前庭性偏頭痛眼球運動障礙研究進展

李一青綜述， 鞠 奕審校

眼球運動檢查是眩暈查體的重要組成部分，眩暈發(fā)作的患者在發(fā)作期常常會出現(xiàn)許多眼征，認識和捕捉到這些眼征，有助于診斷和鑒別診斷眩暈相關(guān)疾病。前庭性偏頭痛(vestibular migraine，VM)是常見的引起眩暈和偏頭痛的疾病，患者在發(fā)作間期進行體格檢查常無明顯異常體征，但眩暈和(或)偏頭痛發(fā)作期異常體征的比率較高，如自發(fā)性眼震和位置性眼震等。近年來，國內(nèi)外均有研究采用眼震電圖或者眼震視圖記錄VM患者的眼球運動情況，包括眼球震顫和非眼震類眼球運動異常。由于VM主要表現(xiàn)為反復發(fā)作性眩暈，故常常需要與以下疾病鑒別：良性陣發(fā)性位置性眩暈(benign paroxysmal positional vertigo，BPPV)、梅尼埃病(Meniere’s disease，MD)、和前庭陣發(fā)癥(vestibular paroxysmia，VP)；眼球運動檢查有助于鑒別這些疾病。故本文就VM患者的不同時期和其他相關(guān)疾病的眼球運動特點進行綜述。

1 前庭性偏頭痛眼球運動的特征

1.1 發(fā)作期 早期有研究示77.5%VM患者發(fā)作期存在明確的前庭和(或)耳蝸系統(tǒng)功能異常，其中18.8%起源于中樞，28.8%為外周性，30%性質(zhì)不明[1]。而后小樣本的研究顯示發(fā)作期70%VM患者可出現(xiàn)病理性眼球震顫，其中50%為中樞源性，15%為外周源性，35%來源不明確[2]。

自發(fā)眼震(spontaneous nystagmus，SN)是在靜止狀態(tài)下，頭正位正視前方，不加任何誘發(fā)條件下存在的眼震，與兩側(cè)前庭神經(jīng)核靜息電位的對稱性相關(guān)。VM患者發(fā)作期的SN出現(xiàn)率為16～45%[2～5]，中樞性和外周源性均存在。患者自發(fā)眼震慢相角速度為3～33°/s，水平、垂直和旋轉(zhuǎn)方向均存在，以水平方向為主；隨訪至非發(fā)作期時自發(fā)性眼震消失[2]。但有研究示VM患者在固定的中央眼位均未觀察到眼震；但在覆蓋去固視后，16%的患者表現(xiàn)出垂直性自發(fā)眼震[3]。VM患者的自發(fā)眼震有潛伏期，持續(xù)時間≥50 s，可被固視抑制[5]。

VM患者凝視誘發(fā)性眼震(gaze-evoked nystagmus，GEN)的出現(xiàn)率為10%～37%，多為水平方向[2，5]。一例VM患者在水平面出現(xiàn)水平凝視誘發(fā)眼震和擺動性眼震；而垂直平面以及癥狀緩解后上述眼震消失[6]。源自于神經(jīng)整合器的維持眼位的信號不足會引起GEN，與小腦和腦干疾病有關(guān)，包括前庭小腦(絨球小結(jié)葉)、舌下前置核和前庭內(nèi)側(cè)核[7]；而擺動性眼震最常見于小腦病變累及絨球和旁絨球的患者[8]。

VM患者發(fā)作期最常見的異常體征為位置性眼震(positional nystagmus，PN)，出現(xiàn)率為40%～100%[2～5，9]；方向有水平性、扭轉(zhuǎn)性、水平-扭轉(zhuǎn)性和垂直性。水平眼震以背地性眼震為主，為多種體位誘發(fā)下出現(xiàn)，眼震類型多不符合半規(guī)管受累表現(xiàn)。這些患者PN特點為潛伏期短或無潛伏期，持續(xù)時間長，存在注視抑制；保持誘發(fā)位置時，PN大多數(shù)是持續(xù)存在的；離開誘發(fā)體位回到平臥位后至少1次眼震依然存在。有研究指出VM患者PN如果出現(xiàn)以下特點，則對VM的診斷具有明顯的臨床意義：①純垂直(上跳/下跳)眼震，沒有扭轉(zhuǎn)成分；②沒有潛伏期、沒有疲勞性；③眼震以恒定的強度在誘發(fā)體位持續(xù)存在；④注視抑制存在；⑤眼震和眩暈可以被抗偏頭痛藥物抑制消失[10]。VM患者發(fā)作期與水平半規(guī)管BPPV患者比較，最大慢相角速度較小，達到最大慢相角速度的時間較長及眼震的變化速率較慢，可能是VM中異常的中樞整合機制引起紊亂的半規(guī)管旋轉(zhuǎn)信息傳遞，導致變位試驗時出現(xiàn)混合性眼震成分以及多種體位誘發(fā)的平坦型眼震[11]。

