癲癇共患認知功能障礙的機制研究進展

王貞蕓，王蘭桂

(1.青海大學 研究生院，青海 西寧 810000；2.青海大學附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，青海 西寧 810000)

癲癇共患認知障礙的發(fā)生率較高，據(jù)國外報道，80%以上的癲癇患者有不同程度的認知功能異常[1], 認知功能缺陷既增加了家庭和社會的疾病負擔又影響患者的生活質(zhì)量和疾病預后。癲癇與認知之間有雙向影響，癲癇可引起認知功能下降，認知功能下降相關疾病也會增加癲癇發(fā)生的風險，并且很多患者癲癇發(fā)作被控制后仍然無法逆轉認知功能障礙。為了提高患者的工作、學習效率，提高患者生活質(zhì)量，減輕家庭及國家的疾病負擔，需要關注并早期干預癲癇共患認知障礙，各國學者對癲癇患者認知障礙的機制做了大量研究和闡述，本文將從較常見的幾個方面進行綜述。

1 癇樣放電

1.1發(fā)作間期癇樣放電對認知功能的影響 正常腦電波對維持大腦正常穩(wěn)定的功能有著重要的作用，Bonanni等[2]認為θ節(jié)律與海馬體的記憶力及空間認知功能有關，γ波與感知加工或感知感官信息的注意力和記憶力相關；α節(jié)律主要由丘腦-皮質(zhì)和皮質(zhì)-皮質(zhì)相互作用調(diào)節(jié), 是維持注意力的重要神經(jīng)基礎[3]，α波可以過濾掉與任務無關的信息，有助于記憶保持。隨著任務負荷的增加，與任務相關的α波增加，預示著更好的記憶及注意力表現(xiàn)[4]。癇樣放電(epileptiform discharges，EDs)是腦內(nèi)神經(jīng)元異常的電活動，它不僅阻礙癇樣放電期間神經(jīng)元的正?；顒樱L期反復的癇樣放電可導致神經(jīng)系統(tǒng)的適應能力下降，突觸連接、神經(jīng)回路出現(xiàn)異常改變，最終導致神經(jīng)系統(tǒng)結構異常和功能損害，導致一過性或不可逆性認知功能損害。研究表明，發(fā)作間期尖波可抑制持續(xù)θ節(jié)律甚至使θ節(jié)律喪失，θ波缺失可導致邊緣回路受到影響，并破壞大腦不同區(qū)域間的信息傳輸和整合，從而導致大腦記憶等認知功能缺陷，睡眠時海馬的發(fā)作間期尖波也可能會影響長期記憶的鞏固[5]。

1.2睡眠期持續(xù)癇樣放電對認知功能的影響 慢波睡眠中的連續(xù)尖峰波(continuous spikewave during slow wave sleep，CSWS)是一種癲癇綜合征，其特征是在慢波睡眠期間出現(xiàn)大量尖峰波。非快速眼動(non-rapid eye movwments，NREM)睡眠期可出現(xiàn)記憶加深，它在記憶鞏固及認知功能中起著關鍵作用。慢波(slow wave，SW)的振幅/斜率和功率的穩(wěn)態(tài)下降與大腦的恢復和認知功能相關，CSWS患者睡眠中尖峰波發(fā)放會破壞突觸內(nèi)穩(wěn)態(tài)，導致可逆的神經(jīng)功能障礙[6]，如神經(jīng)認知功能下降、聽覺失認、圖片命名能力、面孔識別能力、語言理解指數(shù)、語義記憶能力下降[7]、行為改變 (如多動和攻擊)及情緒失調(diào)，長期睡眠中尖波發(fā)放可使大腦皮層信息處理受到干擾，從而使得學習和記憶能力的恢復受到阻礙，病情長期進展可逐漸導致患者智力退化，出現(xiàn)學習、記憶能力下降[8]。睡眠中癲癇電狀態(tài)(electrical status epilepticus of slow-wave sleep，ESES)是睡眠時腦電圖上有過多的發(fā)作性尖峰波放電，但并無臨床癲癇發(fā)作，但患者可表現(xiàn)出語言退化、多動和注意缺陷等認知和行為障礙，有些兒童可出現(xiàn)漢字書寫困難及視覺處理受損[9]。伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇 (benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECT)患兒中觀察到語言發(fā)育遲緩、視覺空間障礙、注意力下降、情緒識別尤其恐懼識別能力、精細運動技能下降、記憶缺陷等[10]，并且右側棘波發(fā)放較左側更容易導致情緒識別能力下降，對恐懼的識別障礙尤為明顯[11]。

