急性呼吸窘迫綜合征肺氣血屏障損傷及治療的研究進(jìn)展

周 睿，佘林君，潘 盼，謝 菲

1 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南鄭州 450000；2 解放軍總醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100091

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是由嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷等多種非心源性因素引起的急性彌漫性肺炎癥損傷，以肺彌散功能障礙為特征，主要表現(xiàn)為肺血管通透性增加、肺順應(yīng)性降低、通氣/血流比值失調(diào)和急性低氧性呼吸衰竭，氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)＜300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。研究表明近兩年隨著新冠肺炎疫情的全球大流行，由新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)誘發(fā)的重度ARDS是臨床上肺炎患者死亡的主要原因之一，死亡率達(dá)到30%以上[1]。ARDS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要病理生理紊亂包括：1)肺氣血屏障功能障礙——病原菌等誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)損害肺泡上皮和血管內(nèi)皮，引發(fā)細(xì)胞廣泛損傷和細(xì)胞連接斷裂，破壞屏障穩(wěn)定性和通透性；2)細(xì)胞因子風(fēng)暴[2]；3)凝血纖溶異常與微血栓形成[3-4]；4)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin-system，RAS)激活[5]。研究表明炎癥風(fēng)暴、微血栓、異常RAS系統(tǒng)和其他因素造成的損傷都是通過直接或間接影響肺氣血屏障結(jié)構(gòu)和功能促進(jìn)ARDS發(fā)生發(fā)展的，故肺氣血屏障結(jié)構(gòu)和功能變化在ARDS進(jìn)程中占據(jù)核心地位，目前已經(jīng)成為潛在治療靶點(diǎn)。因此，本文就ARDS進(jìn)程中肺氣血屏障變化和包括中醫(yī)藥在內(nèi)的針對(duì)性治療做一簡(jiǎn)要綜述，以期為后續(xù)相關(guān)研究和臨床診療提供一定的參考。

1 ARDS時(shí)肺氣血屏障損傷機(jī)制

1.1 肺氣血屏障的結(jié)構(gòu) 肺氣血屏障也稱為肺泡毛細(xì)血管屏障，由肺表面液體層、肺泡上皮細(xì)胞層、上皮基膜、薄層結(jié)締組織、毛細(xì)血管基膜和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞層組成，是肺泡與肺毛細(xì)血管緊密相連的組織結(jié)構(gòu)，保證氣體正常交換并防止肺泡和間質(zhì)水腫的形成[6]。

1.2 ARDS與肺泡表面活性物質(zhì) 肺泡表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)由90%的飽和磷脂和10%的表面活性蛋白(surface active protein，SP)組成，是構(gòu)成肺表面液體層的主要成分。其中SP主要包含SP-A、SP-B、SP-C、SP-D四種亞型，并均由Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞(alveolar epithelial type Ⅱ cells，AEC Ⅱ)合成分泌，SP-A和SP-D主要參與宿主免疫防御，維持肺泡表面穩(wěn)態(tài)[7]。在COVID-19誘發(fā)重度ARDS過程中，2019新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)通過刺突蛋白(S)結(jié)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme-2，ACE2)受體侵入AEC Ⅱ并誘導(dǎo)其損傷，破壞肺上皮細(xì)胞層，促進(jìn)ARDS發(fā)展。此時(shí)SP-D可結(jié)合病原體糖基化配體，促進(jìn)巨噬細(xì)胞將病毒清除。此外，重組人表面活性蛋白D(recombinant human surface active protein D，rhSP-D)呈鈣依賴性結(jié)合2019-nCoV的S蛋白形成蛋白橋，驅(qū)動(dòng)病毒聚集形成團(tuán)簇，提高巨噬細(xì)胞清除效率；同時(shí)阻斷S蛋白與ACE2受體結(jié)合域的相互作用而抑制病毒復(fù)制、縮短病毒生命周期、減輕炎癥反應(yīng)以抑制ARDS進(jìn)展[8]。SP-A可抑制腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)分泌和核因子NF-κB活化，抑制肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，參與調(diào)節(jié)氧化反應(yīng)；研究發(fā)現(xiàn)SP-A基因敲除小鼠感染肺炎克雷伯菌的概率更高，存活率降低，此外SP-A2變異體較SP-A1型能更好地促進(jìn)吞噬細(xì)胞清除細(xì)菌，減輕肺部炎癥反應(yīng)[9]。另有研究證明，機(jī)械通氣激活細(xì)胞釋放的活性氧(reactive oxygen species，ROS)通過典型ERK途徑激活A(yù)EC中mTOR復(fù)合物1(mTORC 1)以限制細(xì)胞外ATP的釋放，AEC Ⅰ釋放ATP結(jié)合AEC Ⅱ嘌呤能受體進(jìn)而刺激相鄰AEC Ⅱ釋放PS的生理過程受到抑制，導(dǎo)致SP功能障礙，從而降低肺順應(yīng)性，破壞肺生理功能，促進(jìn)ARDS發(fā)展[10]。

