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    中國人群非綜合征型唇腭裂遺傳背景研究新進展

    2022-11-25 14:33:56楊瓊瓊綜述李萍王倩審校
    海南醫(yī)學 2022年11期
    關鍵詞:顱面遺傳位點

    楊瓊瓊 綜述 李萍,王倩 審校

    1.遵義醫(yī)科大學附屬口腔醫(yī)院,貴州 遵義 563000;

    2.貴州省普通高等學??谇患膊⊙芯刻厣攸c實驗室暨遵義市口腔疾病研究重點實驗室&遵義醫(yī)科大學,貴州 遵義 563000

    人類的面部特征高度可變,并且由基因決定。盡管許多科學家對顱面形態(tài)感興趣,但對其基因結構仍知之甚少。唇腭裂是人類最普遍的顱面畸形之一,是可以立即識別的正常面部結構的破壞。唇腭裂的全球發(fā)病率約為1/700[1],在影響患兒的進食、語言、聽力、美觀、社會融合的同時,給患者的家庭也帶來了嚴重的經濟負擔。雖然手術可以修復裂縫,但術后畸形仍會給患者帶來嚴重的心理及社會影響。唇腭裂根據(jù)臨床表現(xiàn)特征可以分成非綜合征型唇腭裂(nonsyndromic cleft lip and palate,NSCL/P)及綜合征型唇腭裂(syndromic cleft lip and palate,SCL/P)。NSCL/P 約占唇腭裂的70%[2],在全球的發(fā)病率約為1.7/1000,其中中國NSCLP 的發(fā)病率為1.43‰[3]。SCL/P 一般病因較明確,而NSCL/P的遺傳異質性、偏離孟德爾遺傳模式、基因組工具的有限可用性、費用以及需要非常大的數(shù)據(jù)集,導致在其遺傳病因的認識方面進展緩慢。目前普遍認為NSCL/P的發(fā)病機制主要與遺傳和環(huán)境因素有關。NSCL/P的遺傳背景主要有易感基因、單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNPs)。圍繞中國人群進行的NSCL/P 遺傳病因學最新研究顯示,與NSCL/P 發(fā)病率有重要關系的易感基因有RhoGTP 酶激活蛋白29 (anti-Rho GTPase activating protein 29,Arhgap29)、抑癌基因p53、甲狀腺轉錄因子2(thyroid transcription factor 2,TTF2或FOXE1)、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor,F(xiàn)GF)、Sprouty基因(SPRY)、脊髓灰質炎病毒受體相關基因(poliovirus receptor related genes,PVRL)。本文主要從以上易感基因與中國人群NSCL/P 的相關性展開綜述,以揭示正常顱面形態(tài)的復雜遺傳結構,為NSCL/P 的基因背景與顱面形態(tài)的相互作用提供證據(jù)。

    1 NSCL/P易感基因、染色體區(qū)域

    1.1 Arhgap29 Arhgap29 位于染色體1p22.1 區(qū)域,含有24 個外顯子,在上皮細胞中表達較高,尤其是在口腔、舌、腭上皮中強表達。該基因距三磷酸腺苷結合盒家族中的A 亞型基因4 (ATP-binding cassette subfamily A member 4,ABCA4)47 kb,可使RhoA從三磷酸鳥苷限制型轉變?yōu)槎姿狲B苷限制型進而失活,從而影響下游效應分子Rho 激酶,使細胞的分裂、周期以及上皮細胞極性的穩(wěn)定性發(fā)生改變,并參與上皮-間充質轉化過程的調控[4]。此外,小鼠模型實驗結果證實了Arhgap29 與WNT、干擾素調節(jié)因子6(interferon regulatory factor 6,IRF6)、轉化生長因子β(ransforming growth factorβ,TGFB)等信號通路有關聯(lián)[5],而這些信號通路在眾多研究中被證實與NSCL/P的發(fā)病具有強相關性。在對中國人群的研究中,周子鈴等[6]發(fā)現(xiàn)Arhgap29 的4 個位點(rs3814019、rs72964308、rs7540684、rs17396055)與寧夏地區(qū)NSCL/P 的發(fā)病存在相關性,侯宇轉等[7]對Arhgap29 內含子區(qū)域SNP 位點的生物信息學分析也顯示rs17396055 和rs7540684與唇腭裂顯著相關。此外,YU等[8]在一個三代中國人NSCL/P 家系中成功證實了Arhgap 基因與NSCL/P 有關,并首次報道了Arhgap29 c.1920+1G>a 的突變與NSCL/P 相關。唐健霞等[9]利用全外顯子測序(whole exome sequencing,WES)對兩個家系的10 個先證者進行測序,通過生物信息學分析篩選潛在突變,結果在兩個家系中發(fā)現(xiàn)了1 個新突變Arhgap (c.2615C>T,p.A872V)。