VM患者發(fā)作期搖頭眼震(head shaking nystagmus，HSN)的相關(guān)研究較少，35%VM患者偏頭痛發(fā)作時可誘發(fā)出水平搖頭眼震。水平方向搖頭誘發(fā)的眼震方向總是水平的，但表現(xiàn)出自發(fā)水平眼震的受試者中存在眼震方向與水平搖頭眼震方向相反的情況[4]。

除眼球震顫之外，發(fā)作期VM患者也可出現(xiàn)非眼震類眼球運動異常，最常見的為掃視性跟蹤(saccadic pursuit，SP)[2，3]；此外還有掃視試驗異常，如潛伏期延長、欠沖、過沖，但發(fā)生率較低。

1.2 非發(fā)作期 VM患者非發(fā)作期的眼動障礙類別和出現(xiàn)率如下：自發(fā)眼震(0～11%[12～16])、凝視誘發(fā)性眼震(0～27%[12，13，15，16])、位置性眼震(8.3%～11%[12，14，16])、分離凝視誘發(fā)眼震(9%～24%[12，17])、振動誘發(fā)眼震(20.6%[16])、過度通氣誘發(fā)眼震(19.5%～22.5%[16])、搖頭眼震(18.3%～38%[15～17])、掃視性跟蹤(8.6%～48%[12，13])。

VM患者非發(fā)作期的眼動障礙出現(xiàn)率隨時間逐漸增加。對非發(fā)作期的VM患者進行平均9 y的隨訪，發(fā)現(xiàn)眼動異常率從最初的16%增加到41%，最常見的是位置性眼震(28%)，其中18%為明確的中樞性位置性眼震[18]。另一研究發(fā)現(xiàn)VM患者非發(fā)作期最常見的中樞性眼球運動異常(central ocular motor dysfunctions，COMD)為掃視性跟蹤，可以為垂直性和水平性；隨訪期間，COMD出現(xiàn)率從20%增加至63%；在隨訪期間，COMD的出現(xiàn)對于診斷VM具有90.5%的陽性預測價值。但主要是輕度異常，而且一旦出現(xiàn)，很多年的隨訪中并不加重或消失。偏頭痛的預防治療可以有效阻止COMD的惡化發(fā)展[19]。

2 其它疾病患者的眼動異常特點

2.1 良性陣發(fā)性位置性眩暈[20]典型的BPPV患者進行位置試驗可誘發(fā)出特征性位置性眼震，如后半規(guī)管BPPV在Dix-Hallpike試驗或側(cè)臥試驗中患耳向地時出現(xiàn)帶扭轉(zhuǎn)成分的垂直上跳性眼震，由激發(fā)頭位回復至坐位時眼震方向逆轉(zhuǎn)。外半規(guī)管BPPV眼震分為①水平向地性(后臂管石癥)，②水平離地性，經(jīng)轉(zhuǎn)換手法或能自發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)樗较虻匦匝壅?前臂管石癥)，③水平離地性眼震不可轉(zhuǎn)換(嵴帽結(jié)石癥)。前半規(guī)管BPPV在Dix-Hallpike試驗或正中深懸頭位試驗中出現(xiàn)可帶扭轉(zhuǎn)成分的垂直下跳性眼震(垂直成分向下，扭轉(zhuǎn)成分向患耳)。BPPV患者眼震持續(xù)時間短暫，大多不超過1 min，但頂石癥的時間可能超過1 min。另外，水平半規(guī)管BPPV在一定條件下可見假性自發(fā)性眼震。

2.2 梅尼埃病 自發(fā)眼震是MD患者常見的眼球震顫，通常在急性發(fā)作期間或發(fā)作后幾天內(nèi)，存在于20%～67%的MD患者中，但是目前對于病理性自發(fā)眼震的標準缺乏共識[21～23]。MV患者的自發(fā)眼震方向各不相同，可以持續(xù)朝向患側(cè)，也可以朝向?qū)?cè)，或者隨著時間的推移出現(xiàn)周期交替性眼震，因此不能定位受累側(cè)。MD患者在發(fā)作間期可以觀察異常搖頭眼震、振動誘發(fā)眼震、光滑跟蹤和掃視，異常率明顯高于VM患者[17，24]。

