整合素α5β1與α1β1參與調(diào)控膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

★ 付陽(yáng)陽(yáng) 康知然 戴大城 龔利 房敏 孫武權(quán)（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院推拿科 上海 200437）

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是老年人常見的退行性病變，臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、絞鎖、下肢功能障礙，嚴(yán)重者可伴有關(guān)節(jié)腫脹、肌肉萎縮等。據(jù)國(guó)內(nèi)外初步調(diào)查，全世界KOA的患病率約為4%～13%［1］。在中國(guó)，調(diào)查發(fā)現(xiàn)40歲以上人群的患病率為10%～17%，60歲以上則達(dá)50%，而在75歲以上人群患病率高達(dá)80%［2］。KOA在中老年人中不僅有較高的患病率，且嚴(yán)重影響人們?nèi)粘９ぷ鳌⑸?，?dǎo)致生活質(zhì)量下降，且KOA高居全球致殘因素第12名［3-4］，為家庭與社會(huì)都帶來(lái)了較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著研究進(jìn)展，膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)理主要與關(guān)節(jié)局部因素、全身因素及個(gè)體遺傳因素有密切關(guān)系，而目前公認(rèn)的機(jī)制當(dāng)屬關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨受到直接或間接的壓力和磨擦損傷，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞或基質(zhì)受損、丟失，引發(fā)KOA。

整合素是由α、β亞單位組成的異質(zhì)二聚體黏附糖蛋白受體。整合素可以調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞與膠原、纖維連接蛋白、層黏連蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的結(jié)合，并在生長(zhǎng)、分化、遷移和基質(zhì)合成等過(guò)程中起著關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用［5］。早期研究發(fā)現(xiàn)，某些整合素的表達(dá)水平在膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病與進(jìn)展過(guò)程中出現(xiàn)改變與成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞黏附、連接、調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架及調(diào)控軟骨細(xì)胞凋亡有關(guān)［6-8］。

為了深入探索整合素對(duì)于KOA發(fā)病及進(jìn)展的調(diào)控機(jī)制，通過(guò)總結(jié)近10年來(lái)與膝關(guān)節(jié)炎的關(guān)聯(lián)較為密切的整合素α5β1、α1β1相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究，從α5β1、α1β1整合素調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面分析整合素在KOA發(fā)病機(jī)制中的調(diào)控作用與相關(guān)性，旨在為KOA發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步探索提供新的思路與方向。

1 整合素的基本結(jié)構(gòu)

從結(jié)構(gòu)上看，整合素有α和β兩條支鏈，在空間上兩條長(zhǎng)鏈平行并于胞外尾端匯合的倒置“U”字形結(jié)構(gòu)。到目前為止已知的有16個(gè)α支鏈和8個(gè)β支鏈，共組成24種整合素［9］。α亞基與β亞基的功能有所不同，α亞基調(diào)控整合素與陽(yáng)離子依賴性配體的識(shí)別，β亞基則調(diào)控胞內(nèi)骨架的相互作用和胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)以及調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物學(xué)功能［10］。

2 整合素α5β1參與調(diào)控KOA發(fā)病

2.1 整合素α5β1調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)

整合素α5β1是細(xì)胞外基質(zhì)中纖維黏連蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）的重要受體。其α5亞基可以識(shí)別FN分子中RGD序列(Arg-Gly-Asp，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)。Pulai J等［11］發(fā)現(xiàn)將人新鮮分離的軟骨細(xì)胞置于低密度聚L-賴氨酸的無(wú)血清培養(yǎng)基中培養(yǎng)時(shí)死亡，但在含F(xiàn)N的培養(yǎng)基中顯示存活率＞95%，且加入針對(duì)α5亞基的單克隆阻斷抗體后發(fā)現(xiàn)軟骨細(xì)胞在FN培養(yǎng)環(huán)境中的存活受到明顯抑制。提示α5亞基是FN的特異性受體，其與FN結(jié)合后能夠傳導(dǎo)軟骨細(xì)胞的存活信號(hào)，且兩者結(jié)合阻斷后會(huì)引起存活信號(hào)下調(diào)與軟骨細(xì)胞凋亡。

