125I粒子近距離放療治療原發(fā)性肝癌的研究進(jìn)展

錢超一 徐敏 鄭家平 羅君

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是全球癌癥相關(guān)死亡的第4大原因。在我國(guó)，HCC是第5位常見惡性腫瘤和第2位腫瘤致死病因。盡管技術(shù)的提升和早篩的普及使得許多高?；颊攉@得積極監(jiān)測(cè)和治療，但是仍有10%～40%的HCC患者在疾病發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期[1-2]。晚期HCC患者可供選擇的治療方式是有限的，且預(yù)后通常很差[2]。在眾多的治療方式中，放射性125I粒子植入近距離放療已成為不可切除肝癌患者的一個(gè)良好選擇[3]。本文就近年來125I粒子植入治療HCC的抗腫瘤機(jī)制、臨床治療模式、新技術(shù)研發(fā)和臨床應(yīng)用等領(lǐng)域的新進(jìn)展作一綜述，旨在為進(jìn)一步深入研究125I粒子植入治療HCC的作用機(jī)制和規(guī)范臨床研究提供參考和方向。

1 125I粒子近距離放療治療HCC的抗腫瘤機(jī)制

125I粒子植入也稱近距離放療，在控制局部腫瘤生長(zhǎng)方面有一定的作用。125I粒子可在1 cm范圍內(nèi)釋放80%的能量，從而能在靶區(qū)釋放有效劑量的同時(shí)減輕對(duì)靶區(qū)周圍重要組織和器官的損傷[4]，即選擇性地有效殺傷腫瘤細(xì)胞。其機(jī)制為125I粒子持續(xù)釋放的低劑量γ射線能夠直接破壞腫瘤細(xì)胞的單、雙鏈DNA，造成腫瘤細(xì)胞損傷[4]。由于處于M期和G2期的腫瘤細(xì)胞對(duì)輻射敏感，而處于靜止期的腫瘤細(xì)胞對(duì)輻射相對(duì)耐受，因此，間歇性照射可能恢復(fù)腫瘤細(xì)胞的增殖能力，導(dǎo)致療效不佳和腫瘤進(jìn)展。而125I粒子良好的半衰期使其可以持續(xù)釋放射線，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的持續(xù)殺傷作用[5]。

體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)125I照射能顯著降低HCCLM3和SMMC-7721細(xì)胞系的瓦博格效應(yīng)（Warburg effect），并通過上調(diào)miR-338抑制肝臟型磷酸果糖激酶（phosphofructokinase-1 liver type,PFKL）的表達(dá)發(fā)揮抗腫瘤作用[6]。有絲分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）信號(hào)通路也被認(rèn)為與125I粒子治療療效有關(guān)[7]。125I粒子治療后，血清腫瘤標(biāo)志物水平降低、Th1/Th2水平升高也可能與治療效果相關(guān)[8]。也有研究顯示125I粒子植入能激活CD3+和CD4+細(xì)胞分化簇，從而產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。這些研究提示125I粒子治療可以通過多種途徑影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲，發(fā)揮抗腫瘤的作用。

2 125I粒子近距離放療聯(lián)合其他治療模式治療HCC

2.1125I粒子近距離放療聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）治療不伴門靜脈癌栓（port vein tumor thrombosis，PVTT）的早、中期HCC TACE是目前指南推薦的中、晚期HCC患者有效的治療方式之一[9-10]，聯(lián)合125I治療能進(jìn)一步提升療效。Chen等[11]發(fā)現(xiàn)125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE與單獨(dú)TACE治療相比，患者的中位總體生存時(shí)間（overall survival,OS）和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival,PFS）均顯著延長(zhǎng)（分別為42個(gè)月比23個(gè)月，16個(gè)月比8個(gè)月）；125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE的客觀反應(yīng)率（objective response rate,ORR）明顯高于單純TACE治療，提示125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE是一種安全有效的治療方式。對(duì)于早、中期HCC患者，TACE聯(lián)合125I粒子近距離放療也顯示出一定的治療獲益。Chen等[12]通過傾向匹配分析和逆概率加權(quán)法比較125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE與TACE聯(lián)合射頻消融術(shù)對(duì)早、中期HCC的療效，發(fā)現(xiàn)兩組的中位OS和PFS均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE對(duì)早、中期HCC患者也可能是一種有效的治療方式。

在HBV相關(guān)肝癌患者中，125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE+抗病毒治療與TACE+抗病毒治療相比能更有效地抑制HBV DNA復(fù)制，改善肝功能，增強(qiáng)HBV相關(guān)肝癌患者的療效[13]。這些研究也提示，對(duì)于部分不適合或者不愿意接受手術(shù)切除或TACE聯(lián)合射頻消融術(shù)治療的患者，125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE也是一種可選擇的治療方式。

