血紅素及血紅素加氧酶1相關(guān)作用的研究進(jìn)展

李轉(zhuǎn)麗 綜述 李小燕，吳濤，白海 審校

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；

2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院血液科，甘肅 蘭州 730050

氯化血紅素(Hemin)也稱為血紅素、卟啉氯化鐵和亞鐵血紅素，是血紅素氧化的產(chǎn)物，具有廣泛的生物學(xué)功能[1]。血紅素作為一種含鐵的金屬卟啉，目前已廣泛用于治療誘導(dǎo)型卟啉病的急性發(fā)作。它能夠產(chǎn)生抗氧化和抗炎產(chǎn)物，如膽綠素、膽紅素和一氧化碳。膽綠素和膽紅素在體外能清除過氧自由基，而一氧化碳可以抑制巨噬細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1，還可通過調(diào)節(jié)有絲分裂激活蛋白激酶[2-3]。

血紅素是天然存在的鐵卟啉化合物，由四個吡咯類亞基和亞鐵離子組成，吡咯中的四個氮原子通過共價鍵和配位鍵與亞鐵離子結(jié)合，形成高度共軛體系。血紅素的顏色是黑綠色，無定形針狀晶體，難溶于水，易溶于堿性溶液。血紅素是血紅蛋白的主要活動中心，一個血紅蛋白是由四個血紅素和一個珠蛋白組成。作為血紅素蛋白的輔基，血紅素的功能是運(yùn)輸氧氣到身體的各個部分、傳遞電子、催化體內(nèi)的氧化還原反應(yīng)等[4]。

1 氯化血紅素的作用

1.1 神經(jīng)保護(hù)作用 氯化血紅素是血紅素氧合酶1(HO-1)的底物和誘導(dǎo)劑，具有神經(jīng)保護(hù)作用。氯化血紅素可防止自由基引起的損傷，降低興奮性氨基酸的毒性，保護(hù)重要器官免受缺氧缺血性損傷。氯化血紅素可通過PI3K/Akt 途徑減輕七氟醚暴露誘導(dǎo)的新生大鼠細(xì)胞凋亡，增加HO-1表達(dá)，預(yù)防新生大鼠氧化應(yīng)激損傷。氯化血紅素是血紅素氧化的產(chǎn)物，含有鐵卟啉和氯配體，可特異性誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞中的腦紅蛋白和HO-1上調(diào)[5]。

1.2 誘導(dǎo)K562 細(xì)胞紅系分化 Hemin 是由血紅素氧化后的一種產(chǎn)物，分子結(jié)構(gòu)中含有高價鐵卟啉，與血紅素相似。Hemin 可通過調(diào)節(jié)從模板DNA 轉(zhuǎn)錄成mRNA 然后翻譯成蛋白質(zhì)的這一過程的若干步驟來增加基因表達(dá)[6]。據(jù)文獻(xiàn)報道，Hemin 誘導(dǎo)紅系腫瘤細(xì)胞向良性方向分化，即在本來不表達(dá)β-珠蛋白的腫瘤細(xì)胞內(nèi)表達(dá)β-珠蛋白，其誘導(dǎo)血紅蛋白表達(dá)，且聯(lián)苯胺染色為陽性[7]。Hemin誘導(dǎo)K562細(xì)胞向紅系分化，分化過程中比較明確的機(jī)制是利用Hemin 促進(jìn)紅系特異性轉(zhuǎn)錄因子GATA-1和NF-E2的表達(dá)[8-9]。氯化血紅素通過在K562 細(xì)胞中誘導(dǎo)自噬反應(yīng)來促進(jìn)紅細(xì)胞成熟，可能有助于慢性粒細(xì)胞白血病的治療。其機(jī)制是通過mTOR信號誘導(dǎo)自噬途徑的激活，還可降低線粒體蛋白質(zhì)的含量，表明Hemin能有效誘導(dǎo)線粒體降解及誘導(dǎo)線粒體膜去極化[10]。

