圍生期顱內(nèi)靜脈血栓的發(fā)病機制及治療的研究現(xiàn)狀

張麗娜， 王 敏， 劉曉慶， 王欽鵬綜述， 梁 成審校

顱內(nèi)靜脈血栓形成(cerebral venous thrombosis，CVT)是指各種病因?qū)е碌娘B內(nèi)靜脈或靜脈竇的血栓形成，從而進一步導致一系列腦損害的一類腦血管疾病，約占腦血管疾病的0.5%～1%[1]。據(jù)報道，60%的CVT發(fā)生在妊娠期和產(chǎn)褥期[2]。圍生期的CVT發(fā)生機制及治療方案相比非圍生期CVT較特殊，本文總結(jié)了圍生期CVT的發(fā)病機制及治療的現(xiàn)狀，以期對臨床工作做出參考。

1 發(fā)病機制

1.1 遺傳性因素 顱內(nèi)靜脈血栓形成的遺傳危險因素主要涉及凝血因子及相關(guān)輔助蛋白。編碼凝血因子的基因及其等位基因的突變可能會導致凝血因子的異常，從而導致血栓形成。在圍生期婦女中顱內(nèi)靜脈血栓形成的遺傳風險高于其他人群[3]。以下為圍生期CVT的主要遺傳性因素：

1.1.1 蛋白S及蛋白C 蛋白S與蛋白C缺乏是公認的引起靜脈血栓的危險因素。在孕早期或整個妊娠期檢測到蛋白S缺乏的患者靜脈血栓形成的風險更高[4]。研究報道在蛋白質(zhì)C和蛋白S缺乏且未接受抗凝治療的孕婦中，血栓形成的風險分別為3%～10%、0%～6%，而在產(chǎn)后的婦女中，蛋白C及蛋白S缺乏的患者血栓的風險增至7%～19%、7%～22%[5]。

1.1.2 凝血因子Ⅴ(F5) F5是凝血因子Ⅹ(F10)的重要輔助因子，可與蛋白S(PS)和活化蛋白C (APC)在促凝血和抗凝血途徑中協(xié)同發(fā)揮作用[6]。Ⅴ因子Leiden雜合和凝血酶原基因G20210A突變是靜脈血栓形成最常見的遺傳因素[7]，也是圍生期顱內(nèi)血栓形成的重要因素[5]。

1.1.3 抗凝血酶 抗凝血酶缺乏也是一個重要的形成血栓的遺傳性因素，有報道指出在202個靜脈血栓形成的妊娠患者中有6.9%存在抗凝血酶缺乏的情況[8]。Gerhardt等的研究指出抗凝血酶嚴重缺乏的圍生期婦女發(fā)生靜脈血栓的風險較輕度缺乏的患者要高[5]。

1.1.4 其他 圍生期顱內(nèi)靜脈血栓形成的遺傳因素除外常見的凝血因子及其輔助蛋白的基因突變之外，還涉及到凝血酶原激活的纖溶抑制劑(TAFI)、四氫葉酸還原酶(MRHFR)在基因?qū)用娴淖兓?。TAFI是一種重要的纖溶抑制劑，TAFI的水平高低主要取決于基因?qū)用妫芯恐赋龈咚降腡AFI與顱內(nèi)靜脈血栓形成密切相關(guān)[9，10]。MRHFR是同型半胱氨酸(Hcy)代謝途徑中的關(guān)鍵酶，可使血漿Hcy維持在正常水平。MRHFR最重要的突變類型為C677T和A1289C突變。對于圍生期婦女來說，MTHFR基因多態(tài)性是否與圍生期顱內(nèi)深靜脈血栓形成相關(guān)目前仍存在爭議。Gazioglu等的研究中79.2%的圍生期婦女有MRHFR基因突變[3]，但Gouveia等[11]的一項meta分析中指出沒有足夠的證據(jù)表明C677T突變與顱內(nèi)靜脈血栓形成相關(guān)，韓軒茂等[12]的研究也指出A1289C突變與靜脈血栓形成并無相關(guān)性。