腹腔鏡肝切除術(shù)（laparoscopic liver resection,LLR）目前已廣泛應(yīng)用于各種良、惡性肝腫瘤切除，但是對(duì)于處在挑戰(zhàn)性位置的HCC，LLR仍有較高的技術(shù)要求[14]。最近的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE對(duì)無(wú)法切除或不適合消融的尾狀葉HCC有一定的療效，聯(lián)合治療患者的1年、3年和5年生存率分別為100.0%、63.2%和11.1%，ORR為60.0%。多因素分析發(fā)現(xiàn)巴塞羅那分期（Barcelona clinic liver cancer,BCLC）B期和腫瘤直徑＞3 cm是兩個(gè)重要的預(yù)后相關(guān)因素[15]。目前125I粒子治療處在挑戰(zhàn)性位置（鄰近膽囊、膈穹窿、胃腸道、心臟、大血管和肝門等）的HCC時(shí)，安全性是最令人關(guān)注的問題。上述研究顯示125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。其他研究也提示125I粒子植入治療TACE后復(fù)雜位置的殘余存活灶是安全、有效的[16-17]。

總之，對(duì)于早、中期HCC，125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE治療效果優(yōu)于單純TACE，并能提高乙肝相關(guān)HCC的抗腫瘤療效。對(duì)于一些位置特殊的難治性HCC，125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE更顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

2.2125I粒子近距離放療治療晚期HCC

2.2.1125I粒子條近距離放療治療伴PVTT的晚期HCC PVTT被認(rèn)為是HCC患者預(yù)后不良的因素之一，研究顯示伴有PVTT的患者預(yù)期生存時(shí)間僅為2～4個(gè)月[18]。因此，合適且有效的治療手段對(duì)改善患者的預(yù)后具有重要意義。先前的一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較了125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE與單純TACE治療伴PVTT的HCC患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組90 d、180 d和360 d的累積生存率優(yōu)于單純治療組（97.6%比92.5%、58.9%比30.7%和12.3%比0%）（均P＜0.05）[19]。

相比于傳統(tǒng)粒子植入，最新研發(fā)的螺旋形125I粒子條可以自我附著并固定在門靜脈中，而不需要植入支架[20]。一項(xiàng)研究顯示螺旋形125I粒子條植入聯(lián)合TACE對(duì)門靜脈主支癌栓（main portal vein tumor thrombosis,MPVTT）的ORR為42.3%，疾病控制率（disease control rate,DCR）為84.6%，而肝臟病灶的ORR和DCR分別為34.6%和46.2%[21]?？紤]到MPVTT是通過侵犯門靜脈小分支而形成的，因此對(duì)分支癌栓的治療有助于延緩MPVTT的形成。Wang等[22]將125I粒子同時(shí)植入門靜脈和分支癌栓內(nèi)，結(jié)果顯示125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE治療組的ORR和DCR優(yōu)于單純TACE組（52.4%比4.0%，P＜0.05；85.7%比32.0%，P＜0.05）。生存分析顯示聯(lián)合治療組的中位OS比單純TACE組要長(zhǎng)（9.8個(gè)月比5.2個(gè)月，P＜0.05）。以上結(jié)果提示125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE對(duì)治療有MPVTT的HCC患者是安全、有效的。目前涉及的125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE的研究多為回顧性、小樣本的研究，因此仍需要大規(guī)模、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行驗(yàn)證。

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS）已被廣泛用于治療門靜脈高壓癥[23]。研究發(fā)現(xiàn)125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE/肝動(dòng)脈栓塞術(shù)（transcatheter arterial embolization,TAE）聯(lián)合TIPS能有效治療MPVTT，降低并發(fā)癥和支架再狹窄的發(fā)生率，從而改善患者的生存預(yù)后[24]。

索拉非尼是HCC治療領(lǐng)域率先被批準(zhǔn)使用的經(jīng)典靶向藥物，使許多晚期HCC患者得到生存獲益[25]。Li等[26]采用血管內(nèi)植入門靜脈支架+125I粒子近距離放療+索拉非尼聯(lián)合TACE（PVS-125I-TACE-Sorafinib）治療，治療后18例患者的中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間（time to progression,TTP）為7.0個(gè)月，中位OS為10.0個(gè)月。門靜脈支架的植入能及時(shí)恢復(fù)阻塞的門靜脈血流，可以進(jìn)一步降低肝衰竭和上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)；125I粒子近距離放療可以持續(xù)殺傷門靜脈癌栓內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，聯(lián)合TACE及索拉非尼可以進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤的效應(yīng)，從而進(jìn)一步提升療效。

