肺動(dòng)脈血流分級評估肺動(dòng)脈球囊成形術(shù)治療慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的臨床療效的研究

趙智慧 李欣 羅勤 趙青 楊濤 曾綺嫻 熊長明 張毅 柳志紅

慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（CTEPH）是一種進(jìn)展性疾病，表現(xiàn)為肺動(dòng)脈機(jī)化血栓阻塞區(qū)域及非阻塞區(qū)域的微血管病變，可導(dǎo)致右心失代償和死亡。肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（PEA）被認(rèn)為是CTEPH 的標(biāo)準(zhǔn)治療，可顯著改善患者的臨床癥狀和生存率，但約40%的患者因有遠(yuǎn)端病變或合并癥而不適合行PEA[1]。對于無法手術(shù)或PEA 術(shù)后存在持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的CTEPH 患者，肺動(dòng)脈球囊成形術(shù)（BPA)是一種有前景的治療方法，可顯著改善患者的血液動(dòng)力學(xué)、運(yùn)動(dòng)能力和生存率[2]。

2001 年，美國學(xué)者Feinstein 等[3]率先報(bào)道采用BPA 來治療CTEPH，通過在狹窄或閉塞的肺動(dòng)脈內(nèi)充盈球囊，達(dá)到擴(kuò)張肺動(dòng)脈的作用。但由于BPA 有極高的再灌注肺水腫發(fā)生率和圍術(shù)期死亡率，這一治療策略并未得到推廣。直至2012 年，日本學(xué)者改良了BPA，采用逐級、分階段、循序漸進(jìn)的治療策略，即每一次球囊擴(kuò)張部分狹窄或閉塞的肺動(dòng)脈，通過多次逐級擴(kuò)張達(dá)到治療CTEPH 的作用[4-6]。改良后的BPA 并發(fā)癥發(fā)生率低，療效顯著，因此很快得到了推廣。2013 年，Inami 等[7]根據(jù)選擇性肺動(dòng)脈造影時(shí)的肺動(dòng)脈顯影和肺靜脈回流情況，提出了肺動(dòng)脈血流分級評估規(guī)則，根據(jù)術(shù)中肺動(dòng)脈血流分級來評估病變部位的嚴(yán)重程度，以指導(dǎo)BPA 的治療。

本研究旨在利用肺動(dòng)脈血流分級來評估BPA 治療CTEPH 的療效，并探究肺動(dòng)脈血流分級的改善與血液動(dòng)力學(xué)、右心功能改善的相關(guān)性。

1 資料與方法

研究對象：連續(xù)入選2018 年10 月至2022 年2 月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院呼吸與肺血管疾病診治中心接受BPA 治療的CTEPH 患者198 例，排除45 例無血液動(dòng)力學(xué)隨訪資料的患者，最終納入153 例患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為CTEPH；（2）接受BPA 治療；（3）有血液動(dòng)力學(xué)隨訪資料。由多學(xué)科專家共同評估患者的BPA 適應(yīng)證，包括肺血管病專家、PEA 外科醫(yī)師和肺血管介入專家。本研究經(jīng)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過（項(xiàng)目編號：2022-1664）。

資料收集：收集患者BPA 術(shù)前和術(shù)后的人口學(xué)信息、血清N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）水平、超聲心動(dòng)圖、6 分鐘步行距離、心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)和右心導(dǎo)管檢查等資料。

右心導(dǎo)管檢查和BPA 過程：右心導(dǎo)管檢查和BPA 操作流程參考本研究團(tuán)隊(duì)此前發(fā)表的文獻(xiàn)[8]。每次BPA 治療前進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查，以獲得血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)[9]，隨后參考選擇性肺動(dòng)脈造影、肺通氣/灌注顯像和肺動(dòng)脈CT 檢查結(jié)果行BPA。

老巴說：“自古以來，當(dāng)官要是替老百姓說話，那個(gè)官都是當(dāng)不下去的。所以，你得聽領(lǐng)導(dǎo)的話，不能聽這些爹爹婆婆的話。”

