圍絕經(jīng)期女性代謝異常與心血管疾病風(fēng)險的研究進(jìn)展

孟旭 楊偉憲

圍絕經(jīng)期反映了卵巢卵泡功能的喪失、卵巢分泌激素的減少和月經(jīng)周期的永久性停止，包括從臨床上或血激素水平開始出現(xiàn)絕經(jīng)趨勢的跡象，持續(xù)到末次月經(jīng)后1 年。心血管疾病（CVD）是絕經(jīng)后女性的主要死因[1]。既往研究發(fā)現(xiàn)，與同齡男性相比，女性絕經(jīng)前CVD 患病率較低，這或與雌激素對女性的保護(hù)作用相關(guān)[2]。女性絕經(jīng)后，冠心病患病率顯著升高，在絕經(jīng)后10 年尤為顯著。大量研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后的病理生理改變不僅局限于激素水平的變化，還可能帶來血脂異常、脂肪再分布、血壓升高、胰島素抵抗等代謝異常，引起血管結(jié)構(gòu)的改變，進(jìn)而導(dǎo)致CVD 風(fēng)險升高[1]。因此，早期識別圍絕經(jīng)期女性的代謝異常對于及時采取適當(dāng)干預(yù)措施以降低CVD 風(fēng)險有重要意義。本文總結(jié)了圍絕經(jīng)期女性血脂、血糖、血壓等的變化特點及其與CVD 的關(guān)聯(lián)。

1 圍絕經(jīng)期雌激素水平的變化

激素水平變化是與圍絕經(jīng)期相關(guān)的主要生理變化之一。卵巢主要分泌雌二醇和孕激素，其中雌激素是主要的女性性激素之一，支配第二性征，影響女性生殖系統(tǒng)的發(fā)育和功能。雌二醇在育齡女性體內(nèi)持續(xù)存在，絕經(jīng)前平均水平為100～250 pg/ml，絕經(jīng)后逐漸下降到10 pg/ml[3]。更年期綜合征與這種激素水平的改變有關(guān)，如睡眠和情緒紊亂、血管舒縮癥狀（包括潮熱和盜汗）、泌尿生殖器官萎縮、骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松、精神障礙、性功能障礙、皮膚損傷、CVD、癌癥、代謝紊亂和肥胖等[4]。

2 代謝綜合征風(fēng)險增加

一般認(rèn)為，女性代謝綜合征風(fēng)險在絕經(jīng)前較同齡男性低，但絕經(jīng)后風(fēng)險反超男性，且高于絕經(jīng)前女性[5]。SWAN 研究結(jié)果顯示，不論年齡與現(xiàn)存CVD 危險因素如何，代謝綜合征發(fā)病率從末次月經(jīng)發(fā)生前6 年到后6 年逐漸增加，13.7%的女性在末次月經(jīng)時檢出代謝綜合征[6]。WOBASZ 研究對隨機(jī)納入的20～74 歲的7 462 名女性進(jìn)行橫斷面分析，發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性代謝綜合征患病率比絕經(jīng)前女性高3.3 倍[7]。這均提示女性在圍絕經(jīng)期存在代謝綜合征患病率上升的趨勢。

3 脂質(zhì)代謝紊亂

3.1 性激素與脂質(zhì)代謝

雌激素對心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用主要由于雌激素本身由低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）作為底物在卵巢中合成，而絕經(jīng)期卵巢不能利用循環(huán)LDL-C合成雌激素，從而導(dǎo)致雌激素產(chǎn)量下降和循環(huán)中LCL-C 水平升高。SWAN 研究指出不同脂質(zhì)成分變化與更年期狀態(tài)的改變以及相應(yīng)的雌二醇和促卵泡激素（FSH）的濃度有關(guān)，雌二醇與總膽固醇（TC）和LDL-C 水平呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)SH 水平最低的女性TC 和LDL-C 水平最高[8-9]。此外，高水平的游離雄激素指數(shù)與較高的TC、甘油三酯（TG）和 LDL-C 水平以及較低的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平相關(guān)，且低水平的性激素結(jié)合球蛋白和高水平的游離雄激素指數(shù)與CVD 風(fēng)險密切相關(guān)[9]。

動物實驗表明，雌二醇在線粒體中脂肪酸β-氧化過程中起重要作用。在芳香化酶（一種雌激素合酶）敲除小鼠模型中，肝組織中未檢測到雌二醇，信使RNA（mRNA）的表達(dá)也減少，參與脂肪酸代謝的酶活性降低；雌二醇替代治療可恢復(fù)雌激素合酶敲除小鼠模型的mRNA 表達(dá)，并增加參與脂肪酸代謝酶的活性[10]。因此，雌二醇水平的降低可能會下調(diào)人體有效能量消耗所需基因的表達(dá)以及脂肪酸和脂質(zhì)分解代謝相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致絕經(jīng)后女性發(fā)生脂質(zhì)代謝紊亂。