在體外實(shí)驗(yàn)中，Inoue T等［12］將α5β1或RGD肽片段的抗體注射于大鼠胚胎的上肢部分后發(fā)現(xiàn)其比對(duì)照組大鼠的上肢生長(zhǎng)速度緩慢，亦證實(shí)了整合素與FN結(jié)合對(duì)于軟骨的成骨作用。因此，可推測(cè)α5和FN結(jié)合的環(huán)節(jié)受阻與破壞能夠部分解釋KOA中軟骨細(xì)胞的損傷。

Maylin A B等［13］發(fā)現(xiàn)在以細(xì)胞外基質(zhì)降解為主的骨關(guān)節(jié)炎中，軟骨細(xì)胞基質(zhì)的合成和降解平衡顯著改變，而造成這種不平衡的原因之一是整合素α5β1與可溶性FN片段而不是不溶性FN連接，從而誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)。MMP-3是一種基質(zhì)金屬蛋白酶，屬于參與降解Ⅱ型膠原的過(guò)程，也使與透明質(zhì)酸相連的可聚蛋白多糖由于網(wǎng)絡(luò)的松解而丟失，從而破壞關(guān)節(jié)軟骨。研究者利用α5β1與FN結(jié)合缺陷的小鼠（col2acre；Fn1RGE/fl）與野生型小鼠進(jìn)行對(duì)照，在5個(gè)月大時(shí)，通過(guò)中等機(jī)械負(fù)荷的強(qiáng)迫運(yùn)動(dòng)或高機(jī)械負(fù)荷的部分切除半月板強(qiáng)迫運(yùn)動(dòng)對(duì)膝關(guān)節(jié)施加壓力。未訓(xùn)練對(duì)照組的缺陷小鼠的關(guān)節(jié)軟骨正常，而暴露于高機(jī)械負(fù)荷組小鼠出現(xiàn)以蛋白多糖和Ⅱ型膠原丟失為特征的骨關(guān)節(jié)炎。發(fā)現(xiàn)Col2a-Cre；Fn1RGE/fl小鼠關(guān)節(jié)軟骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展明顯快于野生型小鼠。研究者同時(shí)觀察到α5β1與FN結(jié)合缺陷小鼠的關(guān)節(jié)軟骨中MMP-13和MMP-3金屬蛋白酶的表達(dá)增加，嚴(yán)重影響了基質(zhì)重塑。提示FN-α5β1黏附作為細(xì)胞外基質(zhì)傳感器在關(guān)節(jié)軟骨再生情況下作用十分關(guān)鍵。

作為軟骨細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合的主要參與者，當(dāng)有外力作用于軟骨時(shí)，軟骨細(xì)胞感受外在的應(yīng)力刺激信號(hào)并通過(guò)整合素將外力信號(hào)轉(zhuǎn)換為細(xì)胞信號(hào)并調(diào)節(jié)細(xì)胞行為與細(xì)胞外基質(zhì)環(huán)境以適應(yīng)外力負(fù)荷，此過(guò)程被稱作機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)［14］。其中，外力刺激信號(hào)經(jīng)過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)到達(dá)整合素是整個(gè)機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步。適量的應(yīng)力刺激有利于軟骨細(xì)胞的增殖與分化，但研究顯示過(guò)量的外力刺激會(huì)造成反作用。張麗萍等［15］將小鼠進(jìn)行伸直位固定制動(dòng)法造模成KOA模型一定時(shí)間后觀測(cè)小鼠β1-mRNA與β1蛋白的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)模型組小鼠的β1-mRNA與β1蛋白的表達(dá)水平明顯低于空白組。伸直位固定制動(dòng)法增加了小鼠關(guān)節(jié)軟骨的所受應(yīng)力，引起小鼠關(guān)節(jié)生物力學(xué)的失衡，而整合素α5β1接收到這種失衡的力學(xué)信號(hào)后將β1亞基的表達(dá)下調(diào)，致使整合素調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)與軟骨細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)能力減弱，最終導(dǎo)致軟骨細(xì)胞死亡及細(xì)胞外基質(zhì)的損傷。這提示了膝關(guān)節(jié)軟骨承受過(guò)量的應(yīng)力負(fù)荷將通過(guò)整合素調(diào)控導(dǎo)致KOA發(fā)病。