1.3 氯化血紅素誘導(dǎo)產(chǎn)生NRF2基因 在溶血過程中，受損紅細(xì)胞釋放的游離血紅素會損害鄰近細(xì)胞。作為一種反應(yīng)，血紅素通過HO-1 誘導(dǎo)其代謝降解，HO-1 由主要的應(yīng)激反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子NF-E2 相關(guān)因子2 (NRF2)激活。氯化血紅素產(chǎn)生有害的活性氧(ROS)，包括過氧化氫、超氧化物和羥自由基，介導(dǎo)膜脂質(zhì)過氧化和巰基氧化，通過氧化脂質(zhì)修飾蛋白質(zhì)并降低呼吸能力。Hemin 引起巨噬細(xì)胞壞死，這是一種細(xì)胞死亡，具有神經(jīng)元壞死和鐵沉積的共同特征。Hemin 誘導(dǎo)的HO-1 激活NRF2 和阻遏物(Btb 和Cc 同源性1，BACH1)調(diào)節(jié)。后者被血紅素取代，位于血紅素氧合酶-1 的啟動子位點(diǎn)。這是通過血紅素減少BACH1 與DNA 的結(jié)合而發(fā)生的。此外，Hemin 激活NRF2靶基因，編碼鐵蛋白和鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(FPN1)，分別負(fù)責(zé)鐵的儲存和排泄。氯化血紅素在腎細(xì)胞中誘導(dǎo)p21，這是一種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑，機(jī)制與G1期的進(jìn)展有關(guān)[11]。

1.4 抗氧化作用 研究表明，血紅蛋白降解產(chǎn)物血紅素通過活性氧介導(dǎo)的蛋白酶體活性和脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)血小板活化、鐵沉積。而褪黑素通過恢復(fù)蛋白酶體活性和抑制炎癥，可有效抑制氯化血紅素誘導(dǎo)的血小板活化及鐵沉積。氯化血紅素通過破壞內(nèi)源性谷胱甘肽增加活性氧和脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致血小板死亡。氯化血紅素顯著調(diào)節(jié)Bcl-2 家族蛋白，抑制血小板蛋白酶體活性，從而導(dǎo)致體外和體內(nèi)不受控制的血小板過早死亡[12]。氯化血紅素是一種強(qiáng)有力的脂蛋白氧化誘導(dǎo)劑，其作用靶點(diǎn)位于脂蛋白的疏水核心附近，導(dǎo)致抗氧化活性的喪失。高密度脂蛋白可能是血紅素結(jié)合的主要靶點(diǎn)[13]。顱內(nèi)出血(ICH)是一種很危急的疾病，導(dǎo)致高發(fā)病率和死亡率，占所有腦卒中的20%。出血后，血腫形成，紅細(xì)胞中含有的血紅素迅速從血腫中釋放到腦組織中。隨后通過血紅素加氧酶代謝為一氧化碳、膽綠素和鐵。因此，血紅蛋白和血紅素是神經(jīng)元損傷的關(guān)鍵介質(zhì)，最終導(dǎo)致腦出血后的繼發(fā)性腦損傷。同時發(fā)現(xiàn)血紅蛋白誘導(dǎo)活性氧過度產(chǎn)生和細(xì)胞損傷的機(jī)制可能與HO-1從血紅蛋白中產(chǎn)生的Fe2+有關(guān)[14]。

1.5 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 氯化血紅素可增加結(jié)腸癌細(xì)胞和線粒體中活性氧的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、氧化損傷和線粒體功能障礙，以及抑制結(jié)腸癌和正常結(jié)腸上皮細(xì)胞的凋亡[15]。氯化血紅素對細(xì)胞死亡的抑制作用是由HO-1 和Caspase-3 介導(dǎo)的。缺氧增加ROS 的產(chǎn)生，破壞DNA和RNA，并激活骨細(xì)胞中的凋亡調(diào)節(jié)因子Bcl-2、Bax，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。研究表明氯化血紅素誘導(dǎo)的HO-1具有骨細(xì)胞保護(hù)作用，誘導(dǎo)HO-1可能有助于治療糖皮質(zhì)激素相關(guān)的骨壞死和骨質(zhì)疏松癥。誘導(dǎo)HO-1不僅減少骨細(xì)胞壞死，而且減少糖皮質(zhì)激素和缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。糖皮質(zhì)激素和缺氧引起的Caspase-3激活可被HO-1誘導(dǎo)抑制[16]。