2 腦組織結構異常

腦是高級神經(jīng)中樞，是意識、精神、語言、學習、記憶及智能等神經(jīng)活動的物質(zhì)基礎，神經(jīng)網(wǎng)絡系統(tǒng)調(diào)控著人體的正常認知。不同腦組織結構影響的認知領域及程度不盡相同，如語言、記憶力、注意力、視空間能力及執(zhí)行功能等。腦組織結構異常在癲癇患者中比較常見，50%～80%的顳葉癲癇患者存在至少一個認知領域受損，最常見的是記憶力下降[1]。腦組織結構異?？梢鸢d癇發(fā)作，長期、反復、持續(xù)的癲癇發(fā)作可能會引發(fā)腦組織發(fā)生代謝改變、神經(jīng)元損傷、膠質(zhì)細胞激活及突觸功能改變等過程，例如海馬硬化可引起癲癇發(fā)作，長期的顳葉癲癇發(fā)作也可引起海馬硬化[12-13]，不同起源的癲癇患者可能存在腦組織結構不同[14]，癲癇起源部位及腦組織損傷情況對認知領域的影響也有差異。

2.1顳葉癲癇對認知功能的影響 顳葉癲癇是最常見的癲癇類型，顳葉癲癇患者最容易受損的認知領域是記憶力和語言功能，內(nèi)側顳葉結構(depends on medial, MTL)特別是海馬參與處理新的信息和創(chuàng)造新的記憶，雙側MTL受損的患者記憶新的內(nèi)容并進行回憶的能力明顯下降[15]。研究表明，顳葉癲癇患者海馬亞區(qū)與語言和視覺記憶功能有關，雙側海馬CA2/3區(qū)萎縮及右側海馬CA4區(qū)萎縮可引起視覺情景記憶功能降低的表現(xiàn)[16]。顳葉癲癇患者易出現(xiàn)語言功能損害，腦白質(zhì)損傷可能導致顳葉與內(nèi)側顳葉功能連通性受損，從而容易出現(xiàn)功能性和結構性語言網(wǎng)絡的分離，臨床以命名和找詞困難為主要臨床特征；聽覺和圖片命名功能下降與雙側前顳葉、額葉下葉和枕葉皮質(zhì)的功能連接受損有關[17]。顳葉綜合征還可以導致大腦對面部表情的識別能力下降，在神經(jīng)面部感知網(wǎng)絡中，顳上溝和額下回屬于背側通路，對面部運動和注視等動態(tài)面部特征敏感，枕下回、梭狀回和前顳葉形成腹側通路，對靜態(tài)的面部特征敏感[18]。未來思維是使人類能夠預見未來可能發(fā)生事件的思維能力，是一種高級的認知行為，其組成部分包括記憶和語言等認知功能，未來思維的缺陷與詞匯通達和情景記憶能力下降有關。顳葉癲癇最容易損害的認識領域為語言及記憶功能，因此顳葉癲癇患者可能更容易出現(xiàn)未來思維受損[19]。

2.2額葉癲癇對認知功能的影響 額葉主要與隨意運動和高級精神活動有關，故額葉癲癇對患者認知功能的影響較為廣泛，且多涉及高級神經(jīng)功能，同時與額葉相關聯(lián)的腦網(wǎng)絡功能異常表現(xiàn)也可出現(xiàn)在額葉癲癇患者中。額葉是執(zhí)行功能的核心，額葉癲癇患者注意力控制、語言流利性、認知靈活性、工作記憶和意志控制等能力下降，而這些方面的困難是導致執(zhí)行功能下降的重要因素。額葉癲癇(Frontal lobe epilepsy，F(xiàn)LE)患兒特定智力較正常兒童差，原因可能是由于注意力或執(zhí)行功能缺陷所致，前額葉皮層在執(zhí)行功能中起著重要作用[20]。學習、計劃和決策等先進的認知能力都依賴于完整的額葉皮層，研究表明內(nèi)側額葉皮質(zhì)與選擇和決策能力明顯相關，背側額葉皮層在沖突監(jiān)控、行動選擇和預測錯誤編碼等行為中發(fā)揮作用，與決策結果有關[21]。腹側額葉皮層與認知情緒、社會認知及親社會行為有關, 內(nèi)側額葉病變還可以導致心境及情感障礙，可以出現(xiàn)抑郁癥、強迫癥等精神行為異常[21]。前額葉和枕部區(qū)域，頂葉和顳葉關聯(lián)皮層，扣帶和邊緣區(qū)域以及皮質(zhì)下結構等各大腦區(qū)域參與工作記憶處理，并且與θ波相關[1]，故額葉癲癇患者異常腦電波發(fā)放抑制θ波及額葉結構及相關腦網(wǎng)絡損害可影響患者的工作記憶。有研究肯定了內(nèi)側前額葉皮質(zhì)在決策中發(fā)揮的作用，目前也有研究認為該部位可能在記憶中發(fā)揮作用，內(nèi)側前額葉皮質(zhì)接收來自海馬體的單向信息傳入，并將信號傳遞給丘腦的前核、內(nèi)側背核和中線核，使得它們與海馬體相互連接，參與記憶功能[22]。額葉也參與患者的語言功能，主要在語言的流利性方面發(fā)揮作用，額下回和輔助運動復合體損傷都會導致自發(fā)性語言流利性障礙，左側額側斜束的病變可導致患者的詞匯選擇困難[23]，外側額葉皮層損傷可導致患者詞匯檢索的靈活性下降[24]，我們在使用蒙特利爾認知評估(montreal cognitive assessment, MoCA)量表對癲癇患者認知功能測評過程中發(fā)現(xiàn)額葉癲癇患者在1分鐘內(nèi)說出動物名稱語言流利性的測試中表現(xiàn)較正常人差，這表明額葉癲癇容易造成語言尤其語言流利性方面的損害。