肺動(dòng)脈血流分級的具體規(guī)則：根據(jù)2013 年Inami 等[7]的文獻(xiàn)評估肺動(dòng)脈血流分級：（1）0 級血流：肺動(dòng)脈狹窄或阻塞部位遠(yuǎn)端無前向血流，或?qū)Ρ葎╇m然通過病變部位但對比劑瘀滯且不能充盈病變遠(yuǎn)端血管，也無靜脈回流；（2）1 級血流：對比劑通過病變部位且充盈病變遠(yuǎn)端的血管床，但對比劑在病變遠(yuǎn)端血管的充盈速度和（或）清除速率明顯低于正常部位；（3）2 級血流：肺動(dòng)脈完全灌注，肺靜脈部分回流，病變遠(yuǎn)端和近端的對比劑充盈速度相同，但對比劑在肺靜脈顯影或清除的速率明顯低于非阻塞或狹窄部位；（4）3 級血流：肺動(dòng)脈完全灌注，肺靜脈完全回流，病變遠(yuǎn)端和近端的對比劑充盈速度相同，同時(shí)對比劑在肺靜脈顯影或清除的速率與非阻塞或狹窄部位相同。肺動(dòng)脈血流分級總分的計(jì)算方法：肺動(dòng)脈血流分級總分=0 級血流的血管數(shù)×0+1 級血流的血管數(shù)×1+2 級血流的血管數(shù)×2+3 級血流的血管數(shù)×3。

心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)：患者在踏車測力計(jì)（COSMED Quark 心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)系統(tǒng)，COSMED 公司，意大利）上進(jìn)行癥狀限制性心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)?；颊呦茸谔ぼ嚿响o息3 min，然后無負(fù)荷踩踏3 min，再根據(jù)個(gè)體預(yù)期值逐漸增加功率，直至最大運(yùn)動(dòng)耐量。運(yùn)動(dòng)期間，測量每分鐘通氣量、耗氧量和二氧化碳排出量。峰值耗氧量為運(yùn)動(dòng)最后一分鐘內(nèi)耗氧量最高30 秒的平均值。通過整個(gè)運(yùn)動(dòng)期間每分鐘通氣量與二氧化碳排出量之間的線性關(guān)系確定二氧化碳通氣當(dāng)量斜率[10]。

BPA 療效定義：根據(jù)既往研究[11]，按照末次BPA 治療后隨訪時(shí)的血液動(dòng)力學(xué)結(jié)果，將患者分為“BPA 療效好”和“BPA 療效不佳”兩類：“BPA療效好”定義為隨訪時(shí)平均肺動(dòng)脈壓≤30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）肺血管阻力較基線降低≥30%，否則將患者歸類為“BPA 療效不佳”。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。通過 Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)來檢查變量的正態(tài)性。正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用配對t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)（P25，P75）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)；分類變量以例（%）表示，采用卡方檢驗(yàn)。采用Spearman 相關(guān)性分析評估不同變量之間的相關(guān)性。采用單因素Logistic 回歸分析評估與BPA 療效不佳的潛在相關(guān)變量，然后將單因素模型中P＜0.05 或具有臨床意義的變量納入多因素Logistic回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 153 例患者BPA 術(shù)前和術(shù)后隨訪時(shí)的臨床資料比較（表1）

表1 153 例患者BPA 術(shù)前和術(shù)后隨訪時(shí)的臨床資料比較（±s）

153 例患者的基線平均年齡為（59.41±10.84）歲，其中女性79 例（51.63%）?；颊叩闹形浑S訪時(shí)間為10（4，18）個(gè)月，BPA 治療次數(shù)為2（1，3）次，治療的血管數(shù)為19（12，31）支。BPA 術(shù)后患者的平均肺動(dòng)脈壓[（38.22±10.20）mmHg vs.（50.12±11.72）mmHg]、NT-proBNP [153.00（69.40，404.00）ng/L vs. 780.00（213.05，1 723.50）ng/L]、峰 值 耗 氧 量[（14.63±3.65）ml/（min·kg） vs.（12.29±3.53）ml/（min·kg）]較術(shù)前均顯著改善（P 均＜0.001）。術(shù)前95.92%的肺動(dòng)脈血流分級為0 級或1 級，術(shù)后83.13%的肺動(dòng)脈血流分級為2級或3 級，肺動(dòng)脈灌注和肺靜脈回流都得到顯著改善。術(shù)后肺動(dòng)脈血流分級總分較術(shù)前明顯改善[（29.88±15.80）分 vs. （11.31±7.29）分，P＜0.001]。

2.2 肺動(dòng)脈血流分級的變化與肺動(dòng)脈高壓改善的相關(guān)性

Spearman 相關(guān)性分析提示，肺動(dòng)脈血流分級的變化與平均肺動(dòng)脈壓（r= -0.416，P＜0.001）、肺血管阻力（r= -0.296，P＜0.001）、三尖瓣反流速度（r=-0.238，P=0.005）的變化呈顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系，與6分鐘步行距離的變化呈顯著的正相關(guān)關(guān)系（r=0.219，P=0.011）。