1.2 圍生期特殊的生理狀態(tài)

妊娠及產(chǎn)褥期是顱內(nèi)靜脈血栓形成公認的危險因素[3]。據(jù)報道妊娠晚期及產(chǎn)后第一個月形成顱內(nèi)靜脈血栓的風險最高[13]，這與妊娠期婦女血液處于高凝狀態(tài)有關(guān)，也與產(chǎn)后感染、脫水、分娩創(chuàng)傷、硬膜外麻醉后低顱壓、靜脈瘀滯等因素有關(guān)[14，15]。

妊娠期母體的血液成分、血流動力學等為了適應妊娠環(huán)境會發(fā)生相應的變化，這種變化使得妊娠婦女相較非妊娠婦女血栓形成的風險增大。在妊娠期間多種血栓形成的遺傳風險也會增加。妊娠期凝血因子Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ以及血管性血友病因子和纖維蛋白原濃度升高，而蛋白C和蛋白S濃度降低，血液內(nèi)凝血成分的變化可能從受孕早期開始出現(xiàn)，持續(xù)至產(chǎn)后8 w或更久，也不會完全恢復至妊娠前基線水平，從而導致妊娠期呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[15，16]。另外，孕酮合成增多及子宮的增大會繼發(fā)激素變化，從而影響到孕婦的靜脈平滑肌的張力及下肢血管阻力[17]，使得靜脈血液瘀滯形成血栓，并且妊娠期激素的變化也使孕婦自身分解血栓的能力降低。另有研究表明妊娠期顱內(nèi)大動脈血流量減少約20%，妊娠中晚期母體大腦中動脈流速減低，血流量減少[18，19]，使得血栓形成的風險增加。Wijk等[20]對懷孕大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠會使大鼠顱內(nèi)靜脈的管徑變大、管壁變薄、張力降低，這些因素均可能引起靜脈血液瘀滯而導致血栓形成。

產(chǎn)時及產(chǎn)后的靜脈血栓形成危險因素涉及到母體自身因素、生產(chǎn)方式及環(huán)境因素等多個方面。產(chǎn)時及產(chǎn)后大量出血、出汗伴進食及飲水少，造成血容量減少，產(chǎn)后長時間臥床，高蛋白高脂飲食，血液粘滯度升高，血流減慢，這些因素都與CVT有關(guān)。除這些一般因素之外，剖宮產(chǎn)及子癇也是產(chǎn)后靜脈血栓形成的重要因素[21]。剖宮產(chǎn)及子癇可使顱內(nèi)大動脈收縮[19]，從而引起靜脈血栓。另外，硬膜外穿刺、脫水等造成的顱內(nèi)壓的波動引起靜脈竇的損傷，使得CVT發(fā)生的風險增高[22]。而且有研究報道硬脊膜穿刺更容易觸發(fā)已有遺傳性凝血傾向的患者形成靜脈竇血栓[23]。

1.3 其他因素

圍生期顱內(nèi)靜脈血栓形成除了與遺傳及圍生期特殊的生理狀態(tài)有關(guān)外，還與顱內(nèi)靜脈特殊的結(jié)構(gòu)、獲得性高凝狀態(tài)、感染、全身炎癥反應、腫瘤、吸煙、口服避孕藥、肥胖、嚴重脫水或外傷等都密切相關(guān)。其中，感染及吸煙是妊娠期間靜脈血栓形成最常見的危險因素[21]。

1.3.1 顱內(nèi)靜脈解剖結(jié)構(gòu) 顱內(nèi)靜脈不像動脈有平滑肌包裹的血管壁，相對來講更容易受壓閉塞及充血，并且在坐位或直立時，矢狀竇呈負壓狀態(tài)，所以顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)更容易在外界因素影響下閉塞或者淤血，而且一旦破壞也很可能會形成空氣栓塞[24]。

