口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充在結(jié)直腸癌患者中的應(yīng)用

劉勇，孫一銘，楊寧，薄挽瀾△

1哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院消化內(nèi)科 黑龍江 哈爾濱 150000

2哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院腫瘤外科 黑龍江 哈爾濱 150000

3哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 黑龍江 哈爾濱 150000

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）患者發(fā)生飲食攝入減少的比例為54%，營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率為29%～61%[1-3]。營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)CRC患者的治療和預(yù)后具有不良影響，包括術(shù)后死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率增加，住院時(shí)間延長(zhǎng)，放化療的不良反應(yīng)增加和耐受性降低等[4-5]?？诜I(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充（oral nutritional supplements，ONS）是一種有效的營(yíng)養(yǎng)支持方式，是指除正常食物以外，經(jīng)口攝入特殊醫(yī)學(xué)用途（配方）食品，以補(bǔ)充日常飲食的不足[6]。ONS可提供400～900 kcal/d的營(yíng)養(yǎng)，有助于維持或改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況[7]。歐洲臨床營(yíng)養(yǎng)與代謝學(xué)會(huì)（European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）、美國(guó)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)（American Society for Parenteral and Enteral Nutrition，ASPEN）、中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì) （Chinese Society for Parenteral and Enteral Nutrition，CSPEN）均推薦營(yíng)養(yǎng)治療首選ONS[8-10]。然而，我國(guó)ONS相關(guān)工作起步較晚，CRC專(zhuān)科醫(yī)師對(duì)ONS的認(rèn)識(shí)參差不齊。本文針對(duì)ONS在CRC患者治療過(guò)程中的應(yīng)用進(jìn)展作一述評(píng)，以期加強(qiáng)ONS在CRC患者中的應(yīng)用規(guī)范化，提升ONS在CRC患者中的應(yīng)用地位。

1 ONS的優(yōu)勢(shì)與適用人群

CRC的營(yíng)養(yǎng)治療需參照營(yíng)養(yǎng)不良的“五階梯”治療原則：一階梯選擇飲食加營(yíng)養(yǎng)教育，二階梯選擇飲食加ONS，然后依次上階梯選擇全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（total enteral nutrition，TEN）、部分腸外營(yíng)養(yǎng)（partial parenteral nutrition，PPN）、全腸外營(yíng)養(yǎng)（total parenteral nutrition，TPN），若下一階梯治療不能滿足目前階段60%的能量需求達(dá)3～5天時(shí)，應(yīng)選擇上一階梯的營(yíng)養(yǎng)支持治療[11]。

ONS制劑常采用液體或半液體的形式，攝入方式接近自然進(jìn)食，屬于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（enteral nutrition，EN）范疇。相比腸外營(yíng)養(yǎng)（parenteral nutrition，PN），ONS具有易于消化和吸收，刺激胃腸道功能恢復(fù)，有利于維持胃腸黏膜結(jié)構(gòu)和屏障功能的完整性，防止腸道細(xì)菌易位，有利于體內(nèi)蛋白質(zhì)合成及代謝調(diào)控的優(yōu)點(diǎn)[12]。與管飼途徑的EN相比，ONS更接近患者的自然進(jìn)食過(guò)程，具有更好的依從性[13]。

筆者認(rèn)為CRC患者進(jìn)行ONS的適用人群應(yīng)是胃腸功能正常且能經(jīng)口攝入食物，但是存在營(yíng)養(yǎng)不良或者處于營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)中，經(jīng)強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)教育后攝食仍然不能達(dá)到目標(biāo)營(yíng)養(yǎng)攝入量的患者。另外，ONS適用于住院、社區(qū)、居家患者，且BMI＜18.5 kg/m2的患者比BMI＞20 kg/m2的患者獲益更明顯[13]。無(wú)法經(jīng)口進(jìn)食、伴有腸梗阻、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者則不適合進(jìn)行ONS。