2 血紅素加氧酶

2.1 血紅素加氧酶的介紹 血紅素加氧酶(heme-oxygenase，HO)是一種微粒體酶，1968 年Tenhunen 等首次描述了血紅素加氧酶催化分解血紅素。HO 是一種含血紅素的熱休克蛋白，參與血紅素基團(tuán)降解，將游離血紅素代謝為一氧化碳、鐵和膽綠素，膽綠素還原酶將血紅素轉(zhuǎn)化為膽紅素。HO 也是內(nèi)源性一氧化碳產(chǎn)生的主要來源，具有抗氧化和抗炎作用[17-18]。

2.2 血紅素加氧酶的分類 血紅素加氧酶系統(tǒng)以三種活性亞型存在，包括HO-1、組成型血紅素加氧酶2 (HO-2)和血紅素加氧酶3 (HO-3)。血紅素氧化酶的兩種亞型HO-1 和HO-2 主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，其中HO-1 可位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體內(nèi)膜和質(zhì)膜小窩中，這種酶由Hmox1 基因編碼。HO-1 的表達(dá)由NRF2 及Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1(Keap1)系統(tǒng)觸發(fā)。在靜息條件下，NRF2 活性被與Keap1 的物理相互作用抑制，導(dǎo)致Cullin-3 依賴性E3 泛素連接酶募集用于蛋白酶體降解，從而將NRF2 維持在低水平。在氧化應(yīng)激下，Keap1 發(fā)生構(gòu)象變化并釋放NRF2。游離NRF2 轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，其與小Maf蛋白相互作用，并進(jìn)一步結(jié)合到抗氧化反應(yīng)元件(ARE)或親電反應(yīng)元件(EpE)上，以反式激活編碼抗氧化酶的各種基因，包括HO-1。由于對啟動子結(jié)合位點(diǎn)的競爭，細(xì)胞血紅素水平的增加阻礙了通過NRF2拮抗劑Bach1 誘導(dǎo)HO-1。HO-3 是在大鼠大腦中發(fā)現(xiàn)的，被認(rèn)為是無催化活性的，并參與血紅素感應(yīng)和結(jié)合，它的性質(zhì)目前仍然不清楚[19-21]。

2.3 血紅素加氧酶的作用 血紅素加氧酶系統(tǒng)的主要生理作用是保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激。這些細(xì)胞保護(hù)作用既歸因于前氧化劑血紅素的降解，也歸因于降解過程中產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物的作用，如一氧化碳介導(dǎo)血管舒張、抗凋亡和抗炎作用。血紅素加氧酶是細(xì)胞分解代謝血紅素的唯一有用手段，因此它們被標(biāo)記為看家基因，并被指定控制細(xì)胞血紅素庫[22]。HO-1也稱為熱休克蛋白32(Hsp32)，是一種誘導(dǎo)型同工酶，其表達(dá)可由不同的應(yīng)激條件上調(diào)，并由多種刺激激活，包括紫外線照射、感染、重金屬、一氧化氮、細(xì)胞因子和氧化低密度脂蛋白等。HO-2 和HO-3 代表大多數(shù)人類組織中在基礎(chǔ)水平表達(dá)的組成型同種酶，特別是在神經(jīng)元、脾臟和肝臟中的濃度水平相比其他組織更高[23]。一氧化碳(CO)是一種無機(jī)化合物，能與血紅蛋白結(jié)合，具有劇毒作用。大量吸入通常會導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的病變。HO-2 位于16 號染色體。雖然這兩種血紅素氧合酶亞型的作用機(jī)制相似，但它們的調(diào)節(jié)方式不同。HO-1 的高表達(dá)發(fā)生在肝臟和脾臟，生理?xiàng)l件下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不產(chǎn)生HO-1，然而，在患有慢性神經(jīng)退行性疾病的患者中分泌增加。HO-2主要在大腦中產(chǎn)生，其表達(dá)常見于神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和腦血管。缺氧、癲癇發(fā)作不會增加HO-2 的產(chǎn)生水平，但會增加其活性。HO-3一級結(jié)構(gòu)與HO-2相似90%，但不顯示任何酶活性[24]。