1.3 ARDS與肺泡上皮細(xì)胞 AEC由鱗狀A(yù)EC Ⅰ和立方體AEC Ⅱ組成，其中AEC Ⅰ主要參與構(gòu)成氣-血屏障的上皮結(jié)構(gòu)，維持氣體交換，而AECⅡ主要合成和分泌PS，并作為肺泡干細(xì)胞分化為AEC Ⅰ參與肺組織損傷后修復(fù)[11]。2019-nCoV以其S蛋白結(jié)合ACE2受體和TMPRSS2酶入侵宿主細(xì)胞。Zhao等[12]發(fā)現(xiàn)人體ACE2主要在AEC Ⅱ中表達(dá)，且研究表明AEC Ⅱ能促進(jìn)人冠狀病毒(human coronaviruses，HCoVs)在肺組織中的復(fù)制，進(jìn)一步證明AEC Ⅱ是2019-nCoV的主要靶細(xì)胞。病理研究顯示2019-nCoV感染AEC后，在胞內(nèi)大量增殖并激活CD4+T細(xì)胞，誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，直接或間接損傷肺泡上皮細(xì)胞和肺微循環(huán)；且實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)2019-nCoV會(huì)引起細(xì)胞緊密連接破壞、上皮細(xì)胞大量凋亡、上皮基底完整性破壞[13]，更是從細(xì)胞水平上證實(shí)病毒對(duì)上皮細(xì)胞的直接損傷和對(duì)肺氣血屏障結(jié)構(gòu)的嚴(yán)重?fù)p害。脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)通過激活Fas/Fas配體信號(hào)通路引發(fā)AEC凋亡，并同時(shí)過度活化中性粒細(xì)胞，釋放大量細(xì)胞因子以損傷上皮細(xì)胞，從而促進(jìn)小鼠ARDS進(jìn)程[14]。研究表明膿毒癥相關(guān)的ARDS與AEC Ⅱ凋亡存在緊密聯(lián)系。AEC Ⅱ被激活后誘導(dǎo)趨化因子釋放，增加損傷部位免疫細(xì)胞富集，并通過干擾素β(interferon-β，IFN-β)釋放TNF相關(guān)凋亡配體引起上皮細(xì)胞凋亡[15]；且中性粒細(xì)胞遷移時(shí)釋放過量ROS損傷上皮，破壞細(xì)胞間E-cadherin連接，導(dǎo)致肺上皮細(xì)胞壞死和剝落，增加上皮通透性[16]。急性肺損傷(acute lung injury，ALI)小鼠模型證實(shí)，作為上皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)配體的雙調(diào)蛋白(amphiregulin，Areg)表達(dá)顯著上調(diào)，通過EGFR途徑直接抑制TNF-α誘導(dǎo)的AEC損傷，減輕LPS誘導(dǎo)的肺氣血屏障損傷[17]。