2 ONS在CRC患者圍手術(shù)期的應(yīng)用

原發(fā)性腫瘤可誘導(dǎo)營(yíng)養(yǎng)和代謝改變，導(dǎo)致靜息代謝率升高、胰島素抵抗、蛋白質(zhì)分解代謝增加和脂肪分解，從而加重體質(zhì)量減輕。手術(shù)并發(fā)癥和治療不良反應(yīng)，如食欲不振、腹瀉、小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)等，可進(jìn)一步惡化患者的營(yíng)養(yǎng)狀況[14]。ESPEN、ASPEN及CSPEN指南均建議對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良或具有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者，預(yù)計(jì)圍手術(shù)期超過(guò)5天不能進(jìn)食的患者，預(yù)計(jì)經(jīng)口攝入量不能達(dá)到50%的推薦攝入量超過(guò)7天的患者實(shí)施圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)治療，營(yíng)養(yǎng)治療方式首選ONS[8-10]。一項(xiàng)針對(duì)體質(zhì)量減輕的CRC患者的單盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，ONS加飲食建議組與僅接受飲食建議組相比，感染性并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低[15]。黎蓉等[16]對(duì)58例有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)直腸癌腹腔鏡根治術(shù)患者進(jìn)行圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，對(duì)照組術(shù)前第10天起至術(shù)前第1天常規(guī)飲食，觀察組在常規(guī)飲食基礎(chǔ)上添加整蛋白型ONS制劑，術(shù)后第3天觀察組IgA、IgM、IgG水平，CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD4+T/CD8+T細(xì)胞比值水平，PA、ALB、Hb水平均高于對(duì)照組，CRP、IL-6水平均低于對(duì)照組，觀察組術(shù)后首次肛門(mén)排氣時(shí)間、首次經(jīng)口進(jìn)食時(shí)間均短于對(duì)照組，該研究表明在腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者術(shù)前給予ONS可以改善患者免疫功能及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，降低炎癥因子水平，促進(jìn)術(shù)后腸道功能的恢復(fù)。

傳統(tǒng)理念認(rèn)為結(jié)直腸手術(shù)后需胃腸減壓和禁食水，直到腸道功能恢復(fù)才能開(kāi)始經(jīng)口進(jìn)食。腹部手術(shù)后腸道功能的恢復(fù)受自主神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)，胃腸激素和炎癥介質(zhì)的釋放及體內(nèi)代謝途徑等因素的影響。手術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間禁食將導(dǎo)致恢復(fù)期延長(zhǎng)和手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率增加[17]。為了促進(jìn)術(shù)后早期恢復(fù)，ESPEN提出一系列關(guān)于圍手術(shù)期管理的加速康復(fù)外科方案，早期經(jīng)口進(jìn)食（手術(shù)后24小時(shí)內(nèi)進(jìn)食）是ERAS的重要組成部分[18]。一項(xiàng)薈萃分析納入7個(gè)RCT研究共587例患者，與傳統(tǒng)進(jìn)食相比，早期進(jìn)食可縮短住院時(shí)間和降低術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率，但兩組吻合口裂開(kāi)、肺炎、傷口感染、嘔吐發(fā)生率及鼻胃管重新置管率、死亡率相近，該研究表明早期經(jīng)口進(jìn)食對(duì)擇期結(jié)直腸手術(shù)患者安全有效[19]。另外一項(xiàng)薈萃分析納入14個(gè)RCT研究共1 807例患者，結(jié)果顯示早期進(jìn)食組較傳統(tǒng)進(jìn)食組患者術(shù)后首次肛門(mén)排氣時(shí)間提前，術(shù)后住院時(shí)間縮短，住院費(fèi)用減少，肺部感染、咽炎及總體并發(fā)癥發(fā)生率降低，早期進(jìn)食組鼻胃管再置管率較高，兩組吻合口漏、惡心嘔吐、腹脹、腹瀉和切口感染等發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。最近的一項(xiàng)薈萃分析納入10個(gè)RCT研究共1 199例患者，結(jié)果表明雖然與傳統(tǒng)進(jìn)食組相比，早期進(jìn)食組的鼻胃管再置管更為頻繁（尤其是＞60歲的患者），但是早期進(jìn)食組的住院時(shí)間縮短、總體并發(fā)癥發(fā)生率降低，研究者仍然推薦早期進(jìn)食，指出應(yīng)改進(jìn)飲食配方，對(duì)老年患者早期喂養(yǎng)應(yīng)更加謹(jǐn)慎[21]?？紤]到不是所有醫(yī)院均能貫徹ERAS的所有流程，已有研究驗(yàn)證了僅行術(shù)后早期進(jìn)食加ONS的安全性和可行性[22]。