2.3頂葉癲癇對認知功能的影響 額頂葉網(wǎng)絡連接對注意力、執(zhí)行功能及完成視覺任務的能力有作用，頂葉癲癇患者頂葉結構損害及異常腦電活動等可破壞額頂葉網(wǎng)絡的信息加工及傳遞作用，可導致上述認知功能不同程度的損害[25]。眼-手協(xié)調(diào)對執(zhí)行功能和人們的日常生活有著至關重要的作用，頂葉內(nèi)部和頂葉-額葉連接組成的神經(jīng)網(wǎng)絡系統(tǒng)在眼-手協(xié)調(diào)中發(fā)揮著關鍵作用。頂上小葉主要支配手臂功能，但它也編碼與眼睛相關的信息；頂葉下小葉在支配視動方面占優(yōu)勢，但它也參與編碼手臂/手運動信號，故頂葉癲癇患者損傷頂葉信息編碼功能可以損害眼-手協(xié)調(diào)性。此外上丘、中腦、腦橋及胼胝體在該功能中也發(fā)揮了重要的作用，只有上述結構及功能完整時才能準確完成各種精細動作[26]。

2.4枕葉癲癇對認知功能的影響 枕葉是大腦最主要的視覺中樞，枕葉皮層病變可出現(xiàn)任何視覺缺陷的表現(xiàn)，枕葉癲癇發(fā)作的主要癥狀是各種類型的視覺障礙和動眼異常等，由于枕葉參與了視覺加工過程，枕葉癲癇患者可出現(xiàn)復雜的視空間、延遲圖形回憶、長時視覺記憶和執(zhí)行功能受損[27]。由于大腦不同區(qū)域之間是由神經(jīng)網(wǎng)絡相互連接的，各功能區(qū)域之間密切相關，并且癲癇患者異常腦電波可以傳遞到大腦各個區(qū)域，枕葉癲癇對患者認知功能的損害也涉及視覺以外的注意力、記憶和語言能力方面[28]。

3 神經(jīng)遞質(zhì)異常

神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)系統(tǒng)的信號傳導及功能的發(fā)揮中起著至關重要的作用，在癲癇發(fā)作時，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)數(shù)量及活性提高，且興奮性神經(jīng)遞質(zhì)與其受體結合的能力提高，而抑制性神經(jīng)遞質(zhì)活性減弱，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)與其受體結合的能力也下降，而既往研究表明這些神經(jīng)遞質(zhì)的長期失衡與癲癇患者的認知功能存在相關性。