1.4 ARDS與肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞 目前發(fā)現(xiàn)肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞可以通過改變血管屏障完整性、誘導(dǎo)血管炎癥和介導(dǎo)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)促進(jìn)ARDS發(fā)生發(fā)展[18]。COVID-19誘發(fā)ARDS過程中，病毒直接侵襲微血管內(nèi)皮細(xì)胞引發(fā)內(nèi)皮廣泛炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞溶解和壞死。2019-nCoV結(jié)合ACE2受體進(jìn)入微血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低ACE2活性并間接激活激肽釋放酶-緩激肽通路；同時(shí)活化中性粒細(xì)胞產(chǎn)生ROS、誘導(dǎo)炎性細(xì)胞聚集，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞收縮，破壞內(nèi)皮間連接，增加血管通透性[19]。微血管內(nèi)皮細(xì)胞死亡和血管完整性的破壞暴露基膜，激活凝血級(jí)聯(lián)過程；同時(shí)微血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放營(yíng)養(yǎng)性細(xì)胞因子，增加血小板生成，上調(diào)組織因子表達(dá)，促進(jìn)血栓生成，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞廣泛破壞[20]。Ackermann等[21]發(fā)現(xiàn)ARDS患者出現(xiàn)嚴(yán)重微血管內(nèi)皮損傷、廣泛血栓形成和肺氣血屏障破壞，證實(shí)2019-nCoV在誘發(fā)ARDS過程中對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的破壞。在膿毒癥引發(fā)ARDS及器官衰竭過程中，LPS結(jié)合TLR4誘導(dǎo)微血管內(nèi)皮細(xì)胞過度活化，降低Yes相關(guān)蛋白(yes-associated protein，YAP)水平，抑制其通過K48泛素化促進(jìn)腫瘤壞死因子受體相關(guān)分子6(TNF receptor associated factor 6，TRAF6)降解，減少K63連接泛素化，阻止負(fù)反饋調(diào)節(jié)NF-κB的激活，誘發(fā)過度免疫應(yīng)答而破壞血管內(nèi)皮和肺泡上皮[22]，擴(kuò)大肺部炎癥反應(yīng)而加速ARDS進(jìn)展。血管內(nèi)皮鈣黏蛋白(vessel endothelial cadherin，VE-cadherin)是內(nèi)皮黏附連接的核心成分，介導(dǎo)內(nèi)皮連接完整性，其缺失可直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[23]。研究表明，LPS誘導(dǎo)的膿毒癥并發(fā)ARDS時(shí)，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β與內(nèi)皮細(xì)胞受體IL-1R1結(jié)合，降低可溶性腺苷酸環(huán)化酶(soluble adenylate cyclase，SAC)活性，減少微血管內(nèi)皮細(xì)胞中環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMPresponse element binding protein，CREB)的分泌，促使cAMP-CREB-VE-cadherin軸下調(diào)，從而降低VE-cadherin表達(dá)[24]，促進(jìn)微血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞和凋亡，加重炎癥性肺損傷。

1.5 ARDS與肺氣血屏障通透性 在病毒感染誘發(fā)COVID-19并發(fā)ARDS過程中，2019-nCoV上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和細(xì)胞黏附因子表達(dá)，破壞肺多糖包被，增加屏障通透性[25]；同時(shí)病毒對(duì)機(jī)體固有免疫的破壞使病原菌更易侵襲機(jī)體，釋放的LPS誘導(dǎo)過氧亞硝酸鹽生成，引起Rho A激活并硝化RAC 1抑制其活性，重排細(xì)胞骨架，造成屏障通透性增加，從而加劇肺部炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步誘發(fā)肺泡彌漫性損傷、血管屏障破壞，促進(jìn)ARDS發(fā)展[26]。另外，病毒侵入機(jī)體后激活作為一類鳥苷5'-三磷酸酶(GTPase)的RAP1所介導(dǎo)的信號(hào)通路，通過動(dòng)態(tài)重組肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架增加VE-cadherin介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞連接以增強(qiáng)血管屏障功能，降低屏障通透性，由此減少中性粒細(xì)胞擴(kuò)散，從而抑制ARDS進(jìn)展[27]。膿毒癥小鼠并發(fā)ARDS實(shí)驗(yàn)中，骨髓激酶(bone marrow X-linked kinase，BMX)負(fù)調(diào)控蛋白酶激活受體(protease activated receptor 1，PAR1)，通過磷酸化PAR1促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)吞并使凝血酶-PAR1信號(hào)失活，屏障通透性因此降低，血管滲漏減少，細(xì)胞因子分布局限，從而有效抑制肺部炎癥進(jìn)展至ARDS[28]。在ARDS小鼠模型的研究中，血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)受體相互作用蛋白激酶3(receptor-interacting protein kinase 3，RIPK3)促進(jìn)VE-cadherin分解和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重塑，使得屏障的完整性受損、通透性增加，由此促進(jìn)肺組織中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和內(nèi)皮功能障礙，加重肺部炎癥反應(yīng)，加速ARDS發(fā)展[29]。