術(shù)前ONS的最佳持續(xù)時(shí)間尚有爭(zhēng)議，各項(xiàng)研究中實(shí)施術(shù)前營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充的持續(xù)時(shí)間從5天至4周不等，平均為15天[23]。我國(guó)人口眾多，醫(yī)療資源相對(duì)短缺，術(shù)前ONS可在門(mén)診就診后居家進(jìn)行。筆者建議初始的10天左右以常規(guī)飲食加ONS的形式，術(shù)前3天左右開(kāi)始改為單純的ONS，使糞便減少以配合術(shù)前腸道準(zhǔn)備。手術(shù)后患者早期ONS可以減少術(shù)后并發(fā)癥，縮短住院時(shí)間，減少住院費(fèi)用。術(shù)后ONS應(yīng)逐漸加量，不足的能量應(yīng)以PN來(lái)補(bǔ)充。術(shù)后ONS應(yīng)持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間目前尚無(wú)定論，有研究表明持續(xù)至手術(shù)后2個(gè)月的ONS可觀察到患者臨床獲益，但延長(zhǎng)至4個(gè)月的長(zhǎng)期ONS沒(méi)有觀察到明顯的額外獲益[24-25]。最近的一項(xiàng)研究顯示，在患有輕度至中度營(yíng)養(yǎng)不良的乳腺癌和CRC患者中，術(shù)前ONS 6～14天對(duì)維持手術(shù)前體質(zhì)量和BMI有益，延長(zhǎng)ONS時(shí)間至出院后90天可提高患者握力和改善炎癥指標(biāo)水平[26]。另外，還有幾項(xiàng)研究表明即使患者沒(méi)有營(yíng)養(yǎng)不良或營(yíng)養(yǎng)不良程度輕微，手術(shù)患者仍然可以從ONS中獲益[27-29]。基于我國(guó)目前的醫(yī)療狀況，圍手術(shù)期實(shí)施ONS對(duì)總體治療成本會(huì)產(chǎn)生一定的影響，未來(lái)需要開(kāi)展更多關(guān)于ONS的適應(yīng)證及使用時(shí)間的研究，探討其長(zhǎng)期臨床獲益與社會(huì)經(jīng)濟(jì)成本之間的問(wèn)題。

3 ONS在CRC患者放化療期間的應(yīng)用

化療藥物殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)會(huì)損傷正常細(xì)胞，還會(huì)導(dǎo)致食欲不振、嘔吐等不良反應(yīng)，從而進(jìn)一步加重患者的營(yíng)養(yǎng)不良[30]。法國(guó)的一項(xiàng)前瞻性橫斷面研究發(fā)現(xiàn)僅接受化療的CRC患者，中重度營(yíng)養(yǎng)不良的比例為40%[31]。營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展時(shí)間及患者生存期縮短，劑量限制性毒性的發(fā)生率增高[32]。由專(zhuān)科護(hù)士、臨床醫(yī)師、營(yíng)養(yǎng)師、家庭護(hù)理人員組成的營(yíng)養(yǎng)治療團(tuán)隊(duì)改善了接受化療的CRC患者的前白蛋白水平，減少了因營(yíng)養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥導(dǎo)致的化療中斷[33]。ONS有助于增加化療期間患者的體質(zhì)量，改善患者的生活質(zhì)量，增加患者對(duì)化療的耐受性[34]。ESPEN指南推薦放化療期間可考慮應(yīng)用ONS增加患者攝入量，減少治療相關(guān)的體質(zhì)量丟失及治療中斷[35]。一項(xiàng)RCT研究納入接受根治性手術(shù)加輔助化療且出院時(shí)存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的90例CRC患者，對(duì)照組僅給予飲食指導(dǎo)，觀察組給予飲食指導(dǎo)加ONS，連續(xù)干預(yù)90天，結(jié)果表明ONS可顯著改善患者體質(zhì)量和體質(zhì)量指數(shù)[36]。高留節(jié)等[37]報(bào)道將90例存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的CRC化療患者隨機(jī)分為研究組（營(yíng)養(yǎng)教育聯(lián)合腫瘤型ONS）和對(duì)照組（僅營(yíng)養(yǎng)教育），結(jié)果顯示研究組患者ALB和PA水平顯著升高，三級(jí)骨髓抑制和三級(jí)消化道反應(yīng)發(fā)生率顯著下降，營(yíng)養(yǎng)教育聯(lián)合腫瘤型ONS可改善CRC化療患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，降低化療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率，改善臨床結(jié)局。