綜上所述，植入門靜脈支架開通門靜脈的同時(shí)行125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE或TIPS或索拉非尼系統(tǒng)治療等手段均能提高伴有PVTT晚期HCC的腫瘤局部控制率，延長(zhǎng)支架通暢時(shí)間和中位OS。

2.2.2125I粒子近距離放療治療伴惡性梗阻性黃疸（Malignant obstructive jaundice,MOJ）的晚期HCC125I粒子近距離放療在HCC伴發(fā)MOJ的治療中也具有一定的作用。Wang等[27]評(píng)價(jià)了TACE+膽道支架+125I粒子近距離放療（聯(lián)合組，21例）和TACE+單純膽道支架（對(duì)照組，33例）治療HCC伴MOJ的安全性和有效性，結(jié)果顯示聯(lián)合組的中位支架通暢時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，中位OS也明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，提示膽道支架聯(lián)合125I粒子近距離放療對(duì)伴有MOJ的HCC是安全有效的，并能改善支架通暢時(shí)間和中位OS，值得臨床進(jìn)一步推廣。

2.2.3125I粒子近距離放療治療伴骨轉(zhuǎn)移癌性骨痛的晚期HCC125I粒子近距離放療也能有效地緩解伴癌性骨痛的晚期HCC患者，減少止痛藥的用量，抑制局部腫瘤的發(fā)展，提高患者的生活質(zhì)量。費(fèi)倫等[28]研究顯示，經(jīng)皮組織間植入125I粒子治療9例晚期HCC伴癌性骨痛骨轉(zhuǎn)移瘤，臨床觀察到治療組（粒子植入組）的鎮(zhèn)痛顯效率為36.2%，高于對(duì)照組（內(nèi)科藥物鎮(zhèn)痛組）的4.2%；病灶治療的臨床有效率為93.3%，高于對(duì)照組的8.3%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

可見，125I粒子近距離放療在治療腫瘤的同時(shí)也能實(shí)現(xiàn)緩解疼痛，進(jìn)一步提升了晚期HCC患者的生存質(zhì)量。

3 125I粒子近距離放療治療HCC的放射劑量學(xué)以及精準(zhǔn)植入技術(shù)的研究進(jìn)展

3.1125I粒子近距離放療治療HCC的放射劑量學(xué)最新研究進(jìn)展 迄今為止，國(guó)內(nèi)外對(duì)于放射性125I粒子近距離放療治療HCC還沒有統(tǒng)一的劑量標(biāo)準(zhǔn)，更沒有形成規(guī)范性的治療指南和規(guī)范，無(wú)統(tǒng)一的最佳處方劑量和粒子的最佳活度。張大為[29]針對(duì)放射性125I粒子植入內(nèi)放療治療HCC的放射劑量學(xué)進(jìn)行對(duì)照研究，他們將研究設(shè)立兩個(gè)劑量組，140 Gy和100 Gy，研究顯示：總療效方面，140 Gy組治療后緩解率46.88%、總有效率68.75%，100 Gy組緩解率53.12%、總有效71.87%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；兩組治療后AST、ALT、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、甲胎蛋白等指標(biāo)較治療前均有明顯地降低，治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05)，140 Gy組治療后AST、ALT、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、甲胎蛋白較140 Gy組治療后改善更加顯著（均P＜0.05）；生活質(zhì)量方面，140Gy組提高率18.75%、總有效率43.75%，100 Gy組提高率46.87%、總有效78.28%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療后上腹不適、胃腸道出血、腹水、膽汁瘺、嚴(yán)重肝損害發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。這證實(shí)了125I粒子近距離放療治療晚期HCC，100 Gy的處方劑量對(duì)于術(shù)后肝臟的區(qū)域不良反應(yīng)較輕，并發(fā)癥少，對(duì)患者全身系統(tǒng)影響較少，為臨床處方劑量的選擇提供了一個(gè)新的建議。

張國(guó)正等[30]在放射劑量對(duì)HCC腫瘤局部控制（disease control rate,DCR）的影響方面進(jìn)行了多因素研究分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)影響腫瘤DCR的諸多因素，如性別、年齡、腫瘤大小、粒子數(shù)量、粒子分布模式（分巴黎布源模式和蒙特卡洛布源模式兩種），以及粒子植入術(shù)后即刻劑量（dose,D）90等6個(gè)因素采用非參數(shù)二分類logistic多因素分析。D90劑量是唯一影響DCR的關(guān)鍵參數(shù)，即D90≥110 Gy的足量周邊匹配劑量才能保證良好的臨床療效。

目前125I粒子近距離放療治療HCC的放射劑量學(xué)研究還處于初步階段，需要進(jìn)一步開展多中心前瞻性的臨床研究來為臨床標(biāo)準(zhǔn)化治療提供依據(jù)。