    1.2 抑癌基因p53 抑癌基因p53 位于染色體17p13.1區(qū)域,含有10個內含子及11個外顯子[10],主要編碼p53蛋白。p53蛋白是一種含磷蛋白,由393個氨基酸構成,由四個單元組成,其中一個單元激活轉錄因子;另一個結構域負責識別特定的DNA序列,稱為核心結構域;另外兩個結構域負責蛋白質的四聚并識別受損的DNA(如堿基對錯配或單鏈DNA)。已經發(fā)現(xiàn),p53在多種細胞信號機制中起主要作用,導致細胞周期阻滯、細胞衰老、DNA修復、分化和細胞死亡。有動物模型研究發(fā)現(xiàn),抑癌基因p53 的缺失會導致小鼠胚胎發(fā)育畸形,具體表現(xiàn)為顱面畸形[11]。WANG 等[12]調查了NSCL/P基因多態(tài)性與我國學齡期兒童發(fā)育性閱讀障礙的關系,發(fā)現(xiàn)在發(fā)育性閱讀障礙的患者中,p53 rs4791774的等位基因G與正常對照組相比有更多的表達,此前研究表明抑癌基因p53 rs4791774 與rs4791331 有很強的相關性,而rs4791331 是BEATY等[13]在亞洲人群中確認的NSCL/P 易感位點。孟祥彪等[14]的研究顯示,在我國北方人群中,rs4791774 不是NSCLP的易感位點,這可能與樣本量大小及研究方法的不同有關。紹帥等[15]發(fā)現(xiàn),云南漢族人群中NSCLP與p53 基因rs1042522、rs12947788 位點的單核苷酸多態(tài)性具有相關性。

    1.3 TTF2/FOXE1 TTF2 又稱為FOXE1,位于染色體9q22,由編碼367 個氨基酸的蛋白質的外顯子組成,分子量為42 kD。FOXE1 屬于轉錄因子家族,其對于胚胎的發(fā)育、細胞的生長分化及腫瘤的發(fā)生有著重要的調節(jié)作用,可引發(fā)包括NSCL/P、甲狀腺發(fā)育不全、甲狀腺功能低下等多種疾病[3]。近年來關于FOXE1 基因與NSCL/P 之間關系的研究日益增加,但其研究結果不盡相同。MORENO 等[16]的研究表明,F(xiàn)OXE1 在第11 周繼發(fā)腭突上皮中表達,并且在中鼻突和上頜突融合的過程中FOXE1 表達強烈,這表明FOXE1 可能在腭裂的發(fā)生中起著重要作用。張碧荷等[17]的研究顯示FOXE1 與我國西部地區(qū)漢族人群的NSCL/P 相關性較弱,但尚不足以否認它在NSCL/P中的作用。另一方面,DUAN 等[18]研究表明FOXE1 的rs894673、rs3758249、rs4460498 位點與我國西部地區(qū)漢族人群的NSCL/P具有相關性。YIN等[19]發(fā)現(xiàn)FOXEl的rs375825 和rs907577、rs7043516三個位點與中國漢族人群NSCL/P 易感性不相關, 但FOXE1 基因3′UTR 區(qū)域的rs7043516 與中國漢族人群NSCL/P 發(fā)病風險相關,該位點通過調節(jié)microRNA的結合能力,從而影響NSCL/P 的易感性。XIE 等[20]則首次報道了FOXE1 中的SNP rs1867277 與我國人群NSCL/P 相關聯(lián)。尹曉晴等的研究結果揭示了FOXE1 基因3′UTR區(qū)域的rs7043516 與中國漢族人群NSCL/P 發(fā)病風險相關。該位點通過調節(jié)miRNA 的結合能力,從而影響NSCL/P的易感性[21]。賈鎧寧[22]對FOXE1 基因多態(tài)性與NSCL/P 相關性的Meta 分析顯示:rs3758249 與CPO 無明顯相關性,rs3758249 對于中國人群CL/P 的發(fā)生是一種危險因素,而對于其他種族的人來說是一種保護因素;rs4460498 對于NSCL/P 是一種保護因素;rs1443434 與NSCL/P 無明顯相關性;rs10217225與CPO 之間無明顯相關性,而對于CL/P 是一種危險因素。