3 HO-1

3.1 HO-1 的介紹 HO-1 是血紅素氧合酶家族中的一員，是體內(nèi)血紅素代謝的重要起始酶和限速酶，能夠催化血紅素分解為膽綠素、一氧化碳和鐵離子。HO-1 屬誘導(dǎo)型，廣泛分布于哺乳動物多種組織細(xì)胞中，生理狀態(tài)下只有少量表達(dá)，缺血、缺氧、血紅素、應(yīng)激等因素可誘導(dǎo)其顯著表達(dá)[25]。HO-1蛋白位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，也定位在線粒體核和小窩中。HO-1 由位于染色體22q12.3 上的HMOX1 基因編碼。它有五個外顯子、四個內(nèi)含子和三個調(diào)控區(qū)，一個近側(cè)區(qū)和兩個遠(yuǎn)離啟動子區(qū)的遠(yuǎn)側(cè)區(qū)。這些調(diào)節(jié)區(qū)包含不同的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)缺氧誘導(dǎo)因子1 (HIF-1)、核因子κB(NF-κB)、激活蛋白(AP-1)結(jié)合位點(diǎn)、應(yīng)激反應(yīng)元件(StRE)、金屬反應(yīng)元件(MtRE)和熱休克共識(HSE)序列，它們參與細(xì)胞氧化還原狀態(tài)的調(diào)節(jié)。HO-1 負(fù)責(zé)p21的上調(diào)，p21是一種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑，負(fù)責(zé)阻止細(xì)胞周期進(jìn)程，從而減少腎小管上皮細(xì)胞的凋亡。HO-1 的表達(dá)在腎臟中被強(qiáng)烈的刺激誘導(dǎo)，這是由于腎臟的過濾作用，這意味著HO-1暴露于廣泛的內(nèi)源性和外源性分子[26]。HO-1 是腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的拮抗劑。HO-1作為抗炎介質(zhì)，可限制活化巨噬細(xì)胞中Toll樣受體-4 依賴性促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。HO-1可通過多種分子機(jī)制發(fā)揮作用，包括調(diào)節(jié)p38 絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)活性，在減輕炎癥中發(fā)揮作用[27]。氯化血紅素是一種含鐵的含氯卟啉，是各種細(xì)胞類型(包括正常細(xì)胞和癌細(xì)胞)中可用的HO-1誘導(dǎo)劑[28]。

