錫洪敏, 楊麗娟, 尹向云, 楊 萍, 馬麗麗, 李向紅
(1.青島大學(xué)附屬醫(yī)院 新生兒科,山東 青島 266000;2.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 新生兒與新生兒重癥科,山東 濱州 256600)
營養(yǎng)物質(zhì)包括維生素D的儲備多發(fā)生在孕晚期,早產(chǎn)兒嬰兒宮內(nèi)儲備少,腸內(nèi)喂養(yǎng)延遲,常導(dǎo)致維生素D缺乏,因此住院期間維生素D完全依賴外源性補充[1],但目前早產(chǎn)兒添加維生素D的劑量不統(tǒng)一。美國兒科學(xué)會2008年指南認(rèn)為,生后數(shù)日的新生嬰兒即需要添加維生素D 400 IU/d[2],歐洲兒科胃腸病、肝病和營養(yǎng)學(xué)會建議早產(chǎn)兒每天攝入800~1 000 IU/d[3]。因此動態(tài)評估這類早產(chǎn)兒體內(nèi)維生素D水平,可以為優(yōu)化極低出生體重兒(very low birth weight, VLBW)/ 超低出生體重(extremely low birth weight, ELBW)嬰兒的維生素D補充策略提供依據(jù)。
維生素D是一種脂溶性類固醇生物衍生物,除對骨質(zhì)礦化的重要作用外,還參與調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞的生長和分化,抑制免疫調(diào)節(jié)和抗炎反應(yīng)[4]。動物和實驗研究表明,維生素D對成纖維細(xì)胞增殖、表面活性劑合成、肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞和肺泡化具有顯著的積極作用[5]。有研究認(rèn)為早產(chǎn)兒維生素D缺乏與呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome, RDS)、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)和敗血癥的風(fēng)險增加相關(guān)[6],但也有研究顯示,維生素D缺乏對BPD等肺部疾病無明顯影響[7]。本研究通過動態(tài)監(jiān)測明確極早產(chǎn)兒維生素D 水平變化進一步明確維生素D對極早產(chǎn)兒RDS、BPD等肺部疾病的影響。
1.1病例選擇 選取2019年6月-2020年12月期間于青島大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護室(neonatal intensive care unite, NICU)住院符合標(biāo)準(zhǔn)的單胎極早產(chǎn)兒(胎齡<32周)126例為研究對象。納入研究的患兒家屬對此知情同意,并取得青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。
入選標(biāo)準(zhǔn):出生胎齡<32周,出生2小時內(nèi)于NICU住院,住院時間1月以上,住院資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):出生后24小時內(nèi)放棄治療,先天畸形、遺傳性代謝性疾病等,未規(guī)律進行25-(OH)D檢測。
1.2方法
1.2.1資料采集 本研究為回顧性研究,通過查閱病歷記錄患兒資料。(1)一般資料:性別、胎齡、出生體重;開始口服維生素D日齡及劑量、喂養(yǎng)方式、達到全腸內(nèi)營養(yǎng)時間;(2)檢驗結(jié)果:出生24小時內(nèi)測定血清25-(OH)D、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、血P、血Ca水平,分別于生后1月齡、2月齡時復(fù)查以上指標(biāo)水平;(3)呼吸相關(guān)并發(fā)癥:患兒住院期間呼吸支持(機械通氣、無創(chuàng)通氣、吸氧)時間、咖啡因使用時間,RDS、早期肺動脈高壓、BPD、動脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus, PDA)、新生兒敗血癥等臨床資料。
1.2.2營養(yǎng)方案 所有極早產(chǎn)兒的腸外營養(yǎng)參照2013年的中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南[8];維生素D補充參照我國2014年推薦[9],早產(chǎn)兒補充維生素D 800~1 000 IU/d,包括吃奶、腸外營養(yǎng)及口服維生素D劑量。極早產(chǎn)兒喂養(yǎng)首選母乳加母乳強化劑,維生素D含量為150 IU/100 ml(全量強化),且均給予維生素AD(維生素D 500 IU)每日1粒及維生素D 3 400 IU。無法提供母乳者選用醫(yī)院統(tǒng)一規(guī)定的早產(chǎn)兒配方奶。靜脈營養(yǎng)中脂溶性維生素中維生素D含量為400 IU/10 ml(新生兒用量為1 ml/kg)。