1.3.2 獲得性高凝狀態(tài) 抗磷脂抗體綜合征是一種獲得性的易栓癥，常被認為是自身免疫性疾病，其與動脈及靜脈血栓栓塞、自身免疫性血小板減少癥及胎兒損害有關(guān)[25]。有研究指出抗磷脂抗體陽性的患者在圍生期發(fā)生CVT的風險增高[26]，其機制可能是由于破壞內(nèi)皮細胞而干擾正常的凝血與抗凝反應[27]。

1.3.3 口服避孕藥 口服避孕藥的女性患者靜脈血栓形成的風險增加[2]，并且對于有遺傳性血栓形成因素的女性而言，口服避孕藥物更會增加其患有靜脈血栓的風險[28]。

1.3.4 其他 Harris等[29]的研究指出，嚴重的顱腦外傷患者發(fā)生CVT的風險增高，且與顱骨骨折、腦挫傷、創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血、高顱壓以及手術(shù)干預等密切相關(guān)。葉酸缺乏、貧血也和靜脈竇血栓形成的密切相關(guān)[30]。另外，高同型半胱氨酸(Hcy)也是CVT的獨立危險因素[15]，Hcy是一種可破壞內(nèi)皮細胞的氨基酸，其升高與靜脈血栓形成相關(guān)[17]。也有研究報道BMI>30 kg/m2也增加了CVT的風險，而且避孕藥會使風險進一步增大[31]。有相關(guān)研究報道新型冠狀病毒肺炎的患者出現(xiàn)顱內(nèi)靜脈竇血栓的情況，其機制現(xiàn)未完全明確，目前認為與COVID-19感染后的炎癥反應引起的細胞因子風暴導致的高凝狀態(tài)相關(guān)[32]，而且COVID-19本身也具有促凝血效應[32]。

2 早期診斷

CVT最常見的臨床癥狀及體征是頭痛，伴有或不伴惡心、嘔吐，也有患者發(fā)生癲癇，視力障礙以及其他局灶性神經(jīng)功能缺損[33]。一旦考慮到有CVT的可能性，需立即行影像學檢查。核磁共振靜脈成像(MRV)診斷CVT的敏感性及特異性較高，且無CT靜脈成像(CTV)的輻射性，對比劑安全性較好，對于圍生期尤其是妊娠期的患者是相對安全的檢查，也是診斷CVT的主要影像學方法[1]。對于還未進行影像學檢查的可疑患者可以通過檢測D-二聚體做出初步診斷，但D-二聚體存在假陰性的可能[34]，需結(jié)合癥狀及病史盡快做出診斷。

3 治療現(xiàn)狀

研究表明在治療期間表現(xiàn)出來的臨床癥狀對妊娠或者產(chǎn)后的靜脈竇血栓的臨床預后很有預測性，因此應該在治療惡化前采取措施[13]。

CVT 患者的治療包括針對病因的治療、抗凝、預防反復癲癇發(fā)作、大面積靜脈梗死/出血并發(fā)疝的減壓手術(shù)[33]。一般來講，針對顱內(nèi)靜脈血栓的治療手段主要為抗凝、溶栓以及血管內(nèi)治療，但對于圍生期，尤其是妊娠期CVT的患者而言，治療手段的選擇需考慮到母體及胎兒兩個方面。

3.1 抗凝治療 抗凝治療可使CVT死亡或致殘的絕對危險率下降13%，相對危險率減少54%[35]。對于有血栓形成因素、靜脈血栓病史以及特異性不良妊娠結(jié)局的患者需要在妊娠期間進行預防性抗凝治療；既往有血栓栓塞病史，則需要在產(chǎn)褥期也要進行預防性抗凝治療；對于沒有血栓形成因素、靜脈血栓病史以及特異性不良妊娠結(jié)局的患者，可以不用產(chǎn)前抗凝治療[36]。據(jù)報道每年有10%抗凝血酶缺乏的靜脈血栓患者復發(fā)，所以抗凝血酶缺乏患者也需要長期抗凝預防[37]。