3.2125I粒子近距離放療治療HCC的精準(zhǔn)植入技術(shù)研究進(jìn)展 由于傳統(tǒng)的125I粒子近距離放療是在術(shù)中直視下或影像引導(dǎo)下實(shí)施的，術(shù)中肝臟由于受呼吸運(yùn)動(dòng)和肋骨阻擋等因素影響，另外穿刺針及粒子排布的質(zhì)量有賴于穿刺者的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)水平，難以達(dá)到術(shù)前計(jì)劃的處方劑量要求，容易出現(xiàn)劑量冷、熱點(diǎn)，導(dǎo)致因劑量不足產(chǎn)生腫瘤復(fù)發(fā)或劑量過高引起放射性壞死，不能確保治療靶區(qū)和危險(xiǎn)器官劑量學(xué)合理分布，無(wú)法實(shí)現(xiàn)粒子植入手術(shù)的質(zhì)量控制和同質(zhì)化管理，限制了這一技術(shù)的推廣。研究發(fā)現(xiàn)，利用3D打印進(jìn)行個(gè)體化模板設(shè)計(jì)，通過現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)、計(jì)算機(jī)技術(shù)和導(dǎo)航系統(tǒng)的輔助，可避免人為操作的誤差，提高粒子植入治療精確度，建立標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化治療模式，從而提高治療效果，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，有利于開展臨床研究和技術(shù)推廣。尤其是3D打印非共面模板（3D-printing non co-planar template,3D-PNCT）引導(dǎo)下穿刺可避開肋骨阻擋，安全、準(zhǔn)確地完成術(shù)前預(yù)定布源穿刺。在手術(shù)安全性和精準(zhǔn)性等方面，非共面?zhèn)€體化模板顯著優(yōu)于共面模板。

楊騰蛟[31]初步臨床研究顯示，研究組（3D-PNCT輔助下粒子植入組）較對(duì)照組（徒手植入組）的手術(shù)時(shí)間更短，CT掃描次數(shù)較對(duì)照組更少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究組的D90和D100更接近處方劑量，體積（volume,V）100更接近100%，V150較對(duì)照組小，劑量分布更加精準(zhǔn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的3個(gè)月治療有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥；研究認(rèn)為實(shí)施3D-PNCT輔助下粒子植入，治療更加簡(jiǎn)單、高效，為規(guī)范化粒子植入提供了有效工具，較徒手植入更安全可行。

對(duì)于位置固定、淺表的腫瘤使用3D打印模板輔助穿刺可較好地完成手術(shù)計(jì)劃，但是針對(duì)諸如腹部肝臟等的3D打印模板輔助的粒子植入尚存在諸多問題有待解決[32]，具體表現(xiàn)為：（1）模板復(fù)位困難；（2）運(yùn)動(dòng)器官難以精準(zhǔn)定位；（3）在較長(zhǎng)的模板制作過程中腫瘤本身可生長(zhǎng)變大或因其他輔助治療而變小，而模板不能術(shù)中改變治療計(jì)劃；（4）對(duì)于位置較深的腫瘤由于穿刺路徑較遠(yuǎn)，針道易產(chǎn)生偏移，副損傷可能性隨之加大等。因此需要臨床優(yōu)化上述諸多關(guān)鍵技術(shù)難題，并進(jìn)行攻關(guān)，逐一優(yōu)化和解決，建立有效的操作流程，成為可計(jì)劃、可控制、可評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)近距離放療技術(shù)，最終實(shí)現(xiàn)安全、有效的精準(zhǔn)植入，從而為后續(xù)臨床推廣和應(yīng)用打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

4 小結(jié)和展望

綜上所述，125I粒子近距離放療治療HCC的部分抗腫瘤機(jī)制明確，然而尚存在其他抗腫瘤信號(hào)通路影響療效、某些生物標(biāo)志物可能在預(yù)測(cè)療效中顯示出一定的價(jià)值等問題，需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

臨床上125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE等其他治療手段在早、中、晚期HCC中展現(xiàn)出一定的價(jià)值；另外，125I粒子近距離放療技術(shù)的研發(fā)和臨床推廣也顯示出很大應(yīng)用前景。但是由于有限的樣本量和回顧性研究存在的偏倚，以上結(jié)果仍需要大樣本、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究來加以驗(yàn)證。

此外，筆者認(rèn)為，確保更精準(zhǔn)125I粒子近距離放療（放射劑量學(xué)研究、3D-PNCT輔助精準(zhǔn)植入技術(shù)等）的質(zhì)量控制等也是今后研究的熱點(diǎn)。