3.2 HO-1的作用

3.2.1 抑制細(xì)胞凋亡 HO-1 是一種重要的應(yīng)激蛋白和多功能微粒體酶，在特定環(huán)境和細(xì)胞特異性中調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的多種生物反應(yīng)，包括趨化性、細(xì)胞周期進(jìn)程、分化和凋亡。HO-1 通過以下不同的機(jī)制抑制細(xì)胞凋亡：(1)通過一磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)和p38絲裂原激活的蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；(2)通過誘導(dǎo)抗凋亡基因如Bcl-xL、Bcl-2 及抑制促凋亡基因如Bax 和Bak 的表達(dá)。HO-1 表達(dá)增加可改善心血管功能障礙，并通過促進(jìn)自噬和降低氧化應(yīng)激來保護(hù)肝臟免受缺血再灌注損傷。mTOR途徑是AMPK調(diào)節(jié)的主要下游信號通路之一。研究表明HO-1的過度表達(dá)可以顯著增加AMPK 活化并減少mTOR 磷酸化，表明HO-1 是抑制mTOR 磷酸化的上游激酶。因此，mTOR 似乎是HO-1 在血紅素加氧酶相關(guān)細(xì)胞凋亡中影響自噬途徑的關(guān)鍵信號通路[29]。在胃癌中，HO-1水平升高導(dǎo)致凋亡的關(guān)鍵介質(zhì)Caspase-3降低，乳腺癌細(xì)胞中HO-1抑制通過下調(diào)抗凋亡蛋白導(dǎo)致阿霉素誘導(dǎo)的凋亡增加[30]。HO-1 反應(yīng)產(chǎn)物一氧化碳可抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在小鼠成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中的凋亡。內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化碳的抗凋亡作用需要MAPK 途徑和NF-κB 的下游激活。在血管平滑肌細(xì)胞中，一氧化碳抑制細(xì)胞因子(TNF-α、IL1-β、INF-γ)誘導(dǎo)的凋亡，依賴于可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的激活。研究表明，在高氧狀態(tài)、缺氧和復(fù)氧模型中，一氧化碳對內(nèi)皮細(xì)胞凋亡也有相似的抗凋亡作用[27]。血紅素還可通過抑制蛋白酶體和引起線粒體功能障礙導(dǎo)致細(xì)胞損傷和凋亡[31]。HO-1對MDS也有抗凋亡作用，HO-1 可影響MDS耐藥和促使其進(jìn)展為急性髓系白血病[32]。

3.2.2 與化療耐藥性及與腫瘤存活的關(guān)系 HO-1在各種人類惡性腫瘤中升高，有助于為癌細(xì)胞生長、血管生成和轉(zhuǎn)移以及對化療和放療的耐藥性建立腫瘤微環(huán)境。HO-1在腫瘤細(xì)胞中的生物學(xué)效應(yīng)是特異性的，在一些腫瘤中，其上調(diào)促進(jìn)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞死亡，如在黑色素瘤細(xì)胞中，HO-1 抑制增加了對光動力療法的反應(yīng)性，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，而在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌則有助于細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤生長[33]。而在其他腫瘤中，其與腫瘤存活和進(jìn)展相關(guān)，就血液系統(tǒng)惡性腫瘤而言，HO-1 上調(diào)與疾病進(jìn)展和化療耐藥性有關(guān)[34]。HO-1 通過誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、自噬、MAPK 激酶的激活以及增加巨噬細(xì)胞浸潤在化療耐藥性和腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮保護(hù)作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中，HO-1的上調(diào)和下調(diào)與細(xì)胞周期分裂停滯以及隨后的細(xì)胞死亡及腫瘤存活和進(jìn)展有關(guān)[35]。

3.2.3 在胃腸道的作用 HO-1 是一種應(yīng)激誘導(dǎo)酶，許多研究表明，HO-1 在胃腸道中高度表達(dá)，參與對炎癥過程的反應(yīng)，HO需要NADPH和氧氣來降解血紅素，釋放一氧化碳(CO)、游離鐵(Fe2+)和膽綠素，膽綠素通過膽綠素還原酶消耗另一個NADPH分子而被還原成膽紅素。HO-1 在幾種胃腸癌中過度表達(dá)，包括結(jié)腸癌、胃癌和胰腺癌。此外，正常情況下，HO-1 高表達(dá)與預(yù)后不良、生存率低有關(guān)，尤其是對治療反應(yīng)較低[36]。HO-1 可下調(diào)腸道疾病的免疫反應(yīng)。炎癥性腸病，包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)，是與HO-1效應(yīng)相關(guān)的研究最多的疾病之一。在健康條件下，HO-1在腸道中以低水平表達(dá)，但在引發(fā)炎癥時會被顯著誘導(dǎo)。HO-1的激活通過誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子途徑來減少腸道炎癥。HO-1 也與直腸癌等有關(guān)，其被認(rèn)為是癌癥治療的新靶點(diǎn)[37]。