    1.4 FGFs FGF 家族及其受體FGFR (fibroblast growth factor receptor,F(xiàn)GFR)因在神經嵴細胞的誘導和遷移、骨骼發(fā)生和EMT 中的作用而聞名,而這些都是顱面發(fā)育的基本過程。FGF 可以與FGFR 進行特異性結合,從而傳遞細胞信息,作用于上皮-間充質轉化,從而造成顱面形態(tài)發(fā)育異常。LI 等[23]在對南京醫(yī)科大學三個附屬醫(yī)院的NSCL/P 患者的研究表明,rs1048201(FGF2)、rs3733336(FGF5)和rs546782(FGF9)與NSCL/P 的發(fā)生相關,可能是由于miRNA-496 與FGF2、miRNA-145 與FGF5、miRNA-187與FGF9 之間的差異結合來影響NSCL/P 的發(fā)生。ZHANG等[24]研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GF3 基因發(fā)生突變或者缺失會影響鰓弓進而導致面突不能如期聯(lián)合,從而有形成面部畸形的風險。趙志強等[25]證實rs4980700、rs4631909 與新疆維吾爾族人群NSCL/P 發(fā)生存在相關性。LI 等[26]的實驗結果表明,rs330542 (FGF10)與rs1946295 (T-box 轉錄因子5,TBX5)之間、rs7704166(FGF10)和rs7085073 (FGFR2)之間相互影響,F(xiàn)GF10通過與TBX5 和FGFR2的相互作用與NSCL/P 發(fā)生生物學聯(lián)系。

    1.5 SPRY SPRY 基因家族包含4 個基因,分別為SPRY1~4,且位于不同的染色體。研究表明,SPRY1、2和4在顱面部和軀干發(fā)育中表達,包括大腦、耳蝸、鼻器官、牙齒、唾液腺、肺、消化道等。在牙齒的發(fā)育中,SPRY 1 和SPRY 2 在上皮中表達,SPRY 4 在間充質或神經組織中表達[27]。MATSUMURA 等[28]證明SPRY 2 在小鼠腭裂發(fā)生中起間接作用,主要通過FGF 信號調節(jié)細胞增殖和基因表達,而FGF信號通路與唇腭裂的發(fā)生有緊密聯(lián)系。SPRY 2 不抑制腭融合過程,但可誘導間質細胞增殖增加,從而改變腭生長模式,影響腭的抬高,從而阻止腭板融合。動物模型研究也發(fā)現(xiàn),SPRY2基因敲除的小鼠出現(xiàn)了異常的腭部,其機制可能是SPRY 基因編碼的蛋白質參與和調節(jié)FGF信號通路的表達[29]。此外,據(jù)報道SPRY4在轉基因小鼠的周皮功能中與IRF6相互作用[30],而IRF6屬于目前所發(fā)展最有價值的易感基因,和NSCLP的發(fā)病有直接關聯(lián)性。YU等[29]發(fā)現(xiàn)rs908822和rs9545308變異均與中國人群NSCL/P 相關聯(lián),這與MORENO等[31]的研究結果一致。ZHOU 等[32]發(fā)現(xiàn)rs1298215244(SPRY1)和rs504122 (SPRY2)與中國人群NSCL/P 的發(fā)病風險存在關聯(lián),但未發(fā)現(xiàn)SPRY 基因家族具有親源效應。此外,ZHOU 等[32]在對NSCL/P 的SPRY 基因-基因相互作用的研究[33]發(fā)現(xiàn),rs3860074(SPRY1)同時與SPRY2中的rs11149181、rs12854744、rs11618325和rs1358977 相互作用,SPRY2 和SPRY4 之間也出現(xiàn)了類似的情況。但在這個研究中只有SPRY2 的變異與SPRY1 和SPRY4 有相互作用,而SPRY1 和SPRY4的變異都沒有相互作用。作者解釋這可能由于相較于其他異構體,SPRY2對下游通路有一個更明顯的抑制作用。此外,基因-基因相互作用的1 個SNP:rs1358977 (SPRY2),屬于非編碼轉錄物變體,被認為是功能遺傳因素和復雜疾病的風險因素[34]。