1.2.3分組 根據(jù)2022年中國兒童維生素D營養(yǎng)相關(guān)臨床問題實踐指南,按照血清25(OH)D水平對維生素D營養(yǎng)狀況分級[10],將極早產(chǎn)兒分為3組:維生素D缺乏組25(OH)D<12 ng/ml(30 nmol/L);維生素D不足組25(OH)D 12~<20 ng/ml(30~50 nmol/L);維生素D充足組25(OH)D>20~≤100 ng/ml(50~250 nmol/L);維生素D中毒25(OH)D>100 ng/ml(250 nmol/L)。因該126例極早產(chǎn)兒出生時維生素D水平均未達到100 ng/ml,所以該研究中分為維生素D缺乏組、不足組和充足組。
2.1一般資料 本研究符合標(biāo)準(zhǔn)的單胎極早產(chǎn)兒共126例。其中男65例(51.59%),女61例(48.41%);出生胎齡為26~31+6周,平均29.75±1.52周,其中胎齡<28周19例,28~29+6周37例,30~31+6周70例;出生體重(1 221.58±302.49) g,其中<1 000 g 39例,1 000 g~1 499 g 65例,1 500 g~1 999 g 20例,>2 000 g 2例;剖宮產(chǎn)101例(80.16%),順產(chǎn)25例(19.84%)。
維生素D缺乏組、不足組、充足組3組間的性別、生產(chǎn)方式、頭圍身長、出生體重、胎齡差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。
表1 極早產(chǎn)兒一般資料比較
2.2極早產(chǎn)兒維生素D水平動態(tài)監(jiān)測 入選早產(chǎn)兒出生時維生素D水平(10.57±4.79) ng/ml,缺乏率達92.86%;1月齡時(18.14±2.88) ng/ml,維生素缺乏率為72.3%;2月齡維生素D水平(21.13±7.48) ng/ml,缺乏率為53.17%。缺乏組出生時維生素D水平為(7.13±1.73) ng/ml,1月齡維生素D水平為(11.39±3.30) ng/ml,2月齡為(16.07±4.03) ng/ml;不足組出生時維生素D水平為(13.42±2.49) ng/ml,1月齡維生素D水平為(17.65±3.34) ng/ml,2月齡為(25.99±5.42) ng/ml;充足組出生時維生素D水平為(21.79±2.09) ng/ml,1月齡為(26.96±2.77) ng/ml,2月齡為(34.03±3.74) ng/ml。
3組早產(chǎn)兒每日補充900 IU維生素D,維生素D水平生后逐漸升高,但缺乏組、不足組的2月齡時維生素平均水平仍小于30 ng/ml,組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。
3組間的喂養(yǎng)方式、腸外喂養(yǎng)時間、維生素AD、維生素D添加時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見圖1,表2。
圖1 不同月齡維生素D水平
表2 極早產(chǎn)兒喂養(yǎng)情況
2.3極早產(chǎn)兒維生素D水平與肺部疾病關(guān)系 極早產(chǎn)兒RDS總發(fā)生率為95.24%,BPD總發(fā)生率為46.80%,出生時各組間RDS、BPD發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),維生素D缺乏組發(fā)生率最高。出生時不同維生素D水平組間比較顯示Apgar評分、咖啡因使用時間、無創(chuàng)通氣時間、機械通氣比率、早期肺高壓、總用氧時間、PDA和住院總時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。
表3 出生時極早產(chǎn)兒不同維生素D水平與肺部疾病關(guān)系
出生時不同維生素D水平患者BPD嚴(yán)重程度無明顯差異(P=0.984),見表4。
表4 3組BPD嚴(yán)重程度比較
在過去的幾十年里,圍產(chǎn)期醫(yī)學(xué)的進步對極早產(chǎn)兒的預(yù)后有了極大的改善,其中胎齡<32周的早產(chǎn)兒存活率的增加最為顯著[11]。RDS和BPD是早產(chǎn)兒的主要肺部并發(fā)癥。有研究人員認(rèn)為,維生素D在間充質(zhì)細(xì)胞和肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞之間的相互作用中發(fā)揮作用,并參與胎兒肺的成熟,肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞表達維生素D受體(vitamin D receptor,VDR),參與肺的表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant, PS)的合成和分泌等[12]。本研究結(jié)果亦顯示早產(chǎn)兒出生后普遍存在維生素D缺乏,極早產(chǎn)兒出生時維生素D缺乏率為92.86%,生后每日補充維生素D 900 IU,2月齡時仍有一半的患兒存在維生素D缺乏。研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏導(dǎo)致RDS、BPD風(fēng)險增加。
