Presepsin在急性胰腺炎中的研究進展

邢婷婷，高俊茶

(1. 河北北方學院 研究生學院，河北 張家口 075000; 2.河北省人民醫(yī)院 消化科，河北 石家莊 050051)

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是消化系統(tǒng)疾病常見的急腹癥之一，約80%的患者表現(xiàn)為輕癥呈自限性，但仍有10%～20%的患者會發(fā)展為重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)，引起全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)、器官功能衰竭甚至危及患者生命。早期判斷AP嚴重程度，預測病情變化，對提高患者診治率及改善預后非常重要。一些反映炎癥程度的指標如C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、白細胞介素6(IL-6)、中性粒細胞/淋巴細胞之比(NLR)等在評估AP嚴重程度中具有重要的輔助作用，而單一、快速的生化指標尤為重要。Presepsin為白細胞分化抗原(cluster of differentiation 14，CD14)的裂解產(chǎn)物，是表達于單核/巨噬細胞表面的一種糖蛋白，對炎癥反應的靈敏度較高，測量方便、快捷。Presepsin作為一種新型生物標記物，它的臨床意義不只是局限于膿毒癥，近幾年來關于Presepsin與AP的病情嚴重程度及預后等相關研究受到眾多學者的重視。本文從Presepsin在AP臨床應用中研究進展予以綜述，為臨床研究者提供新的思路。

1 Presepsin與AP的概述

AP是由遺傳或后天多種因素導致胰酶被激活后導致胰腺腺泡細胞壞死而引發(fā)的一系列免疫反應，可引起局部水腫、出血，引發(fā)SIRS和多器官功能障礙(multiple organ dysfunction，MOD)，主要表現(xiàn)為突發(fā)劇烈的上腹部疼痛、血清胰腺蛋白酶、脂肪酶等水平上升[1]。近幾年，AP的發(fā)病率仍然在不斷上升[2-3]。在我國AP的病因主要是膽石癥、高三酰甘油血癥、過度飲酒等[4]。AP的發(fā)病機制，目前還不明晰，大多數(shù)研究者認為AP是胰泡內(nèi)胰酶異常激活的結(jié)果[5-6]，胰泡內(nèi)胰酶被激活從而誘導正常胰腺組織的代謝紊亂，由此導致胰泡內(nèi)釋放的炎癥因子可引起炎癥的級聯(lián)反應，其中80%～90%的病人具有自限性，但仍然會有約20%的病人發(fā)展為SAP，胰腺局部出現(xiàn)出血和壞死，產(chǎn)生SIRS，導致全身多器官功能衰竭，病死率進一步提高，嚴重影響患者的生活質(zhì)量及壽命[7-8]。因此，早期預測AP疾病嚴重程度，以便盡早制定預防和治療措施，盡量避免發(fā)生SAP及局部并發(fā)癥，從而降低AP患者的死亡率[9]。臨床上常用的評分系統(tǒng)和入院后常規(guī)檢測的炎癥指標，用來評估AP的病情進展情況具有重要作用，但其繁瑣或缺乏特異性而不能盡早對病情嚴重程度做出判斷[10]。然而Presepsin作為一種新型生物標記物，近幾年在AP的研究中陸續(xù)開展并為研究者開拓了一條新的思路。

Presepsin是可溶性CD14的裂解產(chǎn)物，可參與炎癥反應并可導致膿毒癥和多器官功能不全[11]。國外多項研究表明，Presepsin與膿毒癥的嚴重程度、預后呈正相關[12-14]。隨著Presepsin檢測方法越來越便捷，Presepsin與一些非感染性疾病包括腎功能不全、急性心肌梗死、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、農(nóng)藥中毒、早產(chǎn)及繼發(fā)性噬血綜合征等也有一定相關性[15]。