2.2 整合素α5β1調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)

整合素α5β1參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要靠激活兩種絡(luò)氨酸依賴性通道而進(jìn)行：黏著斑激酶（focaladhesion kinase，F(xiàn)AK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和Shc信號(hào)通路。FAK通道可以進(jìn)而激活FAK-Ras-絲裂素活化蛋白激酶（MAPK）通路、FAK-磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路和FAK-轉(zhuǎn)錄因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）通路，少部分整合素可以激活SHc信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［16-17］。

FAK作為一種酪氨酸激酶，可分三個(gè)結(jié)構(gòu)域：N2端區(qū)、激酶區(qū)和C2端區(qū)。整合素與FN結(jié)合，促進(jìn)黏著斑（focal adhesion plaque，F(xiàn)AP）的形成，β1亞基的胞質(zhì)端與FAK的N2端區(qū)結(jié)合，引起FAK構(gòu)象的改變，使激酶結(jié)構(gòu)域處于活化狀態(tài)［18］。同時(shí)，F(xiàn)AK上的可磷酸化的絡(luò)氨酸位點(diǎn)Tyr397自身磷酸化，進(jìn)而激活MAPK通路、FAK-磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路和FAK-STAT1通路，對(duì)細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)活性、細(xì)胞黏附力等產(chǎn)生影響［19］。

Zhang Y等［20］對(duì)12周齡SD大鼠的半月板軟骨細(xì)胞進(jìn)行循環(huán)靜水壓力處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)處理后α5β1 mRNA和蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào)，且磷酸化黏著斑激酶（Pho-FAK）表達(dá)上調(diào)，提示FAK通道的激活，并觀察到MAPK通路、PI3K通路產(chǎn)物Pho-PI3K、Pho-ERK1/2上調(diào)。半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）是細(xì)胞凋亡過(guò)程中最主要的終末剪切酶，是細(xì)胞凋亡的過(guò)程中的重要物質(zhì)。循環(huán)靜水壓處理后，同樣觀察到caspase-3下調(diào)。為論證磷酸化PI3K、磷酸化ERK1/2上調(diào)與caspase-3下調(diào)是否與整合素α5β1表達(dá)上調(diào)有關(guān)，研究者通過(guò)整合素α5β1抑制劑與特異性siRNA轉(zhuǎn)染抑制整合素α5β1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)這些效應(yīng)均可被消除。提示隨著膝骨關(guān)節(jié)炎病情發(fā)生時(shí)，人體可能通過(guò)調(diào)控α5β1-FAK-PI3K/ERK的通路調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡使半月板軟骨細(xì)胞產(chǎn)生持續(xù)退變。

Birgit L等［21］對(duì)人體骨關(guān)節(jié)炎軟骨施加拉伸應(yīng)力后觀測(cè)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)降解酶與白介素-6（IL-6）的含量顯著降低，而負(fù)責(zé)調(diào)控這兩者的α5β1-FAK-MAPK與 α5β1-FAK-STAT3通 路的磷酸化水平亦顯著降低。提示膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與上述兩條通路的調(diào)控有關(guān)。

3 整合素α1β1參與調(diào)控KOA發(fā)病

3.1 整合素α1β1調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)

