

人工智能在醫(yī)學(xué)圖像處理中的廣泛應(yīng)用，使得醫(yī)學(xué)圖像處理逐漸實(shí)現(xiàn)智能化。雖然目前在AD影像診斷中使用最廣泛的分類算法是SVM、多核學(xué)習(xí)等傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)方法，但由于傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)方法多是直接根據(jù)特征對(duì)樣本進(jìn)行分類，很少進(jìn)行特征變換或選擇，使得傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)存在很大局限，即模型的效果非常依賴于上游提供的特征。近年來，深度學(xué)習(xí)被廣泛用于AD影像診斷，特別是在圖像的分類識(shí)別領(lǐng)域。深度學(xué)習(xí)能從高維的神經(jīng)影像數(shù)據(jù)中提取有意義的特征，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)特征的多次變換。筆者認(rèn)為，在神經(jīng)影像分類中，如何改進(jìn)深度學(xué)習(xí)模型，使傳統(tǒng)二分類轉(zhuǎn)向多分類，提高分類的準(zhǔn)確度和靈敏度是深度學(xué)習(xí)方法在該領(lǐng)域發(fā)展的方向之一，如果有更大的神經(jīng)成像數(shù)據(jù)集可用或開發(fā)了基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)的改進(jìn)訓(xùn)練方法，未來基于深度學(xué)習(xí)的人工智能將大大提高AD的診斷準(zhǔn)確率。

雖然目前基于人工智能的AD影像診斷研究方興未艾，但也面臨著許多挑戰(zhàn)，主要表現(xiàn)在以下幾方面：（1）數(shù)據(jù)量：目前大多研究為小樣本，標(biāo)記數(shù)據(jù)的缺乏仍然是人工智能在AD影像診斷應(yīng)用發(fā)展的一個(gè)重要瓶頸。（2）目前單一模態(tài)研究居多，未充分利用多模態(tài)信息，可能是目前研究準(zhǔn)確度較低的重要原因。（3）疾病的發(fā)展是一個(gè)連續(xù)的過程，但目前大多關(guān)于預(yù)后的研究都是二元分類問題，但同樣在2年內(nèi)進(jìn)展為AD的患者，他們的疾病進(jìn)展道路也可能出現(xiàn)很大差異。（4）AD異質(zhì)性：目前大多數(shù)的研究忽略了AD臨床異質(zhì)性，應(yīng)該收集更具異質(zhì)性和代表性的臨床人群，并在研究中進(jìn)行前瞻性隨訪，以獲得預(yù)測AD進(jìn)展的更可靠的工具[40]。（5）使用患者腦圖像訓(xùn)練這些人工智能模型可能會(huì)帶來數(shù)據(jù)安全和隱私方面的倫理問題。如何更好解決以上這些問題是今后人工智能在AD影像診斷上運(yùn)用并加以突破所必須考慮的。

3 小結(jié)

近些年，基于人工智能的AD影像診斷研究越來越多，目前大多采用sMRI、fMRI、DTI、PET等進(jìn)行MCI與AD的分類研究，盡管得到了比較高的準(zhǔn)確率，但單一的神經(jīng)成像模式有一定局限，尋求在不同腦影像上發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退變模式的多模態(tài)方法也越來越受到關(guān)注。這些影像形成了AD各階段的獨(dú)特成像特征，通過結(jié)合多種分類算法的輸出來改進(jìn)分類模型，能實(shí)現(xiàn)AD的早期診斷并預(yù)測疾病的發(fā)展。