2 Presepsin的生物學特性

CD14是脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)-脂多糖結(jié)合蛋白(lipopolysaccharide binding protein，LBP)復合物的受體, 是一種具有多種功能的細胞表面糖蛋白[16]。CD14分子的羧基端附著于細胞膜上，當機體發(fā)生感染時，在Toll樣受體4(TLR4)的協(xié)助下傳導內(nèi)毒素信號[17]，逐級激活下游一系列酪氨酸蛋白激酶和絲裂原活化蛋白激酶信號傳導通路分子，最終激活核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor-κB，NF-κB)，從而誘導腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-6、IL-1和IL-8等多種細胞因子的釋放[18]，從而活化炎癥級聯(lián)反應，激活獲得性免疫系統(tǒng)，刺激單核/巨噬細胞、中性粒細胞等釋放更多的細胞因子及細胞黏附分子等，觸發(fā)過度的全身炎癥反應，并激活凝血和纖溶系統(tǒng)，引起SIRS、感染性休克、彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)[12, 19]。CD14具有兩種形式，膜結(jié)合CD14(mCD14)和可溶性 CD14(sCD14)：mCD14 僅占機體CD14的極少部分，主要表達于單核細胞/巨噬細胞表面，與LPS具有高度親和力；而sCD14則游離于血漿中，由mCD14脫落或CD14基因轉(zhuǎn)錄表達直接分泌入血，是絕大多數(shù)CD14的存在形式，約占機體所有CD14存在形式的99%[20-24]。sCD14在血液循環(huán)中被蛋白酶D進一步切割形成相對分子質(zhì)量為13 000的N段片段，稱為sCD14亞型(sCD14-ST)即Presepsin[20]。

Presepsin是由64個氨基酸殘基組成的主要表達于單核/巨噬細胞的一種糖蛋白，為可溶性白細胞分化抗原14裂解后的產(chǎn)物[20]。它是2004年第一次被發(fā)現(xiàn)，并于2011年被Mussap正式命名為Presepsin。Presepsin的生理功能及具體機制還不清楚，它可能作為調(diào)節(jié)因子，釋放入血后直接作用于T淋巴細胞和B淋巴細胞從而調(diào)節(jié)特異性免疫反應[25]。而且，體內(nèi)外的研究多數(shù)指出了Presepsin對巨噬細胞和獲得性免疫細胞的抑制活性，故單核細胞-巨噬細胞的激活將受到調(diào)節(jié)或抑制[26]。單核/巨噬細胞存在于循環(huán)細胞中，并且在生理上存在這些細胞的基線激活。因此在健康的非膿毒癥患者中也可檢測出Presepsin水平[27]。一項關于Presepsin生理機制的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，正常新陳代謝的抗炎反應中Presepsin水平未見明顯升高，因此認為Presepsin的升高可能是病原體引發(fā)的細胞吞噬作用為關鍵因素。而近年來關于Presepsin在膿毒癥方面的研究非常多，Presepsin已被證實是最有希望成為診斷和評估膿毒癥的床旁檢測的生物標志物之一[23-24, 28]。最近Yamaguchi等[29]研究發(fā)現(xiàn)，在無腎功能不全或膿毒癥的患者中，Presepsin與膽酶升高相關，而且Presepsin在膽汁中以高濃度存在，在庫普弗爾細胞中呈陽性。因此，Presepsin的生物學功能有待進一步挖掘。

3 Presepsin與AP的可能發(fā)病機制

隨著人們對AP病因的不斷挖掘，其發(fā)病機制也在不斷豐富，目前AP的發(fā)病機制存在多種學術觀點。其中免疫細胞過度激活-炎性因子學說成為學者們研究的熱點方向。而單核/巨噬細胞是參與AP發(fā)病機制的主要免疫炎性細胞，AP發(fā)生時，自身消化導致胰腺受損，激活單核/巨噬細胞，從而產(chǎn)生大量的細胞因子和炎性介質(zhì)，如TNF-α、IL-6、IL-1β、單核細胞趨化蛋白-1(Monocyte chemotactic protein-1, MCP-1 )、血小板活化因子(platelet activating factor, PAF)等，而Presepsin可以視為活化單核/巨噬細胞對病原體產(chǎn)生反應的見證。當發(fā)生AP時，單核/巨噬細胞浸潤在胰腺及其周圍，通過一系列信號傳導系統(tǒng)激活Presepsin，產(chǎn)生類似感染發(fā)生時的全身免疫系統(tǒng)的應激反應，促使細胞釋放大量炎性介質(zhì)及細胞因子(如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、細胞間黏附分子1(ICAM-1)及一氧化氮(NO)等導致過度的全身炎癥反應[30]，進而導致微循環(huán)紊亂、缺血-再灌注損傷，凝血功能異常、微血栓形成等[19]，嚴重時導致SIRS、急性呼吸窘迫綜合征 (acute respiratory distress syndrome，ARDS)、急性腎損害(acute kidney injury，AKI)等遠處器官功能障礙，甚至危及患者生命。令我們感興趣的一項研究結(jié)果是，Presepsin與胰腺切除術后并發(fā)癥的發(fā)生甚至死亡都沒有相關性，與良性基礎疾病相比，惡性腫瘤患者中Presepsin水平顯著升高[31]。我們猜想Presepsin的激活可能與胰腺的某種功能相關。