整合素α1β1作為一種主要的膠原蛋白受體，可以與細(xì)胞外基質(zhì)中含量90%的II型膠原、富含的VI型膠原結(jié)合［22］。膠原的降解、損壞往往被視作KOA軟骨損傷的病理基礎(chǔ)之一。席小芳等［23］為研究KOA軟骨細(xì)胞外基質(zhì)Ⅱ型膠原的降解與整合素α1β1-盤狀結(jié)構(gòu)域受體2（discoidin domain receptor，DDR2）-MMP13通路間的表達(dá)的關(guān)系，將新西蘭大白兔用Hulth-Telhag法制成KOA模型后，取其軟骨細(xì)胞觀測(cè)后發(fā)現(xiàn)模型組較之正常組的Ⅱ型膠原蛋白含量及活性表達(dá)均明顯減少，而DDR2、MMP13活性及mRNA表達(dá)均明顯增多。前文提到，MMP族系表達(dá)增加能夠加速細(xì)胞外基質(zhì)纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的降解，而降解后的Ⅱ型膠原三螺旋結(jié)構(gòu)裸露并與DDR2受體結(jié)合，促使DDR2發(fā)生酪氨酸磷酸化并啟動(dòng)一系列生物化學(xué)反應(yīng)和OA病理變化。因此其反應(yīng)出KOA病理的發(fā)生與α1β1表達(dá)引發(fā)MMP13與DDR2水平上調(diào)引發(fā)Ⅱ型膠原纖維降解有很大關(guān)系。

在骨關(guān)節(jié)炎軟骨中，II型膠原經(jīng)MMP-13降解后會(huì)發(fā)生從II型膠原到I型膠原的轉(zhuǎn)換的現(xiàn)象［24-25］，在此背景下，Marie C R 等［26］為研究軟骨細(xì)胞單獨(dú)在Ⅰ型膠原纖維中是否有MMP13表達(dá)，將小鼠軟骨細(xì)胞系列615（MC615）放置在只充滿Ⅰ型膠原的培養(yǎng)皿中，觀測(cè)后發(fā)現(xiàn)的確有MMP13的表達(dá)上調(diào)，同時(shí)，為了進(jìn)一步驗(yàn)證整合素α1β1在MMP13與Ⅰ型膠原纖維之間的調(diào)控作用，加入了α1亞基與β1亞基的抗體，抑制了整合素功能后發(fā)現(xiàn)軟骨細(xì)胞形態(tài)比未加整合素抗體時(shí)更加完整，因此證實(shí)了整合素α1β1可以通過(guò)調(diào)控MMP13表達(dá)上調(diào)來(lái)使膠原類型改變，穩(wěn)定性降低，最終使軟骨受損，從而形成KOA發(fā)生的病理基礎(chǔ)。

3.2 整合素α1β1調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)

生長(zhǎng)因子（growth factor，GF）是一種存在于細(xì)胞中刺激細(xì)胞生長(zhǎng)活性的細(xì)胞因子。其通過(guò)與特異性高親和性的細(xì)胞膜受體結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)與其他細(xì)胞功能等效應(yīng)的多肽類物質(zhì)［27］。研究發(fā)現(xiàn)，整合素能夠經(jīng)細(xì)胞內(nèi)調(diào)控不同的細(xì)胞因子表達(dá)來(lái)影響軟骨細(xì)胞的損傷與保護(hù)。

表皮生長(zhǎng)因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）是一種酪氨酸激酶受體，EGFR的抑制劑MIG-6能促進(jìn)使EGFR受到抑制而引起自發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎的早期發(fā)病［28］，但當(dāng)EGFR過(guò)度表達(dá)后卻會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的骨關(guān)節(jié)炎［29］。轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因 子 β（transforming growth factor-β，TGF-β）被認(rèn)為是一種參與組織損傷修復(fù)的生長(zhǎng)因子。然而，TGF-β信號(hào)過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致小鼠膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)度，大量消耗原料與能量，使蛋白多糖耗竭，最終反而引起軟骨損傷［30］。Sefat F等［30］為研究整合素α1β1是否對(duì)生長(zhǎng)因子存在調(diào)控從而對(duì)創(chuàng)傷后骨關(guān)節(jié)炎產(chǎn)生保護(hù)作用，其通過(guò)觀測(cè)α1基因缺失小鼠（α1-Null）小鼠與野生型（WT）小鼠軟骨發(fā)現(xiàn)，在α1-null鼠中抑制EGFR信號(hào)能使其軟骨損傷減少，而WT小鼠則無(wú)此現(xiàn)象，因此證明了整合素α1β1能夠調(diào)控EGFR來(lái)使創(chuàng)傷后關(guān)節(jié)炎得到保護(hù)。同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)α1β1抑制TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，α1-null小鼠軟骨細(xì)胞鈣瞬變反應(yīng)發(fā)生與Smad2/3（將TGF-β信號(hào)從細(xì)胞表面受體傳導(dǎo)至細(xì)胞核的過(guò)程中起到關(guān)鍵性作用的蛋白）活化使TGF-β閾值比WT小鼠低10倍。本實(shí)驗(yàn)提示我們整合素α1β1能夠調(diào)控EGFR與TGF-β的信號(hào)來(lái)影響KOA發(fā)展的進(jìn)程