2.3前庭陣發(fā)癥

VP患者在眩暈發(fā)作時可觀察到持續(xù)的左跳眼震，幾十秒后會反轉(zhuǎn)為右跳眼震，持續(xù)約10 s，并伴有眩暈。過度換氣不影響自發(fā)和陣發(fā)性眼震的形式[25]。右側(cè)巨大斜巖部腦膜瘤引起的前庭陣發(fā)癥患者可以觀察到陣發(fā)性右跳、水平扭轉(zhuǎn)眼震，與眩暈發(fā)作存在明顯時間相關(guān)性，卡馬西平治療有效[26]。

2.4前庭性偏頭痛眼球運動障礙的可能機制

目前，VM發(fā)病機制尚不明確，但已有多種機制被提出用于解釋VM的癥狀，如皮質(zhì)擴散性抑制、三叉神經(jīng)血管學說、中樞信號整合異常和遺傳因素。

有學者認為VM患者中已經(jīng)觀察到外周和中樞性前庭障礙，累及這兩個結(jié)構(gòu)的機制可能更合理，認為可能的機制是神經(jīng)肽，特別是降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)，它們在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)都具有神經(jīng)調(diào)節(jié)作用[13]。三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)(trigeminovascular system，TVS)的神經(jīng)活動是偏頭痛的主要機制[27]。TVS神經(jīng)肽，如P物質(zhì)和CGRP，可引起血管擴張和神經(jīng)源性炎癥，導致偏頭痛發(fā)作[28～30]。一些神經(jīng)遞質(zhì)也在前庭系統(tǒng)中表達(如CGRP和血清素)，可能參與了VM的病理生理學[28，31，32]。PET研究表明腦干中多個位點與偏頭痛相關(guān)，如中腦導水管周圍灰質(zhì)、中縫背核和藍斑，偏頭痛發(fā)作間期這些位點被持續(xù)激活[33，34]。血氧水平依賴功能性核磁共振成像的研究發(fā)現(xiàn)了與偏頭痛有關(guān)的其他結(jié)構(gòu)，如黑質(zhì)、紅核和下丘腦，并與中腦導水管周圍灰質(zhì)相互連接[35]。中腦導水管周圍灰質(zhì)和下丘腦等腦干中樞也與TVS和前庭核相關(guān)聯(lián)[36，37]。這些相互連接可以調(diào)節(jié) TVS 和前庭系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)活動，例如，刺激三叉神經(jīng)已經(jīng)被證明可以引起偏頭痛患者的眼球震顫[38]。VM患者急性發(fā)作期的眼球震顫可由多種刺激誘發(fā)(例如水平搖頭、位置試驗，或無刺激)，同時也可觀察到掃視性跟蹤、掃視潛伏期延長、欠沖和過沖，也說明可能不止一個解剖部位參與引起患者癥狀和體征。一些VM患者在發(fā)作期的自發(fā)眼震或前庭反應時間延長(即前庭眼震的長期恒定)可能與前庭過度興奮性有關(guān)[15，39，40]。然而，這種高興奮性是在外周前庭系統(tǒng)還是腦干水平上，或者是否與小腦或大腦半球?qū)η巴ハ到y(tǒng)的調(diào)節(jié)作用有關(guān)目前尚不清楚。

離子通道缺陷可能是同時涉及外周和中樞前庭結(jié)構(gòu)的另一種機制。雖然有一些家族性偏頭痛綜合征，如偏癱性偏頭痛或陣發(fā)性共濟失調(diào)可以發(fā)現(xiàn)某些基因突變，如CACNA1A或ATP1A2，但在VM患者中未發(fā)現(xiàn)類似的突變[41]。CACNA1A基因編碼電壓門控P/Q型鈣通道的一個亞單位，其突變可引起至少3種與鈣通道疾病有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病：陣發(fā)性共濟失調(diào)2型、家族性偏癱型偏頭痛1型和脊髓小腦共濟失調(diào)6型[42]。眩暈和偏頭痛癥狀也常見于發(fā)作性共濟失調(diào)2型的患者[43]。盡管缺乏單基因遺傳的證據(jù)，但多基因遺傳是否在VM患者中起作用還需進一步的研究。

目前前庭性偏頭痛的診斷主要是基于臨床病史，尚無可證實其診斷的特異性臨床體征或?qū)嶒炇覚z查，其眼球運動障礙亦缺少特異性；但VM患者在發(fā)作期或發(fā)作間期出現(xiàn)眼球運動異常，尤其是位置性眼震，其存在潛伏期短或無潛伏期，持續(xù)時間長，注視抑制，多種體位誘發(fā)等特點，不同于BPPV的典型位置性眼震，可能可以支持VM的診斷。VM患者的眼球運動異常尚無明確的機制可解釋，需進一步研究進行闡明。