3.1極早產(chǎn)兒維生素D水平動態(tài)監(jiān)測 我們的研究顯示,極早產(chǎn)兒出生時維生素D水平為(10.57±4.79) ng/ml,維生素D缺乏率高達92.86%??诜a充維生素D 900 IU/d,生后2月齡時平均水平為(21.13±7.48) ng/ml,維生素D缺乏率仍然占53.17%。Cho等[13]的研究顯示出生體重<1 500 g的早產(chǎn)兒出生時如果25-(OH)D≥10 ng/ml,早期補充800 IU維生素D,在糾正胎齡36周時,可安全地實現(xiàn)88%的維生素D充足率(>30 ng/ml),但對于出生時25-(OH)D<10 ng/ml的早產(chǎn)兒每天800 IU維生素D不足以達到理想的維生素D水平。Grant等[14]發(fā)現(xiàn)生后每天800 IU的維生素D在嬰兒3個月大時有81%達到充足。我國湖南Zhang等[15]的研究顯示極早產(chǎn)兒每日補充(853.33±193.84) IU,生后6周檢測維生素D水平仍有69.6%存在維生素缺乏。而我們的研究顯示,2月齡時盡管維生素D水平升高,但每天補充900 IU維生素D仍不足以使出生時維生素D處于嚴(yán)重缺乏/缺乏的早產(chǎn)兒達到最佳維生素D水平。考慮與本研究極早產(chǎn)兒出生時維生素D水平基礎(chǔ)太低有關(guān),另外,VDR基因多態(tài)性可部分解釋對維生素D補充的不同反應(yīng)[12]。
在補充維生素D的過程中,早產(chǎn)兒需要密切監(jiān)測血清Ca、P、ALP等指標(biāo)評估有無代謝性骨病及維生素D水平過量情況。在我們的研究中,血清血鈣Ca均在正常范圍內(nèi),無維生素D水平過量或中毒情況。提示針對早產(chǎn)兒不同的維生素D基礎(chǔ)水平應(yīng)給予個體化補充。
3.2維生素D缺乏與極早產(chǎn)兒肺部并發(fā)癥
3.2.1維生素D與RDS 維生素D代謝的活性形式是1, 25-二羥維生素D3(1, 25-Dihydroxyvitamin D3,1, 25-(OH)2D3),其促進肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞合成、分化,并促進成纖維細(xì)胞的分化[16]。VDR介導(dǎo)了1, 25-(OH)2D3的生物活性。目前已知有3000多個基因含有維生素D反應(yīng)元件,其中大部分與肺的分化、發(fā)育有關(guān)[17]。Adham等[18]對胎齡為34周早產(chǎn)兒生后24小時內(nèi)的血清25-(OH)D測定結(jié)果顯示:RDS組新生兒的平均血清25-(OH)D水平明顯低于對照組,并提示生后24 h血清25-(OH)D水平低是RDS的獨立危險因素。另外, Zhang等[15]在2020年對93名極早產(chǎn)兒(胎齡<32周)維生素D水平研究顯示:3組極早產(chǎn)兒RDS發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義,嚴(yán)重缺乏組RDS發(fā)生率最高。而我們的研究亦提示維生素D缺乏與RDS密切相關(guān),這與既往相關(guān)研究是一致的。
3.2.2維生素D與BPD BPD發(fā)病機制復(fù)雜,常常是多種因素共同介導(dǎo)肺損傷。動物研究發(fā)現(xiàn),孕期鼠補充維生素D不僅促進肺成熟,還能改變氣道的收縮功能,從而降低新出生幼鼠的氣道對乙酰膽堿的敏感性[19]。1, 25-(OH)2D3可通過促進肺發(fā)育、降低氣道敏感性及抑制炎癥因子活化等多個途徑降低BPD發(fā)生[20]。我們的研究顯示,維生素D嚴(yán)重缺乏組的BPD發(fā)生率最高。
一項對94例的極早產(chǎn)兒(胎齡<32周)研究發(fā)現(xiàn),出生時25-(OH)D水平越低,其需氧量越高、應(yīng)用間歇正壓通氣的時間越長、以及需要更高級的呼吸支持[21]。我們的研究顯示,相對于缺乏組與不足組,嚴(yán)重缺乏組應(yīng)用無創(chuàng)通氣時間長、機械通氣比率高,住院時間長,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。出生時維生素D水平與母孕期維生素D水平密切相關(guān)[22],出生時維生素D缺乏導(dǎo)致RDS及BPD的發(fā)生率增加,提示宮內(nèi)維生素D缺乏可能影響胎兒肺發(fā)育。
另外早產(chǎn)兒肺部疾病除與維生素D相關(guān),亦與宮內(nèi)感染及胎齡密切相關(guān)[23-25],3組之間早發(fā)及晚發(fā)敗血癥差異無統(tǒng)計學(xué)意義,因此本研究可排除感染因素干擾。另外本研究中各組間胎齡無明顯差異,但未進行亞組之間的比較,如小于28周及大于28周患兒RDS及BPD的對比分析,因此研究結(jié)果可能存在一定局限性。
早產(chǎn)兒生后仍處于肺發(fā)育關(guān)鍵期,生后維生素D補充不足可以影響肺臟繼續(xù)發(fā)育,導(dǎo)致肺泡肺血管發(fā)育延遲。建議針對極早產(chǎn)兒維生素D基礎(chǔ)水平進行個體化補充。