華法林抗凝是顱內(nèi)靜脈血栓形成的一線用藥，其作為維生素K拮抗劑不僅阻斷了血栓的過程，而且激發(fā)了內(nèi)源性抗凝系統(tǒng)。但華法林可通過胎盤導致胎兒畸形、胎兒死亡和胎兒出血等情況[38]，所以通常不用于妊娠期間靜脈血栓的抗凝治療。在大型Ⅲ期臨床實驗中，直接口服抗凝劑比維生素K拮抗劑的有效性及安全性更高[39]，但對于有遺傳或獲得性易栓傾向的CVT患者來說，口服抗凝藥物的效果仍存在爭議[39]。由于沒有足夠的研究數(shù)據(jù)支持，一些新型的抗凝藥也不能用于妊娠期間的抗凝，如凝血酶抑制劑達比加群酯和Ⅹa因子抑制劑利伐沙班[40]。相對而言，低分子肝素是一個較好的選擇。低分子肝素不通過胎盤，其主要的副作用是出血、骨質(zhì)疏松癥以及肝素相關(guān)的血小板減少[41]。據(jù)報道，在使用低分子肝素的妊娠婦女中出血并不常見[42]。

3.2 溶栓治療 基于妊娠期間顱內(nèi)靜脈血栓形成的危險因素來講，溶栓藥物也是一個可以考慮的選擇。據(jù)報道孕婦溶栓的并發(fā)癥并不比非妊娠患者的并發(fā)癥多[43]，但妊娠患者溶栓藥物的具體應用還需要進一步研究。

3.3 血管內(nèi)治療 血管內(nèi)治療對于血栓形成患者的預后改善明顯，但對于圍生期CVT患者的預后及功能改善是否有效目前尚無定論。Ahmed等的研究表明血管內(nèi)治療，尤其對于有栓子的患者，機械血栓切除術(shù)比起抗凝藥物既安全又有效[13]。但Coutinho等的試驗表明，標準醫(yī)療的血管內(nèi)治療并不能改善妊娠CVT患者的功能結(jié)果[44]。

3.4 并發(fā)癥的治療 對于并發(fā)癲癇的妊娠期CVT患者而言，其治療取決于多種因素，比如妊娠狀態(tài)、病因和相關(guān)的并發(fā)癥等，但總體來講，反復發(fā)作的癲癇發(fā)作會對母親和胎兒造成重大危險，所以對于難治性癲癇的妊娠患者終止妊娠是較好的選擇[45]。硫酸鎂是妊娠期子癇的首選治療方法，但大約10% 的子癇患者在給予硫酸鎂后仍有癲癇發(fā)作，這種情況下可應用麻醉藥如異丙酚[45，46]。對于已經(jīng)發(fā)生腦疝的CVT患者，開顱減壓術(shù)對患者的病死率及神經(jīng)功能有很大的改善[45]。

當然，對于有靜脈血栓形成病史、中晚期妊娠期胎兒死亡、早期宮內(nèi)生長遲緩、早發(fā)嚴重子癇前期等情況的患者應該在妊娠或者計劃懷孕時做血栓相關(guān)的檢查[36]，盡早預防有助于降低再發(fā)CVT的風險。

4 總 結(jié)

圍生期CVT患者不僅受到遺傳因素的影響、而且由于圍生期特殊的生理狀態(tài)等因素，且疾病與妊娠母體相互影響，使得母體及胎兒受到嚴重損害。研究表明，妊娠相關(guān)CVT患者較好的預后與不累及乙狀竇、低昏迷程度相關(guān)[47]，有血栓形成遺傳因素的患者不良妊娠結(jié)局的可能性更大[36]。但圍生期CVT在恰當?shù)奶幚硐率强梢杂辛己玫念A后及功能改善的，有1/3的CVT昏迷患者經(jīng)過恰當?shù)奶幚砜梢曰具_到完全康復[33]。目前對于圍生期CVT患者的治療研究較少，仍需要大量的臨床試驗來確定具體的治療方針，以使母體及胎兒獲得良好預后。