2 藥物治療ARDS

2.1 糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)治療ARDS

失控的炎癥反應(yīng)是ARDS的核心變化，GC能有效阻斷炎癥風(fēng)暴，減少肺上皮和血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，減輕臨床癥狀。在治療ARDS的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，早期靜脈注射地塞米松(dexamethasone，DEX)組相比于常規(guī)治療組，28 d內(nèi)機(jī)械通氣時(shí)間更少、60 d內(nèi)死亡率更低(21%vs36%)；其中DEX可通過減輕肺部和全身炎癥以避免肺氣血屏障結(jié)構(gòu)破壞，從而減少中重度ARDS患者的機(jī)械通氣時(shí)間和總死亡率[30]。回顧性觀察研究證實(shí)，在COVID-19相關(guān)ARDS患者的治療中，GC治療組患者血清C反應(yīng)蛋白較對(duì)照組明顯降低，且住院60 d內(nèi)生存率要遠(yuǎn)高于未使用激素組患者[31]；即GC能顯著抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)從而保護(hù)肺氣血屏障結(jié)構(gòu)和功能，以增加ARDS患者生存率。上述臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明GC可以明顯抑制包括病毒在內(nèi)的多種病因引發(fā)的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，減少炎癥因子對(duì)肺氣血屏障結(jié)構(gòu)的破壞，進(jìn)而降低需要呼吸支持的ARDS患者死亡率，為臨床治療ARDS提供了有力證明。

2.2 抗感染治療ARDS ARDS往往繼發(fā)于膿毒癥甚至感染性休克，因此需要使用抗生素對(duì)癥治療。目前臨床使用的抗生素有青霉素類、氨基糖苷類、四環(huán)素類和大環(huán)內(nèi)酯類等，需根據(jù)患者不同病原學(xué)情況選擇針對(duì)性抗生素。最新研究表明大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(macrolide antibiotics，MA)除具有抗感染作用外，還可以通過抑制中性粒細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子[32]、破壞TLRs介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)從而抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放[33]，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，減少AEC的免疫性損傷，有利于ARDS時(shí)肺氣血屏障的保護(hù)。MA治療膿毒癥相關(guān)ARDS患者的臨床試驗(yàn)中，確診后ARDS后24 h內(nèi)接受治療的患者死亡率降低，機(jī)械通氣使用時(shí)間減少，且60 d內(nèi)生存率增加[34]。其中，阿奇霉素以其強(qiáng)效免疫調(diào)節(jié)、殺菌和抗炎作用可明顯縮短患者機(jī)械通氣停止時(shí)間并降低ARDS患者90 d內(nèi)住院死亡率，輔助治療ARDS療效顯著[35]。此外，對(duì)于病毒誘發(fā)的ARDS，瑞德西韋作為一種核苷酸類似物的前體藥物，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合病毒RNA鏈阻止病毒復(fù)制并抑制病毒侵襲AEC Ⅱ，減輕肺泡上皮損傷，抑制肺部炎癥反應(yīng)。其最早用于抗擊埃博拉病毒，但近期研究發(fā)現(xiàn)瑞德西韋治療冠狀病毒感染也有良好療效[36]。有關(guān)感染2019-nCoV的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，瑞德西韋治療組動(dòng)物肺葉炎癥浸潤(rùn)更少，肺部病毒載量明顯降低，臨床癥狀和肺部炎癥得到大幅減輕，結(jié)果支持瑞德西韋可有效抑制ARDS進(jìn)程[37]。研究表明MA和瑞德西韋除了可直接抗擊病原體感染以減少肺組織結(jié)構(gòu)破壞外，還可通過抑制肺部炎癥反應(yīng)，減輕AEC損傷，保護(hù)肺氣血屏障結(jié)構(gòu)，對(duì)ARDS患者有顯著治療效果。