4 Presepsin在AP患者臨床應用的研究

4.1Presepsin與AP病情嚴重程度的研究進展 依據(jù)最新的診治共識指南[4]，AP按照有無器官衰竭和并發(fā)癥分為輕癥急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)、中度重癥急性胰腺炎(moderate severe acute pancreatitis，MSAP)、SAP，一旦發(fā)展至SAP，不僅患者住院時間延長、花費增多，還嚴重影響患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命，因此早期識別患者病情嚴重程度，以便盡早制定預防和治療措施。陳建時等[32]對67例AP患者進行了關于Presepsin的前瞻性研究，將入選的67例AP患者分為MAP組36例、MSAP+SAP組31例，測定納入患者入院2小時內(nèi)和健康對照組血漿Presepsin水平；研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MAP組、MSAP+SAP組、對照組血漿Presepsin水平分別為(439.59±74.23)、(1097.82±93.15)、(97.31±21.57) ng/L，MSAP+SAP組Presepsin水平顯著高于MAP組，兩組間差異具有統(tǒng)計學意義，而且Presepsin水平與APACHEⅡ評分、CT嚴重指數(shù)(CT severity index, CTSI)評估AP嚴重程度的結(jié)果一致。血漿Presepsin、PCT、CRP、白細胞(WBC)及血鈣水平預測MSAP+SAP患者的ROC曲線可見，Presepsin診斷MSAP+SAP的靈敏度優(yōu)于PCT、CRP、WBC和血鈣，特異度僅次于血鈣。由此可見，Presepsin早期評估AP嚴重程度具有獨特的優(yōu)勢。他們還進行了AP的病因分析，結(jié)果顯示膽源性與高脂血癥性急性胰腺炎在不同分組中Presepsin水平具有顯著差異，佐證了Presepsin對該兩種病因所致AP嚴重程度的判斷價值。同樣，在張月凡等[33]的167例AP患者的研究中，有類似結(jié)果，AP患者血清Presepsin水平明顯升高，SAP患者與MAP患者血清Presepsin水平差異有統(tǒng)計學意義，這一結(jié)果表明血清Presepsin水平與AP的病情嚴重程度具有相關性。而且研究結(jié)果還顯示血清Presepsin預測SAP的價值優(yōu)于CRP和IL-35。另外，在Rotar等[34]研究中，選取了70名急性壞死性胰腺炎(acute necrotizing pancreatitis，ANP)患者為研究對象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Presepsin水平與APACHEⅡ評分的嚴重程度一致，因此我們可以客觀認為Presepsin水平與患者的嚴重程度相關。

關于AP病情嚴重程度的研究，幾乎都提示血清Presepsin水平與疾病嚴重程度具有顯著相關性，且Presepsin預測SAP的價值往往比常規(guī)檢測的指標如CRP、PCT、血鈣等更擁有自己的優(yōu)勢。