既往研究認為5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)缺乏是癲癇發(fā)作的主要原因之一，5-HT水平和其受體的正常功能對認知功能有重要的影響。5-羥色胺能系統(tǒng)通過海馬和前額葉皮質(zhì)發(fā)揮作用而影響認知功能，海馬體中的5-HT參與空間導航、決策和社會關系，而在前額葉皮質(zhì)中，5-HT在工作記憶、注意力、執(zhí)行功能、決策和反向學習中發(fā)揮著重要作用[29-30]。5-HT分為7個亞型，從5-HT1到5HT7，5-HT1A受體亞型介導了空間學習和記憶，5-HT與受體的結合減低可影響患者的學習和記憶功能。5-HT2A受體可以通過與γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)和谷氨酸相互作用，直接或間接地抑制整個網(wǎng)絡結構中的神經(jīng)元興奮性，5-HT2A受體缺乏會顯著增加癲癇發(fā)作的風險。5-HT3受體是配體門控離子通道，可促進癲癇發(fā)作，但也有學者認為5-HT3對癲癇有神經(jīng)保護作用，它參與長期記憶和短期記憶的調(diào)節(jié)[31]。5-HT6受體對癲癇發(fā)作及認知損害均有促進作用，5-HT6受體可促進前額葉皮質(zhì)的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號傳導，mTOR通路有縮短癲癇發(fā)作的潛伏期、加重癲癇嚴重程度的作用，mTOR還可通過影響大腦的結構和功能發(fā)育及成熟大腦中突觸傳遞和突觸可塑性而影響多種認知功能[32]。5-HT6受體拮抗劑可延長癲癇發(fā)作潛伏期，降低癲癇嚴重程度，抑制mTOR信號傳導，并且可以改善認知損害[32]，說明5-HT6受體的過度表達可以加重癲癇發(fā)作及患者的學習記憶障礙[33]。以上內(nèi)容表明，不同的5-HT受體在認知功能中發(fā)揮著不同的作用，在癲癇患者中5-HT含量及與受體結合的能力發(fā)生改變會引起相關認知功能的改變。

GABA是主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之一，也是一種潛在的神經(jīng)營養(yǎng)因子，能促進神經(jīng)發(fā)育和大腦局部神經(jīng)回路形成，大腦局部神經(jīng)回路是認知功能的結構基礎, 研究表明GABA受體與學習和記憶有關, GABA中間神經(jīng)元的亞結構完整性、細胞外GABA的正常水平以及GABA受體的功能是海馬等網(wǎng)絡正常功能所必需的[34]。海馬體在認知地圖中起著核心作用，癲癇發(fā)作使GABA受體活性改變，效應力降低，這種改變不僅可以影響患者的學習和記憶能力, 也會影響患者的行為、認知功能和內(nèi)分泌功能[35]。生長抑素(somatostatin，SST)表達的GABA能中間神經(jīng)元被證明可以確定海馬體中編碼記憶的神經(jīng)元群的大小，其功能障礙與記憶缺陷有關，并且SST神經(jīng)元活性降低會改變皮質(zhì)微電路的信息處理，并導致認知功能障礙，SST表達的神經(jīng)元突觸后α5-GABA-A受體活性藥物能靶向降低SST表達的神經(jīng)元功能的認知治療[36]，癲癇患者腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA降低，會引起上述神經(jīng)網(wǎng)絡及信息編碼相關的神經(jīng)結構功能異常，從而導致記憶和其他認知功能下降。

谷氨酸釋放量增加和清除受損是癲癇發(fā)作的機制之一，谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)系統(tǒng)的作用效率在癲癇模型中明顯減慢。興奮性氨基酸轉運體(glutamate transporter-1, GLT-1)是大腦中含量最高的谷氨酸轉運體，約占海馬體谷氨酸轉運體的80%，其功能障礙可能與海馬依賴性記憶缺陷有關。癲癇病患模型中該轉運體數(shù)量減少，使谷氨酸含量增高及分布異常，從而導致神經(jīng)毒性[37]。離子型谷氨酸受體是配體門控離子通道，具有神經(jīng)遞質(zhì)分子的配體結合位點和離子通道，當配體與受體結合時，該受體蛋白發(fā)生構象變化，從而使離子門控通道打開，提高神經(jīng)元的興奮性，使得神經(jīng)元去極化增加，降低癲癇發(fā)作的閾值，增加神經(jīng)系統(tǒng)結構和功能的損害[38]。癲癇患者腦內(nèi)谷氨酸含量增加，谷氨酸受體的過度激活可以使自由基產(chǎn)生增加導致氧化應激，過度的氧化應激可破壞神經(jīng)元并增加膠質(zhì)細胞增生，從而影響神經(jīng)系統(tǒng)信息編碼及傳遞功能，導致學習記憶及其他認知功能損害。