2.3 免 疫 治 療ARDS 1)干 擾 素 治 療ARDS：2019-nCoV感染機(jī)體后抑制IFN產(chǎn)生，阻止IFN抗病毒免疫反應(yīng)，觸發(fā)炎癥和ARDS[38]。體外實(shí)驗(yàn)中，藥物IFN-λ-1a可以有效抑制2019-nCoV在人氣道上皮細(xì)胞中的復(fù)制并減少病毒滴度；且小鼠適應(yīng)性2019-nCoV研究模型也支持IFN-λ-1a對(duì)ARDS患者的療效[39]。另外有研究表明IFN-β-1a可上調(diào)肺內(nèi)皮細(xì)胞上的分化簇73(CD73)，增加細(xì)胞外腺苷濃度以減少血管滲漏，維持內(nèi)皮屏障功能。在一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，接受IFN-β-1a靜脈注射6 d的中度或重度ARDS患者相比安慰劑治療組，28 d內(nèi)死亡率和無呼吸機(jī)時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[40]。目前雖然尚未確定IFN-β-1a的臨床療效，但其作為一種實(shí)驗(yàn)性干預(yù)措施，在延緩ARDS進(jìn)程中有著顯著作用，未來可對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步前瞻性評(píng)估。研究表明IFN可有效抑制病毒對(duì)AEC的感染和對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的破壞，同時(shí)還可調(diào)節(jié)細(xì)胞外腺苷濃度以保護(hù)肺內(nèi)皮屏障功能，干預(yù)機(jī)體ARDS進(jìn)程，對(duì)ARDS患者有一定治療效果。2)單克隆抗體類藥物治療ARDS：病原體感染機(jī)體激活免疫細(xì)胞釋放IL-6等促炎細(xì)胞因子，介導(dǎo)細(xì)胞因子風(fēng)暴誘發(fā)全身炎癥損害。托珠單抗(tocilizumab)是一類重組人源化IL-6受體單克隆抗體，特異性結(jié)合IL-6受體以阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，減輕AEC的免疫性損傷，在ARDS患者的治療中發(fā)揮重要作用[41]。治療21例冠狀病毒誘發(fā)ARDS患者的療效觀察中，Xu等[42]發(fā)現(xiàn)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用托珠單抗的患者發(fā)熱癥狀在1 d內(nèi)得到緩解，90.5%患者肺部病灶明顯縮小，85%患者外周血淋巴細(xì)胞百分率下降，84.2%患者C反應(yīng)蛋白數(shù)值顯著降低，肺部炎癥得到有效控制，即托珠單抗可減輕肺部炎癥，避免肺泡上皮層的炎癥性損傷以保護(hù)肺氣血屏障，進(jìn)而減緩ARDS進(jìn)展。更大樣本的研究中，使用托珠單抗可有效改善患者臨床癥狀，抑制病情惡化，提高ARDS患者的生存概率[43]。臨床證據(jù)表明托珠單抗可有效控制肺部及全身炎癥性反應(yīng)，減少AEC免疫性損傷以保護(hù)肺氣血屏障結(jié)構(gòu)，抑制ARDS發(fā)生發(fā)展。

2.4 間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSC)治療ARDS MSC是一類成體干細(xì)胞，參與修復(fù)受損的AEC Ⅱ和內(nèi)皮細(xì)胞、中斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)并促進(jìn)肺功能恢復(fù)。對(duì)ARDS患者進(jìn)行探索性治療，成功移植MSC的重癥患者生存率提高，臨床癥狀在1個(gè)月內(nèi)得到明顯改善[44]，其中MSC通過阻斷促炎細(xì)胞因子破壞AEC Ⅱ從而保護(hù)肺氣血屏障，改善ARDS患者臨床癥狀。Matthay等[45]對(duì)比觀察MSC的臨床療效時(shí)發(fā)現(xiàn)，開始輸注MSC 6 h后的MSC組血漿Ang Ⅱ濃度下降程度遠(yuǎn)大于安慰劑組，患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)明顯減輕，死亡率降低。而且MSC通過過表達(dá)旁細(xì)胞分泌因子抑制ARDS狀態(tài)下免疫失衡，減少肺結(jié)構(gòu)破壞，保護(hù)肺氣血屏障以減輕肺損傷[46]，進(jìn)一步證明MSC治療ARDS的顯著療效。此外，H7N9流感病毒誘發(fā)ARDS的臨床研究表明，MSC可修復(fù)病毒破壞的AEC Ⅱ和內(nèi)皮細(xì)胞，增強(qiáng)肺氣血屏障保護(hù)功能；經(jīng)過MSC移植治療的患者臨床癥狀明顯改善，且死亡率遠(yuǎn)低于對(duì)照組(17.6%vs54.5%)[47]。上述研究結(jié)果支持以MSC為基礎(chǔ)的免疫治療可有效應(yīng)對(duì)病原體感染，避免炎癥反應(yīng)破壞肺氣血屏障結(jié)構(gòu)和功能，對(duì)ARDS患者起到積極的治療作用。

