托伐普坦聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉對(duì)慢性心衰患者血清NT-pro BNP水平及心功能的影響

陳文威，陳淼林

1.尋烏縣人民醫(yī)院，江西贛州 342200；2.尋烏縣南橋鎮(zhèn)衛(wèi)生院，江西贛州 342208

慢性心力衰竭（CHF）屬于心臟疾病的終末階段，具有預(yù)后差、病死率高等特點(diǎn)，患者心功能呈進(jìn)行性減退，若不及時(shí)治療，可危及生命［1-2］。目前，臨床治療該病多以阻止心肌重構(gòu)、降低病死率為主，沙庫巴曲纈沙坦鈉較為常用，其具有雙重抑制作用，能有效擴(kuò)張血管，加快尿鈉排泄，減輕心肌損傷［3-4］。但CHF患者病情復(fù)雜，單一用藥病情控制不佳。托伐普坦（TOL）屬于V2受體拮抗劑，可阻止血管加壓素結(jié)合V2受體，抑制腎臟對(duì)水重吸收，從而加快體內(nèi)游離水清除，升高血鈉水平，糾正水電解質(zhì)紊亂，以降低患者心臟負(fù)荷，穩(wěn)定病情進(jìn)展［5-6］。本研究旨在探究CHF患者采用TOL聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉治療的具體療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月—2020年9月尋烏縣人民醫(yī)院治療的86例CHF患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，每組各43例。對(duì)照組男27例，女16例；年齡50～76歲，平均年齡（64.52±3.85）歲；體質(zhì)量52～84 kg，平均體質(zhì)量（62.83±4.57）kg；病程3～11年；平均病程（6.21±1.04）年；基礎(chǔ)疾病：20例冠心病、11例高血壓、8例擴(kuò)張性心臟病、4例風(fēng)濕性心臟??；NYHA心功能：12例Ⅱ級(jí)、22例Ⅲ級(jí)、9例Ⅳ級(jí)；文化程度：11例高中及以上，17例初中，15例小學(xué)。觀察組男28例，女15例；年齡49～78歲，平均年齡（64.56±3.87）歲；體質(zhì)量52～85 kg，平均體質(zhì)量（62.86±4.59） kg；病程3～11年；平均病程（6.24±1.07）年；基礎(chǔ)疾?。?1例冠心病、12例高血壓、7例擴(kuò)張性心臟病、3例風(fēng)濕性心臟?。籒YHA心功能：13例Ⅱ級(jí)、22例Ⅲ級(jí)、8例Ⅳ級(jí)；文化程度：10例高中及以上，17例初中，16例小學(xué)。本研究經(jīng)樣本醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組患者一般資料比較具有可比性（P＞0.05）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%；NYHA分級(jí)Ⅱ-Ⅳ級(jí)；患者及家屬知情同意。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤；肝腎衰竭；意識(shí)障礙；凝血系統(tǒng)異常；對(duì)本研究用藥過敏。

1.3 方法

兩組患者均接受基礎(chǔ)治療。對(duì)照組口服沙庫巴曲纈沙坦鈉（Novartis Pharma Schweiz AG，國藥準(zhǔn)字：H20170344）治療，100 mg/次，2次/d，逐漸增至200 mg/次，2次/d。觀察組加用TOL（浙江大冢制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20110115）治療，口服15 mg/次，1次/d。兩組均用藥7 d。

1.4 觀察指標(biāo)

用藥前及用藥7 d后評(píng)價(jià)下述各項(xiàng)指標(biāo)。（1）臨床療效：心衰癥狀基本消失，心功能分級(jí)改善2級(jí)或以上為顯效；心衰癥狀明顯減輕，心功能分級(jí)改善1級(jí)為有效；未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無效。（2）N末端腦鈉肽前體（NT-proB?NP）及神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平：采集兩組3mL靜脈血，取得血清后以酶聯(lián)免疫吸附法測定NT-proBNP、抗利尿激素（ADH）、血漿腎素活性（PRA）水平。（3）心功能指標(biāo)：以德國西門子EPIQ7型心臟彩超測定兩組心輸出量（CO）、LVEF、左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末內(nèi)徑（LVESD）。（4）不良反應(yīng)：低血壓、口干、尿頻等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效情況

組間總有效率比較，觀察組較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者NT-proBNP及神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平情況

兩組患者NT-proBNP、ADH、PRA治療前相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后NT-proBNP、ADH、PRA低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者NT-proBNP及神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平情況（±s）

組別NT-proBNP（ng/L）治療前治療后ADH（ng/L）治療前治療后PRA[μg/（L·h）]治療前治療后觀察組（n=43）對(duì)照組（n=43）t值P值5 045.63±561.48 5 049.42±564.15 0.031 0.975 2 034.15±169.85 2 341.84±204.89 7.581 0 84.13±6.69 84.25±6.75 0.083 0.934 60.08±5.13 65.12±5.26 4.498 0 4.32±1.03 4.35±1.06 0.133 0.894 3.02±0.53 3.59±0.72 4.181 0