4.2Presepsin與AP預后 大多數(shù)AP的患者預后良好，有研究表明約10%～20%AP患者會發(fā)展至SAP[35], 并且隨著生活水平的提高和飲食習慣的改變，胰腺炎的發(fā)病率逐年升高[36]。盡管近年來在SAP的發(fā)病機制和重癥監(jiān)護方面取得了進展，但死亡率仍居高不下，并且與多臟器功能不全(包括呼吸、心血管和腎臟等)、局部并發(fā)癥、胰腺感染壞死密切相關[37]。在Lin等[38]的研究中，他們納入了85例SAP患者，檢測入院時Presepsin水平與臨床評分系統(tǒng)之間可能的相關性，回歸分析發(fā)現(xiàn)Presepsin水平與AP嚴重程度床邊指數(shù)(BISAP)評分、APACHEII評分、Ranson評分及CTSI評分具有顯著相關性，然后繪制ROC曲線分析了Presepsin與上述評分系統(tǒng)預測發(fā)生局部并發(fā)癥(59例)、器官衰竭(38例)及死亡(19例)的價值，結(jié)果表明Presepsin是預測SAP局部并發(fā)癥，器官衰竭和院內(nèi)死亡的獨立預后生物標志物，可能是預測SAP預后的可靠危險分層生物標記物。AP局部并發(fā)癥包括急性胰周液體積聚(acute peripancreatic fluid accumulation，APFC)、急性壞死組織積聚(acute necrotic collection, ANC)、包裹性壞死(walled-off necrosis, WON)、胰腺假性囊腫(pancreatic pseudoeyst, PPC)等，前兩種多發(fā)生在疾病早期(一般為1～2周)，后兩者經(jīng)常發(fā)生在AP晚期(大多數(shù)在4周以后)，SAP患者發(fā)生的機會較大[39]。無論早期并發(fā)癥還是晚期并發(fā)癥，很容易發(fā)生胰周感染，一旦發(fā)生感染，患者的死亡率將進一步升高[40]，盡早發(fā)現(xiàn)SAP患者胰周感染的癥狀，及時采取預防性和治療性措施可提高患者生存率及生活質(zhì)量[41]。龍江超等[42]的研究納入SAP患者128例，發(fā)現(xiàn)合并胰周感染的患者血清Presepsin水平明顯高于沒有合并胰周感染的患者。ROC曲線分析表明血清Presepsin水平預測胰周感染的曲線下面積為0.894，其預測價值高于傳統(tǒng)指標CRP及PCT；這一結(jié)果提示我們Presepsin水平過高可能是預測SAP合并胰周感染的潛在指標。國內(nèi)另外一個研究報道[43]，在納入的120例AP患者中，Presepsin水平不僅與疾病嚴重程度呈正相關，而且Presepsin水平在死亡患者中顯著高于存活的患者，預測AP死亡的價值高于PCT和D-二聚體。有研究者搜集了2010-2018年數(shù)據(jù)庫中關于AP感染性并發(fā)癥的所顯示的全部文獻，分析結(jié)果顯示Presepsin是最有前途的實驗室診斷指標之一[44]。

總之，Presepsin水平對預測AP患者預后有一定價值，并且可聯(lián)合其他指標更好地評估患者的預后及轉(zhuǎn)歸情況。Presepsin可以用ELISA法和化學發(fā)光酶聯(lián)免疫法快速測定，而且可以使用肝素抗凝血清、血漿、乙二胺四乙酸抗凝血清等標本檢測Presepsin。這將為我們在臨床科研中提供便捷。

5 Presepsin在代謝調(diào)節(jié)中的作用

Roncon-Albuquerque等[45]研究發(fā)現(xiàn)CD14基因缺陷的小鼠不會因高脂飲食出現(xiàn)肥胖，也不會出現(xiàn)肥胖相關病癥，如胰島素抵抗、心血管疾病等，甚至還會延長小鼠的壽命。這提示我們，CD14可能介導與肥胖相關生成素的表達。另外，F(xiàn)ernandez-Real等[46]發(fā)現(xiàn)，在高脂肪飲食小鼠模型中，脂肪組織表達的CD14有助于胰島素抵抗的發(fā)生及調(diào)節(jié)腸系膜脂肪組織炎癥活性。CD14參與調(diào)節(jié)脂肪生成、脂肪組織炎癥和胰島素抵抗的機制尚不清楚，有學者認為LPS可能是CD14激活、脂肪生成、肥胖引起的炎癥及胰島素抵抗的原因最可能的一種假說[47]。我們知道，Presepsin是可溶性CD14切割后的一部分，它在炎癥反應中的作用已經(jīng)得到證實，但其是否繼承了CD14基因表達代謝調(diào)節(jié)功能，目前還沒有相關深入研究。人體中富含甘油三酯的脂蛋白中含有LPS，而高甘油三酯血癥也是引起AP的重要病因，然而，Presepsin水平升高與高甘油三酯血癥性胰腺炎的發(fā)病機制尚未有相關報道。

6 總結(jié)與展望

Presepsin是近幾年的一種新型生物標記物，是一種急性時相反應物，其在膿毒癥診斷及評估中具有較高臨床價值。隨著醫(yī)學研究者對Presepsin的進一步研究及實驗，學者們發(fā)現(xiàn)Presepsin的價值遠遠不能局限在膿毒癥等感染性疾病，其測量方法方便又快捷，有期望成為臨床醫(yī)生床旁即時測定的生物標志物之一。