此外，局部進(jìn)展期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）的標(biāo)準(zhǔn)治療模式是術(shù)前同步放化療（chemoradiotherapy，CRT）或短程術(shù)前放療（short course preoperative radiotherapy，SCRT） +全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）+輔助化療，該模式顯著改善了LARC的局部控制率[38]。CRT的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性、腹瀉、食欲不振等，并可能引起手術(shù)部位感染和吻合口漏。日本的一項(xiàng)研究連續(xù)納入54例T3～4N0～2M0～1期可切除直腸癌患者，首先接受5周CRT，CRT結(jié)束后6～8周行根治性手術(shù)，并行臨時(shí)性或者永久性造口。CRT完成后（CRT開(kāi)始后5～6周）有51%的患者出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良，手術(shù)時(shí)（CRT開(kāi)始后11～14周）有29%的患者出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良，結(jié)果顯示CRT后的營(yíng)養(yǎng)不良與手術(shù)治療耐受性相關(guān)，而手術(shù)時(shí)的營(yíng)養(yǎng)不良與吻合口漏顯著相關(guān)，并顯著影響Ⅰ～Ⅲ期患者的無(wú)病生存期[39]。

因此，對(duì)于接受CRT的CRC患者，應(yīng)在治療開(kāi)始前進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估及必要的營(yíng)養(yǎng)支持，以減少治療中斷和手術(shù)后并發(fā)癥。這類(lèi)患者因惡心、嘔吐、食欲不振導(dǎo)致ONS攝入量不足時(shí)，應(yīng)及時(shí)采用PN補(bǔ)充，同時(shí)還可應(yīng)用改善食欲的藥物促進(jìn)患者攝入足夠的營(yíng)養(yǎng)。若出現(xiàn)CRT導(dǎo)致的腹瀉、便血、便秘等胃腸道癥狀，則不宜勉強(qiáng)進(jìn)行ONS，應(yīng)予以禁食及PN，使腸道得到休息和恢復(fù)，待不良反應(yīng)消失，再逐漸恢復(fù)ONS。