2.3 兩組患者心功能指標(biāo)情況

兩組患者心功能指標(biāo)治療前相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后CO、LVEF較對(duì)照組高，LVEDD、LVESD較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者心功能指標(biāo)情況（±s）

組別觀察組（n=43）對(duì)照組（n=43）t值P值CO（L/min）治療前3.52±0.41 3.49±0.38 0.352 0.726治療后4.78±0.53 4.23±0.47 5.925 0 LVEF（%）治療前37.59±3.15 37.24±3.09 0.520 0.604治療后46.74±4.12 41.53±4.06 5.906 0 LVEDD（mm）治療前63.49±6.75 63.56±6.79 0.048 0.962治療后50.16±5.03 54.75±5.24 4.144 0 LVESD（mm）治療前52.63±5.42 52.71±5.48 0.068 0.946治療后40.25±4.63 45.41±4.72 5.118 0

2.4 兩組患者不良反應(yīng)情況

對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.65%（2/43），其中低血壓和口干各有1例；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.98%（3/43），其中尿頻2例，低血壓和口干各1例。組間不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.179，P=0.397）。

3 討論

CHF患者心臟泵血功能發(fā)生障礙，心搏出量難以滿足機(jī)體代謝需求，從而誘發(fā)體液潴留、呼吸困難等癥狀，且隨著病情進(jìn)展，患者體內(nèi)血鈉水平會(huì)逐漸減少，易引起低血鈉癥，進(jìn)一步降低心肌細(xì)胞收縮和舒張功能，加重CHF進(jìn)展［8］。心室重構(gòu)是CHF發(fā)病基礎(chǔ)，當(dāng)心肌受損后，可激活A(yù)DH、PRA等神經(jīng)內(nèi)分泌因子，促進(jìn)心室結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，加速CHF惡化［9］。臨床治療多以強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張血管為主，而隨著CHF的深入研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑可進(jìn)一步阻止心室重構(gòu)，減輕臨床癥狀，改善患者生活質(zhì)量［10］。

沙庫巴曲纈沙坦鈉是由腦啡肽酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ抑制劑組成的復(fù)方制劑，其中沙庫巴曲可抑制腦啡肽酶活性，增加腦啡肽酶所降解的利鈉肽等肽類水平，從而起到擴(kuò)張血管、利尿排鈉等多種作用，以減輕病情進(jìn)展［11-12］。而纈沙坦鈉能抑制血管緊張素Ⅱ依賴性醛固酮釋放，從而穩(wěn)定機(jī)體血壓，調(diào)節(jié)體液代謝，阻止水鈉重吸收，減少ADH分泌［13］。但沙庫巴曲纈沙坦鈉治療難以阻止鈉流失，不利于糾正病情進(jìn)展引起的低鈉血癥，仍需進(jìn)一步優(yōu)化用藥方案。NT-proBNP是評(píng)估CHF病情的重要指標(biāo)，當(dāng)心肌損傷時(shí)，可大量分泌并釋放入血，提示心功能障礙，且其水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。ADH、PRA屬于常見神經(jīng)內(nèi)分泌因子，其中ADH由人體缺水使下丘腦視上核及室旁核分泌并于垂體釋放的激素，能提高腎小管對(duì)水重吸收能力，阻止水分流失，以起到抗利尿作用；PRA為蛋白水解酶，多由球旁細(xì)胞分泌，在腎素作用下可加快血管緊張素原產(chǎn)生血管緊張素Ⅰ；上述神經(jīng)分泌因子長期激活可加速心室重構(gòu)進(jìn)程，促進(jìn)心衰持續(xù)惡化。本研究結(jié)果表明TOL聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉可增強(qiáng)CHF治療效果，降低NT-proBNP、ADH、PRA水平，保護(hù)心功能，且不良反應(yīng)少。分析原因?yàn)?，血管加壓素具有抗利尿及促周圍血管收縮作用，當(dāng)心力衰竭發(fā)生后，可降低心房牽張器的敏感性，使得血管加壓素大量釋放，不僅能通過V2受體阻止體內(nèi)游離水清除，造成嚴(yán)重水潴留，還可通過V1受體造成血管收縮，加重心臟負(fù)荷。而TOL屬于新型利尿劑，進(jìn)入人體后可選擇性抑制血管加壓素結(jié)合腎臟V2受體，阻斷其引起的血管收縮和水潴留作用，降低尿液滲透壓，且該藥不會(huì)增加鈉排泄，利于升高血鈉水平，減輕心容量負(fù)荷［14］。TOL還可拮抗V1a受體，減輕心肌肥厚，抑制心室重構(gòu)，阻止心功能進(jìn)行性損傷［15］。與沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)用可協(xié)同增效，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌因子激活，改善體內(nèi)水鈉代謝，從方面改善CHF病情進(jìn)展。但本研究樣本較少，其遠(yuǎn)期療效有待長期隨訪觀察，并增加相應(yīng)觀察指標(biāo)，以進(jìn)一步論證TOL聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉在慢性心衰治療中的臨床價(jià)值。

綜上所述，TOL聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉可改善CHF患者體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平，加快NT-proBNP水平復(fù)常，增強(qiáng)心功能，且安全性高。