3.2 血脂譜的改變

圍絕經(jīng)期之初，女性血脂譜開始改變，主要表現(xiàn)為TC、LDL-C、TG 水平的升高。SWAN 研究發(fā)現(xiàn)TC、LDL-C 和載脂蛋白B 均在絕經(jīng)期前后1 年內(nèi)顯著升高，且這種效應(yīng)獨立于絕經(jīng)年齡，可進(jìn)一步導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和動脈粥樣硬化[11]。一項納入593名中國健康女性的隊列研究發(fā)現(xiàn)，校正年齡、體重指數(shù)、身體活動和降壓藥使用等混雜因素后，TC、TG 和TC/HDL-C 比值均在圍絕經(jīng)期晚期顯著升高并達(dá)到峰值[12]。一項納入韓國人群的研究也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果，且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)血脂和脂蛋白水平異常的趨勢在體重指數(shù)＜23 kg/m2的人群中更為顯著[13]。

在圍絕經(jīng)期女性中，HDL-C 與CVD 風(fēng)險的關(guān)聯(lián)趨勢不同于年輕女性，且各研究得出的結(jié)論存在差異。在年輕女性中，HDL-C 具有獨立的心臟保護(hù)作用，這種作用可能與HDL 顆粒可促進(jìn)膽固醇外排，從外周細(xì)胞中清除膽固醇相關(guān)。在圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性中，HDL-C 升高可能與CVD 風(fēng)險升高相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，在HDL-C 水平較高的絕經(jīng)后女性中，頸動脈內(nèi)膜中層厚度水平更高，可能與圍絕經(jīng)期HDL 顆粒的質(zhì)量發(fā)生了變化相關(guān)[14]。SWAN 研究顯示，HDL-C 水平從絕經(jīng)前逐漸升高，在絕經(jīng)過渡期達(dá)到峰值，隨后HDL-C 水平逐漸下降，直至絕經(jīng)后晚期[15]。也有研究表明圍絕經(jīng)期HDL-C水平下降。一項對541 名健康中年女性隨訪的隊列研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性HDL-C 水平下降（平均0.53～0.43 mmol/L），LDL-C 水平逐漸升高（平均3.14～3.33 mmol/L）[16]。納入6 908 名中年女性的WHILA 研究也發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性HDL-C 水平明顯低于絕經(jīng)前女性[17]。不同研究結(jié)果的差異可能由于血漿總體HDL-C 水平難以全面反映HDL-C 伴隨絕經(jīng)狀態(tài)發(fā)生的變化。因此，近年來許多研究針對HDL 亞類進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)HDL 亞類比例的變化比HDL-C 總量的變化與更年期狀態(tài)關(guān)系更加密切。如大多數(shù)研究表明，圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期的特征是顆粒較小的HDL3-C 水平升高，而對心臟有保護(hù)作用、顆粒較大的HDL2-C 水平降低[14]。對HDL 亞類的進(jìn)一步研究可能有助于發(fā)現(xiàn)更有效的圍絕經(jīng)期女性CVD 風(fēng)險的預(yù)測因子。

3.3 血脂新指標(biāo)與圍絕經(jīng)期

盡管HDL 與CVD 風(fēng)險的關(guān)聯(lián)尚不明確，有多項研究報道絕經(jīng)狀態(tài)的進(jìn)展與高水平的TC/HDL-C比值呈正相關(guān)，且TC/HDL-C 比值可能比TC 具有更好的CVD 風(fēng)險預(yù)測價值[18]。WHILA 研究17 年隨訪結(jié)果證實，TC/HDL-C 比值的升高與缺血性心臟病相關(guān)（HR=2.30，95% CI：1.70～3.11），對中年女性發(fā)生缺血性心臟病的發(fā)生風(fēng)險有很好的預(yù)測作用[19]。一項以社區(qū)為基礎(chǔ)的隊列研究探討了中國女性在更年期期間血脂譜的變化，發(fā)現(xiàn)與絕經(jīng)前女性相比，TC/HDL-C 比值在圍絕經(jīng)期階段達(dá)峰值，但HDL-C 在不同絕經(jīng)狀態(tài)的分組中無顯著變化[12]。目前多數(shù)研究認(rèn)為TC/HDL 比值對女性CVD 風(fēng)險具有潛在的預(yù)測價值，但目前相關(guān)研究依然較少。