3.2.4 在自身免疫性疾病中的作用 HO-1 在自身免疫性疾病中具有保護(hù)作用。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者單核細(xì)胞中HO-1 的表達(dá)降低，增加了髓樣細(xì)胞HO-1表達(dá)與狼瘡性腎炎之間聯(lián)系的可能性[38]。HO-1具有抗炎和抗氧化作用，有望成為治療風(fēng)濕性疾病的靶點(diǎn)。值得注意的是，HO-1 在巨噬細(xì)胞中具有免疫調(diào)節(jié)功能，而巨噬細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中起著重要作用，尤其是在風(fēng)濕性疾病中[39]。

3.2.5 在腦部疾病的作用 研究顯示，HO-1 作為抗缺血劑的臨床應(yīng)用潛力很大。如HO-1用在使用胰島素誘導(dǎo)的大腦中動脈閉塞的腦卒中大鼠，結(jié)果大鼠大腦受胰島素抵抗影響的部分梗死面積顯著減小，同時腫瘤壞死因子-α的表達(dá)顯著降低，表明增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)HO-1的表達(dá)可以減輕腦部疾病的主要癥狀[40]。

3.2.6 在肺損傷和肝炎相關(guān)疾病的作用 血紅素誘導(dǎo)HO-1可降低膿毒癥相關(guān)肺損傷模型中白細(xì)胞介素-1β的成熟并下調(diào)炎癥的激活。此外，血紅素調(diào)節(jié)誘導(dǎo)HO-1 與保護(hù)D-半乳糖胺和脂多糖誘導(dǎo)的急性肝損傷有關(guān)，并與下調(diào)相關(guān)的NLRP3炎癥體依賴性胱天蛋白酶-1 活化有關(guān)[27]。HO-1 通過抑制肝細(xì)胞過度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，可作為營養(yǎng)性脂肪性肝炎進(jìn)展的保護(hù)因子，并可能成為治療非酒精性脂肪性肝炎的潛在靶點(diǎn)[41]。氯化血紅素靶向誘導(dǎo)HO-1 可以抑制Wnt信號通路。研究表明，Wnt 信號通路在飲食誘導(dǎo)的脂肪性肝炎相關(guān)肝纖維化的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。此外，發(fā)現(xiàn)HO-1 抑制NASH 相關(guān)肝纖維化中典型和非典型Wnt信號通路的激活[42]。

3.2.7 在腎臟中的作用 血紅素氧合酶系統(tǒng)是可用于保護(hù)腎臟結(jié)構(gòu)免受氧化應(yīng)激損傷、限制炎癥和加速衰老的靶點(diǎn)之一。在腎臟中，HO-1 蛋白水平在穩(wěn)態(tài)條件下是檢測不到的，除在腎小管中保持較低水平。眾所周知，許多應(yīng)激條件會上調(diào)腎臟轉(zhuǎn)錄HO-1，包括氧化應(yīng)激、熱休克、缺氧、重金屬和毒素等[26]。

3.2.8 對血管再狹窄的作用 HO-1 通過抑制NF-кB、腫瘤壞死因子-α和內(nèi)皮素-1的表達(dá)減輕兔頸動脈球囊損傷后的血管再狹窄，表明誘導(dǎo)HO-1 活化可能是治療抗再狹窄血管的可行治療靶點(diǎn)。誘導(dǎo)HO-1活性為血管抵抗血栓形成和再狹窄提供了一種治療方法[43]。

4 結(jié)語

血紅素加氧酶1 是血紅素氧合酶家族中的一員，是體內(nèi)血紅素代謝的重要起始酶和限速酶，可被各種應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生。其在腫瘤細(xì)胞中的作用不同，可阻滯細(xì)胞周期及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，也可與腫瘤進(jìn)展有關(guān)。在胃腸道、自身免疫性疾病、腎臟等發(fā)揮不同的作用，在血液系統(tǒng)疾病中的作用主要是誘導(dǎo)分化、抗凋亡，與化療藥物的耐藥性及疾病進(jìn)展有關(guān)。血紅素加氧酶1 的不同作用考慮可能與血紅素加氧酶1的酶活性有關(guān)，從而導(dǎo)致不同疾病的進(jìn)程較為復(fù)雜，期待未來進(jìn)一步探索HO-1 酶活性的具體機(jī)制方面的研究。