4 ONS在CRC患者家庭營(yíng)養(yǎng)管理中的應(yīng)用

以往關(guān)于營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的研究主要集中在住院患者，對(duì)腫瘤患者手術(shù)出院后進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的證據(jù)有限，特別是對(duì)接受胃腸道腫瘤手術(shù)且具有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者出院后營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的研究較少。有文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤患者出院后實(shí)際每天能量攝入僅達(dá)目標(biāo)需求量的65.3%[40]。CRC患者手術(shù)出院后如果無(wú)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，無(wú)論是采取ERAS方案還是傳統(tǒng)飲食方案，術(shù)后28天均有體質(zhì)量下降[41]。因此CRC患者居家期間的營(yíng)養(yǎng)治療十分重要。家庭營(yíng)養(yǎng)（home nutrition，HN）是患者在院外接受EN或PN治療的方法，其中家庭腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（home enteral nutrition，HEN）簡(jiǎn)便、安全、有效，易被患者及其家屬接受，已成為HN的主要方式[42]。從20世紀(jì)70年代HN在美國(guó)興起以來(lái)，HN人數(shù)每年增加20%。近10年，歐洲多個(gè)國(guó)家將HEN納入醫(yī)療保險(xiǎn)范圍，HEN得以迅速發(fā)展。ONS簡(jiǎn)便易行，應(yīng)成為HEN的主要方式。陳小玉等[43]開(kāi)展了一項(xiàng)針對(duì)65例已行CRC根治術(shù)且出院時(shí)仍存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)患者的研究，干預(yù)組出院后在常規(guī)居家飲食的基礎(chǔ)上服用整蛋白型ONS制劑，對(duì)照組出院后進(jìn)食常規(guī)居家飲食，出院后第6周干預(yù)組患者體質(zhì)量增加，TP、PA、淋巴細(xì)胞水平，化療進(jìn)程，胃腸道不良反應(yīng)情況，膳食能量與蛋白質(zhì)水平均優(yōu)于對(duì)照組，患者生活質(zhì)量評(píng)估結(jié)果顯示干預(yù)組在情緒狀況、失眠、腹瀉及整體健康/生活質(zhì)量方面均優(yōu)于對(duì)照組。一項(xiàng)RCT研究納入232例具有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的CRC患者，結(jié)直腸癌手術(shù)出院后隨機(jī)分為接受單獨(dú)飲食建議組（對(duì)照組）和飲食建議加ONS組（ONS組），通過(guò)3個(gè)月的干預(yù)，ONS組的骨骼肌指數(shù)顯著高于對(duì)照組，ONS組的肌肉減少癥患病率顯著降低，兩組在體質(zhì)量、體質(zhì)量減輕、體質(zhì)量指數(shù)、ALB水平、Hb水平、90天再入院率方面比較無(wú)差異，兩組接受術(shù)后化療的患者例數(shù)相似，ONS組的化療延遲、減量或終止化療的例數(shù)少于對(duì)照組[44]。這項(xiàng)研究表明具有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的CRC患者在手術(shù)出院后使用ONS可以減少骨骼肌損失和降低肌肉減少癥患病率，并提高術(shù)后化療耐受性。這些發(fā)現(xiàn)為具有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的CRC患者出院后進(jìn)行ONS治療以改善其營(yíng)養(yǎng)狀況和臨床結(jié)局提供了重要依據(jù)。

ONS在HN患者中的應(yīng)用，建議采取“3+3”原則，即3頓正餐（7:00吃早餐，12:00吃午餐，18:00吃晚餐），3次ONS（9:00—9:30、15:00—15:30、睡前1小時(shí)）。每次ONS提供200～250 kcal的熱量，基本能夠滿足每日的熱量需求。為了規(guī)范ONS的應(yīng)用，筆者建議成立由臨床醫(yī)師、專(zhuān)科護(hù)士、營(yíng)養(yǎng)師、藥師、社會(huì)工作者組成的家庭營(yíng)養(yǎng)管理團(tuán)隊(duì)，負(fù)責(zé)居家CRC患者的營(yíng)養(yǎng)篩查與評(píng)估，開(kāi)展?fàn)I養(yǎng)宣教和營(yíng)養(yǎng)咨詢(xún)，制定ONS的配方，監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)和實(shí)施隨訪等。

5 小結(jié)

營(yíng)養(yǎng)不良將導(dǎo)致CRC患者術(shù)后并發(fā)癥增加、住院時(shí)間延長(zhǎng)、住院費(fèi)用增加，降低對(duì)化療、放療的耐受性，影響患者預(yù)后。ONS治療具有易于消化和吸收，刺激胃腸道功能恢復(fù)，更接近患者自然進(jìn)食過(guò)程等優(yōu)點(diǎn)，具有更好的依從性，適用于CRC患者在術(shù)前、術(shù)后、放化療期間及居家期間等各個(gè)階段的營(yíng)養(yǎng)治療。期待未來(lái)有更多ONS在CRC患者中應(yīng)用效果的高質(zhì)量臨床研究結(jié)果，為規(guī)范CRC患者的營(yíng)養(yǎng)治療提供有力的依據(jù)，讓更多患者獲益。

利益沖突聲明 全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。