多項研究證實，非HDL-C 比LDL-C 對于動脈粥樣硬化性CVD 發(fā)病風(fēng)險的預(yù)測能力更強(qiáng)[20]。非HDL-C 也包含脂蛋白a[Lp(a)]，Lp(a)不僅具有促動脈粥樣硬化作用，還具有抗纖溶作用和促炎作用[21]。但非HDL-C 和Lp(a)在圍絕經(jīng)期女性人群中的研究較少。之前有橫斷面研究顯示，絕經(jīng)后女性非HDL-C 水平高于絕經(jīng)前女性[22]。一項中國隊列研究發(fā)現(xiàn)，在40 歲以上女性人群中，代謝綜合征發(fā)病率隨著非HDL-C 水平的升高而升高，多因素校正后，非HDL-C 是增加代謝綜合征發(fā)病風(fēng)險的獨立危險因素[23]。SWAN 研究表明，Lp(a)水平在圍絕經(jīng)期后期和絕經(jīng)后早期達(dá)峰，但研究隨訪時間有限，缺少絕經(jīng)后Lp(a)水平變化的長期隨訪數(shù)據(jù)。美國女性健康研究發(fā)現(xiàn)，中年時期所測的Lp(a)水平每增加1個標(biāo)準(zhǔn)差，未來冠心病事件風(fēng)險增加10%～20%，且與冠心病發(fā)病年齡無關(guān)[24]。目前極少有研究針對非HDL-C 和Lp(a)水平隨月經(jīng)狀態(tài)的變化進(jìn)行縱向觀察，圍絕經(jīng)期是否為非HDL-C 和Lp(a)水平增加的獨立危險因素仍需進(jìn)一步研究。

4 體重與體脂增加

內(nèi)源性性激素水平的改變可能影響女性脂肪組織的脂質(zhì)代謝。生理狀態(tài)下，卵巢雌激素可促進(jìn)外周脂肪的儲存，主要分布于臀部和下肢皮下區(qū)域，而雄激素則主要增加內(nèi)臟和腹部脂肪的積累。在圍絕經(jīng)期，雌激素水平的顯著下降而雄激素水平的相對升高是導(dǎo)致體重增加和機(jī)體脂肪重新分配的主要因素。

女性絕經(jīng)后較絕經(jīng)前體脂含量顯著升高，且更易表現(xiàn)為中心性脂肪積聚，腹型肥胖發(fā)生風(fēng)險顯著高于絕經(jīng)前。Kim 等[25]報道，盡管絕經(jīng)前后女性體重指數(shù)無顯著差異，但絕經(jīng)后腰圍更大。SWAN 研究發(fā)現(xiàn)雄激素相對過剩（較高的基線睪酮/雌二醇比值）可預(yù)測圍絕經(jīng)期脂肪代謝紊亂和肥胖的發(fā)生[8]。此外，性激素結(jié)合球蛋白水平在圍絕經(jīng)期開始時下降，循環(huán)中活性睪酮水平升高。有研究表明，增加活性睪酮可以通過腹部脂肪的脂肪細(xì)胞中的雄激素受體直接調(diào)節(jié)內(nèi)臟脂肪的積累，游離睪酮水平與絕經(jīng)后女性的體重指數(shù)和腰圍相關(guān)[26]。

5 血壓水平升高

女性高血壓患病率隨著年齡增長而增加。NHANES 研究報道，根據(jù)2017 年美國心臟病學(xué)會與美國心臟協(xié)會高血壓指南制定的標(biāo)準(zhǔn)，絕經(jīng)前女性高血壓患病率為19%，圍絕經(jīng)期（定義為45～54歲）女性為44%，絕經(jīng)后女性則上升至75%，其中圍絕經(jīng)期女性高血壓患病率增長速度最快[27]。但是，絕經(jīng)期女性高血壓患病率的升高由衰老所致還是與雌激素水平的變化相關(guān)，或與兩者均相關(guān)，目前尚無高質(zhì)量臨床證據(jù)予以證實。近期一項Meta 分析發(fā)現(xiàn)，早絕經(jīng)（絕經(jīng)年齡＜45 歲）女性比正常年齡絕經(jīng)（絕經(jīng)年齡＞45 歲）女性高血壓風(fēng)險增加（OR=1.10，95%CI：1.01～1.19，P=0.03）[28]。

內(nèi)皮功能障礙和血管功能減退是動脈粥樣硬化和高血壓發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵啟動因素[29]。動物實驗研究表明，雌激素受體（ER）在血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中表達(dá)，雌二醇可以通過ER 依賴和ER 獨立的機(jī)制引起血管舒張。雌二醇可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度升高，促進(jìn)內(nèi)皮源性一氧化氮的產(chǎn)生。此外，雌二醇可激活腺苷環(huán)化酶活性，增加環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的合成，而cAMP 可作為第二信使擴(kuò)張血管。雌二醇還能減少血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素-1 和兒茶酚胺等縮血管物質(zhì)的合成[30]。以上均表明雌激素水平的變化可能是導(dǎo)致圍絕經(jīng)期女性血壓升高的原因。此外，最近的一篇綜述總結(jié)了T 細(xì)胞在免疫介導(dǎo)的高血壓中的作用，發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前女性在雌激素的保護(hù)下可抵抗免疫介導(dǎo)的血壓升高，但這種保護(hù)作用在絕經(jīng)后消失[31]。此外，肥胖以及伴隨圍絕經(jīng)期發(fā)生的一系列代謝紊亂均可能通過導(dǎo)致胰島素抵抗、交感神經(jīng)活動增加、鈉潴留和內(nèi)皮功能障礙等機(jī)制導(dǎo)致高血壓。