4 相關蛋白質(zhì)及代謝異常對認知功能的影響

癲癇的病因及癲癇病程中有許多蛋白質(zhì)異常改變，而有些蛋白質(zhì)改變也與患者的認知功能改變相關。在阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease，AD)患者中β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein, Aβ)聚集并和tau蛋白結合沉積形成的神經(jīng)纖維纏結對神經(jīng)元有毒性作用。相關研究表明神經(jīng)元異常放電可加速 β 淀粉樣蛋白聚集，并通過干擾興奮性突觸發(fā)育及對神經(jīng)元的毒性作用從而加速認知能力的下降[39]。β-淀粉樣蛋白可能在同步異常放電的傳播中發(fā)揮重要作用[40]，因此可以推測癲癇患者癇樣放電可以加速Aβ在腦組織的沉積，其神經(jīng)毒性作用導致神經(jīng)組織結構改變，從而影響認知功能。鈣黏蛋白19基因是一種主要的癲癇相關基因，它編碼的原鈣黏蛋白 19主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，參與大腦發(fā)育，與認知功能相關，它的突變主要導致女性早發(fā)難治性癲癇或(和)精神發(fā)育遲滯[41]， 患者均有不同程度的認知或行為損害、異質(zhì)攻擊性[42]，與額葉異常相關的患者可出現(xiàn)精神病。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)是一種與神經(jīng)可塑性、長時程增強和突觸發(fā)生有關的調(diào)節(jié)因子，在海馬和前額葉皮層中高表達。研究發(fā)現(xiàn)[43]，攜帶BDNF Met等位基因的顳葉癲癇患者音位流暢性測試、工作記憶、自我監(jiān)控、抽象和規(guī)劃等執(zhí)行功能較差，測得他們血清BDNF水平較低，表明這些顳葉癲癇患者BDNF蛋白表達降低，從而導致患者神經(jīng)功能下降及認知功能缺損。Warburton等[44]的研究表明，編碼神經(jīng)元限制性沉默因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的基因變異導致上述蛋白質(zhì)異常，并影響新診斷癲癇患者延遲回憶和言語記憶功能，既往研究也表明上述兩種基因變異與癲癇有關，因此可以看出癲癇患者可出現(xiàn)上述兩種蛋白質(zhì)的異常從而影響患者的認知功能。癲癇發(fā)作和驚厥可使鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ(calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ)在海馬中的表達下調(diào)，從而抑制海馬長時程增強效應，使海馬相關的記憶功能受損，患者的學習記憶能力受到影響[45]。

癲癇發(fā)作時神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性增高，腦內(nèi)神經(jīng)元代謝活動增強，氧和ATP消耗增加，增加氧自由基生成，抗氧化能力減弱，產(chǎn)生氧化應激，損傷神經(jīng)元結構和功能，使影響認知的基礎結構破壞，導致認知功能缺陷。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)是一種特異性的神經(jīng)細胞胞內(nèi)酶，從神經(jīng)元細胞質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中釋放，是神經(jīng)成熟的一個指標，血清NSE含量可作為神經(jīng)系統(tǒng)損傷的檢測指標[46]，研究顯示 NSE水平與癲癇嚴重程度之間存在顯著相關性[47]，癲癇持續(xù)狀態(tài)患者血清中NSE水平升高，并且 NSE水平與認知功能呈負相關[48]，因此可以推斷癲癇患者神經(jīng)組織破壞并導致細胞內(nèi)外物質(zhì)代謝異常及認知功能下降。Visinin樣蛋白1(Visinin-Like Protein 1，VILIP-1)也是神經(jīng)元損傷生物標志物[45，49], 研究發(fā)現(xiàn)重度癲癇患者血清VILIP-1水平明顯升高，對癲癇患者血清NSE和VILIP-1水平與認識功能相關性的研究進一步證實癲癇可導致神經(jīng)元物質(zhì)代謝紊亂及結構異常，從而損害認知功能。癲癇發(fā)作使得腦內(nèi)氨基酸代謝改變，血氨增加，氨是一種具有神經(jīng)毒性的物質(zhì)，通過多種途徑引起神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂，氨暴露還可影響B(tài)NDF的表達[50]，從而導致突觸可塑性下降，引起記憶和其他認知功能缺陷。癲癇患者可出現(xiàn)乙酰膽堿酯酶、TNF-α和IL-1β的增加，這些代謝物質(zhì)異常升高可能具有神經(jīng)毒性，可損害神經(jīng)元的結構和功能，從而導致癲癇發(fā)作頻繁和認知功能障礙[51]。

5 總結與展望

癲癇患者神經(jīng)系統(tǒng)結構和功能改變廣泛而復雜，引起認知障礙的機制繁雜且各機制相互關聯(lián)、相互影響，在后續(xù)研究中需對這些機制進行進一步深入研究，并探討癲癇共患認知功能障礙的可干預機制，從而尋求早期干預的方案，減少癲癇患者認知障礙的發(fā)生及改善癲癇共患認知障礙患者的預后。