2.5 中藥治療ARDS 炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)在ARDS進(jìn)程中起核心作用。多種中藥制劑以其抗炎、抗病毒作用可參與控制炎癥反應(yīng)進(jìn)展，近年來在抗擊非典型肺炎、新冠肺炎疫情和治療ARDS中得到了廣泛研究。中醫(yī)藥治療特點(diǎn)是整體觀和辨證論治，在ARDS的治療中具有潛在的優(yōu)勢(shì)和支持作用。中醫(yī)學(xué)沒有明確關(guān)于ARDS的記載?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰“五疫之至，皆相染易，無問大小，病狀相似”，故現(xiàn)代學(xué)者將由病毒感染誘發(fā)的ARDS歸屬于“濕毒疫”范疇[48]，而對(duì)于其他病因誘發(fā)的ARDS，可根據(jù)患者氣短、高燒等表現(xiàn)將其歸屬于“喘脫”“暴喘”范圍。由麻杏石甘湯等4個(gè)經(jīng)方組合而成的清肺排毒湯是治療COVID-19的通用方劑，該方劑通過調(diào)控與ACE2相關(guān)的蛋白和信號(hào)通路發(fā)揮消除炎癥和減輕上皮損傷的作用，有效減緩ARDS發(fā)展[49]。張伯禮在宣肺敗毒散中加入馬鞭草，化瘀利水解毒的同時(shí)發(fā)揮抗微血栓作用，減少病毒對(duì)氣血屏障的破壞，抑制肺部炎癥進(jìn)一步擴(kuò)大[48]。研究發(fā)現(xiàn)雙黃連口服液可減少病毒損傷肺泡上皮以保護(hù)肺氣血屏障，進(jìn)而局限炎癥反應(yīng)，避免ARDS進(jìn)展；治療病毒相關(guān)性肺炎時(shí)，治療組第7天、第14天肺部炎癥病灶密度降低程度都明顯高于對(duì)照組，且能減少包括ARDS在內(nèi)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率[50]。已被證明對(duì)流感有效的連花清瘟膠囊可有效抑制IL-1β、TNF-α表達(dá)，并能明顯縮短患者發(fā)熱、咳嗽和疲勞癥狀恢復(fù)時(shí)間，減輕炎癥反應(yīng)，安全參與ARDS患者的治療[51]。研究發(fā)現(xiàn)，平肺寧血湯可有效減少IL-1β、IL-6表達(dá)，減輕肺部炎癥并降低血管通透性，維護(hù)肺氣血屏障完整性從而顯著抑制ARDS發(fā)展[52]；另外四逆湯能通過減少肺組織中炎癥因子水平影響ACE2表達(dá)，進(jìn)而避免氣血屏障結(jié)構(gòu)破壞，降低ARDS患者死亡率[53]。此外，熱毒寧注射劑[54]、益氣復(fù)脈注射液[55]、黃連的活性成分小檗堿[56]和穿心蓮內(nèi)酯磺酸鹽[57]等均能明顯抑制肺組織炎癥反應(yīng)，對(duì)于LPS和顆粒物誘導(dǎo)的ARDS有明確治療效果。以上研究證據(jù)明確指出中藥制劑能夠阻滯炎癥反應(yīng)，有效減輕肺氣血屏障損傷程度，改善臨床癥狀，在ARDS治療中具有良好應(yīng)用前景。

3 結(jié)語

目前研究已證實(shí)肺氣血屏障結(jié)構(gòu)和功能的改變?cè)贏RDS發(fā)生發(fā)展中起到一定作用，這為包括糖皮質(zhì)激素、免疫藥物、間充質(zhì)干細(xì)胞和中藥制劑等在內(nèi)的多種中、西醫(yī)治療方案應(yīng)用于臨床提供了思路。由于炎癥風(fēng)暴、微血栓、異常RAS系統(tǒng)激活和其他因素所致?lián)p傷等各種病理生理紊亂都會(huì)影響肺氣血屏障的結(jié)構(gòu)和功能，最終加重ARDS進(jìn)展，因此肺氣血屏障的結(jié)構(gòu)和功能變化在ARDS進(jìn)程中占據(jù)核心地位。以肺氣血屏障為精準(zhǔn)靶向的治療，未來可能成為ARDS治療的核心；而肺氣血屏障中的肺泡Ⅰ型、Ⅱ型上皮細(xì)胞、肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和多糖包被等更是可能成為治療的靶點(diǎn)，為患者的精準(zhǔn)化、個(gè)體化治療提供理論基礎(chǔ)。此外，現(xiàn)階段中醫(yī)藥通過直接或間接改善氣血屏障功能治療ARDS的報(bào)道越來越多，并在新冠肺炎的預(yù)防和診治過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，未來中醫(yī)藥的治療和保護(hù)機(jī)制可為ARDS診療提供更多可能，值得我們進(jìn)一步探索。