6 胰島素抵抗與2 型糖尿?。═2DM）風(fēng)險升高

圍絕經(jīng)期與較高的T2DM 風(fēng)險相關(guān)[32]，越來越多的證據(jù)支持圍絕經(jīng)期T2DM 風(fēng)險的增加或獨立于年齡的增長。SWAN 研究發(fā)現(xiàn)，圍絕經(jīng)期雌二醇水平的降低可增加47%的T2DM 發(fā)生風(fēng)險[33]。一項中國觀察性研究發(fā)現(xiàn)，早絕經(jīng)（45 歲之前）可增加20%的 T2DM 風(fēng)險[34]。WHI 研究發(fā)現(xiàn)生育壽命較短（＜30 年）的女性較生育壽命中等（36～40 年）者增加37%的T2DM 風(fēng)險[35]。這些結(jié)果均為校正年齡后所得，表明雌二醇缺乏是導(dǎo)致絕經(jīng)期T2DM 風(fēng)險增加的獨立危險因素[35]。

在圍絕經(jīng)期，內(nèi)源性雌激素顯著下降，并伴隨體重增加、脂肪組織重新分布和代謝水平的下降，研究表明內(nèi)臟脂肪組織質(zhì)量和中心性肥胖與胰島素抵抗顯著相關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致圍絕經(jīng)期女性T2DM 風(fēng)險升高[36]。

7 CVD 風(fēng)險升高

女性CVD 患病年齡高峰比男性晚10 年，在45～54 歲之后顯著增加。Framingham 研究于1976 年報告了絕經(jīng)后女性比同齡絕經(jīng)前女性的心血管事件風(fēng)險更高，首先提出絕經(jīng)后女性可能伴有CVD 風(fēng)險變化[37]。隨后，多項研究著眼于女性CVD 風(fēng)險與年齡和月經(jīng)狀態(tài)的關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，女性圍絕經(jīng)期心血管結(jié)局可能劣于同齡男性，如女性首次心肌梗死死亡風(fēng)險是男性的兩倍[38]。此外，多項研究著眼于探索女性圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后心血管風(fēng)險增加的危險因素，發(fā)現(xiàn)CVD 危險因素的積累（如血脂、空腹血糖和血壓升高，腹部脂肪積累等）在這段時間前后增加[39-40]。

8 總結(jié)與展望

目前關(guān)于圍絕經(jīng)期對心血管危險因素影響的證據(jù)十分有限，并且由于方法學(xué)的限制，相關(guān)研究結(jié)論的外延性不佳。首先，各研究對絕經(jīng)狀態(tài)分期標(biāo)志不一致[33]。目前絕經(jīng)的診斷依舊依靠臨床診斷，無準(zhǔn)確生物標(biāo)志物可被用于絕經(jīng)的診斷，因此各研究在評估絕經(jīng)癥狀和生理變化方面缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，影響圍絕經(jīng)期定義的準(zhǔn)確性。其次，只有少數(shù)縱向研究通過長期隨訪觀察了心血管代謝危險因素隨時間的變化，有助于確定圍絕經(jīng)期與心血管代謝危險因素之間的關(guān)聯(lián)。然而，各縱向研究的分析方法和所使用的協(xié)變量之間存在差異，結(jié)果的可比性較差，且普遍缺乏以主要不良心血管事件等硬終點為主要終點的前瞻性研究。第三，縱向研究可能產(chǎn)生一些時間相關(guān)偏移，如“永恒時間偏倚”[41]，導(dǎo)致時間和結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)分析存在誤差。因此，未來研究可招募年輕女性，并進(jìn)行足夠長的隨訪，觀察心血管事件的發(fā)生，以明確時間-事件關(guān)聯(lián)[41]。最后，圍絕經(jīng)期和CVD 風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制尚不清楚，當(dāng)前相關(guān)研究主要基于傳統(tǒng)的心血管危險因素，盡管有研究探討了鐵代謝、DNA 損傷反應(yīng)機(jī)制和環(huán)境因素等可能在圍絕經(jīng)期與CVD 的關(guān)聯(lián)中起的作用，但相關(guān)研究并不深入，進(jìn)一步進(jìn)行探討有助于為臨床提供潛在的干預(yù)靶點[28]。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突