2.3 BPA 療效不佳的預(yù)測因素分析（表2）

表2 BPA 療效不佳預(yù)測因素的Logistic 回歸分析結(jié)果

單因素Logistic 回歸分析顯示，基線NTproBNP、基線右心室舒張末期前后徑/左心室舒張末期前后徑比值、肺動(dòng)脈血流分級的變化和BPA 療效相關(guān)（P 均＜0.05）。多因素Logistic 回歸分析顯示，校正人口學(xué)因素、NT-proBNP、右心室舒張末期前后徑/左心室舒張末期前后徑比值等因素后，肺動(dòng)脈血流分級的變化與BPA 療效獨(dú)立相關(guān)（OR=0.946，95%CI：0.910～0.983，P=0.005），且肺動(dòng)脈血流分級改善越明顯，BPA 療效越好。

3 討論

本研究為觀察性隊(duì)列研究，結(jié)果顯示，BPA 能夠顯著改善CTEPH 患者的肺動(dòng)脈血流分級，且肺動(dòng)脈血流分級的變化與肺動(dòng)脈血液動(dòng)力學(xué)、右心功能的改善密切相關(guān)。

日本學(xué)者改良BPA 后，越來越多的證據(jù)證明，BPA 可改善CTEPH 患者的血液動(dòng)力學(xué)、運(yùn)動(dòng)耐量和預(yù)后[7,12]。對于不能進(jìn)行PEA 或PEA 術(shù)后殘留肺動(dòng)脈高壓的CTEPH 患者，2022 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)肺動(dòng)脈高壓診斷和治療指南推薦進(jìn)行BPA 治療[1]。Inami 等[7]開展的一項(xiàng)納入54 例CTEPH 患者（共進(jìn)行140 次BPA 治療）的研究顯示，BPA 術(shù)后6 個(gè)月患者的平均肺動(dòng)脈壓下降42%，肺血管阻力下降60%。此外，一項(xiàng)Meta 分析發(fā)現(xiàn)，BPA 可將平均肺動(dòng)脈壓從43.0 mmHg 降至32.5 mmHg，肺血管阻力從9.94 WU 降至5.06 WU[13]。而唯一獲批用于治療CTEPH 的靶向藥物利奧西呱大約可將平均肺動(dòng)脈壓降低5 mmHg、肺血管阻力降低3 WU。Inami 等[7]還發(fā)現(xiàn)，BPA 能顯著改善CTEPH患者的肺動(dòng)脈血流灌注，3 級血流的占比從術(shù)前的0.2%提高到了術(shù)后的69.7%；而且，術(shù)中肺動(dòng)脈血流分級的變化聯(lián)合基線肺血管阻力可較準(zhǔn)確地預(yù)測再灌注肺水腫的發(fā)生率，靈敏度為88.7%，特異度為82.8%，陽性預(yù)測值為75.8%，陰性預(yù)測值為92.3%。不過，由于BPA 技術(shù)的改良、再灌注肺水腫的發(fā)生率較低且此計(jì)算方法較為復(fù)雜，因此臨床上應(yīng)用較少[14]。

本研究進(jìn)一步證實(shí)，BPA 可明顯降低CTEPH患者的平均肺動(dòng)脈壓和肺血管阻力，改善心臟的結(jié)構(gòu)和功能以及肺動(dòng)脈血流灌注。另外，肺動(dòng)脈血流分級的改善與術(shù)后隨訪時(shí)平均肺動(dòng)脈壓、肺血管阻力、右心功能指標(biāo)的改善密切相關(guān)。多因素Logistic 回歸分析顯示，肺動(dòng)脈血流分級的改善可獨(dú)立預(yù)測BPA 療效，且肺動(dòng)脈血流分級改善越明顯，BPA 療效越好。由此可見，在BPA 術(shù)前和術(shù)后監(jiān)測CTEPH 患者的肺動(dòng)脈血流分級，有利于指導(dǎo)治療和評估療效。肺動(dòng)脈血流分級除了作為BPA 療效評估的策略之一，術(shù)后肺動(dòng)脈血流分級達(dá)到3 級也被視為CTEPH 患者BPA 治療的終點(diǎn)[14]。但肺動(dòng)脈血流分級的評估受諸多因素的影響，包括對比劑劑量、導(dǎo)管在肺血管中的位置、術(shù)者的判斷等，且肺動(dòng)脈血流分級的評估和計(jì)算比較復(fù)雜，因此在臨床上尚未得到廣泛應(yīng)用，如何更簡便地評估術(shù)中肺動(dòng)脈血流分級的變化值得進(jìn)一步探索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突