    1.6 PVRL PVRL 最初在嚙齒類動物中被鑒定為與人類脊髓灰質炎病毒受體(PVR)同源的基因,并被命名為脊髓灰質炎病毒受體相關基因,位于19q13區(qū)域,全長約43 Kb,主要編碼糖蛋白,其突變可以導致細胞間黏附功能缺失,最終造成顱頜面的畸形,而這種細胞間的黏附功能主要源于PVRL1 編碼的nectin-1,nectin-1是一種細胞間黏附分子,對細胞間黏附和緊密連接的形成起著重要作用,它在神經元、角質形成細胞、發(fā)育中的面部和腭中表達。李棟等[35]對新疆地區(qū)維吾爾族NSCL/P 人群的研究發(fā)現(xiàn),NSCL/P發(fā)生與PVRL2 基因rs2075642 位點多態(tài)性相關,人群攜帶雜合突變型GA 和等位基因A 可能降低NSCL/P 的發(fā)生風險。袁園等[36]研究并未發(fā)現(xiàn)PVRL1/2/3與中國人群NSCL/P之間存在關聯(lián)。以上研究結果存在差異性可能由于地域和種族存在差異性以及樣本量大小不足等因素導致的。

    2 環(huán)境因素

    識別環(huán)境因素和研究基因與環(huán)境的相互作用不僅需要大量的隊列研究,還需要可以獲得最佳效果的遺傳物質。在胚胎發(fā)育的早期階段,特殊的環(huán)境因素通過多種機制導致母體支持細胞或早期胚胎細胞發(fā)生異常,進而導致唇腭裂的發(fā)生。研究表明,母親在懷孕前3 個月吸煙(包括主動吸煙和被動吸煙)會顯著增加NSCL/P的發(fā)病風險[37]。此外,飲酒[2]、服用藥物[38]、孕婦生育年齡[39]、妊娠期感染、流產史等也均為危險因素。除此之外,葉酸和維生素的攝入也是NSCL/P 發(fā)病的一個重要因素。研究表明,亞甲基四氫葉酸還原酶(5,10-methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)基因在唇腭裂的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用,圍孕期單獨服用葉酸補充劑而不與維生素聯(lián)合可以有效降低唇腭裂的發(fā)病風險[40]。高溫、壓力、母親肥胖、職業(yè)暴露、電離輻射也表明與NSCL/P 有關,但對于這些因素的有害影響還沒有共識,可能需要進行足夠大的前瞻性隊列研究。由于環(huán)境具有更大的可塑性,識別環(huán)境風險,特別是如果可以利用基因協(xié)變量對其進行個人化,就為應用與預防提供了最佳的短期機會。

    3 展望

    綜上所述,Arhgap29、P53、FOXE1、FGF、SPRY 及PVRL基因與中國人群NSCL/P的發(fā)生存在關聯(lián),但實驗數(shù)據(jù)結論在不同人群中缺乏一致性,甚至會出現(xiàn)背離現(xiàn)象,這可能源于中國民族構成的復雜性以及NSCL/P 的遺傳異質性。同時,唇腭裂的發(fā)生還受到環(huán)境因素的密切影響。隨著研究方法與技術的進步,有必要針對其遺傳背景、作用機制開展進一步研究。未來的進展需要更多的策略來整合遺傳分析、識別候選基因的方法和排序,以及描述和分析控制基因表達的功能元件的改進方法,如用開放式表型方法將計算NSCL/P 的多基因風險評分與正常的面部變異聯(lián)系起來,研究在一定條件下具有已知作用的基因對面部形態(tài)的影響。利用表觀遺傳學、系統(tǒng)生物學、基因表達和流行病學整合遺傳和環(huán)境風險,將產生一種更完整的病因特征,為唇腭裂的早期疾病篩查、診斷及防治提供新的途徑,并提供更好的臨床護理和預防。

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