Parekh R等［31］為研究整合素α1β1對(duì)小鼠骨關(guān)節(jié)炎軟骨中白介素-1（IL-1）和TGF-β1表達(dá)的影響，觀測(cè)α1-Null小鼠與野生型小鼠，發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠軟骨細(xì)胞相比，α1-Null小鼠細(xì)胞中IL-1R2mRNA表達(dá)的基礎(chǔ)水平降低，同時(shí)通過(guò)細(xì)胞內(nèi)鈣瞬變反應(yīng)與Smad2/3激活增強(qiáng)了TGF-β1的應(yīng)答。白介素有IL-1α與IL-1β兩種亞型，與IL-1R1與IL-1R2兩種受體相對(duì)應(yīng)。α1-Null小鼠細(xì)胞中IL-1R2mRNA下調(diào)提示整合素α1β1可以通過(guò)改變IL受體表達(dá)水平來(lái)影響軟骨細(xì)胞對(duì)IL-1的反應(yīng)，進(jìn)而影響骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展。

另一些研究提示整合素α1β1可能通過(guò)其他信號(hào)通路調(diào)控KOA的發(fā)生。例如Mickiewicz B等［32］觀察α1-null小鼠與野生型小鼠，發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比，α1-null小鼠血清中二甲基砜、谷氨酰胺、5-羥色胺的水平更高。而5-羥色胺參與TRP通道的炎癥介質(zhì)調(diào)節(jié)，提示整合素α1β1可能與Trp通道家族成員之間存在相互作用從而影響KOA的炎癥發(fā)展。

4 總結(jié)與討論

整合素不僅家族龐大，存在于多種組織中，且參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程亦十分復(fù)雜。整合素α1β1、α5β1與膝關(guān)節(jié)軟骨的關(guān)聯(lián)度緊密，在KOA發(fā)病機(jī)制中它們具有一定的地位。通過(guò)對(duì)α1β1、α5β1在調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的各實(shí)驗(yàn)的歸納總結(jié)，能夠明確以下六點(diǎn)：（1）KOA的發(fā)生與α5亞基缺失或α5-FN結(jié)合受阻形成的軟骨損傷有關(guān)。（2）KOA的產(chǎn)生與過(guò)量的應(yīng)力刺激信號(hào)經(jīng)α5β1轉(zhuǎn)導(dǎo)后引起的軟骨細(xì)胞死亡及細(xì)胞外基質(zhì)損傷有關(guān)。（3）KOA的發(fā)生與進(jìn)展可能與α5β1調(diào)控FAK-Ras-MAPK、FAK-PIK3、FAKSTAT以及SHc通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)影響軟骨細(xì)胞的存活、炎癥反應(yīng)有關(guān)。（4）KOA的發(fā)病與α1β1調(diào)控下的Ⅱ型膠原降解引起的細(xì)胞外基質(zhì)的損傷有關(guān)。（5）KOA的發(fā)病可能是由于α1β1調(diào)控細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子的表達(dá)水平而引起的炎癥反應(yīng)或細(xì)胞損傷、基質(zhì)損傷有關(guān)。（6）KOA炎癥的發(fā)展可能與α1β1可能與Trp通道家族成員之間的相互作用有關(guān)。

從上述所有研究來(lái)看，目前KOA相關(guān)的整合素研究有以下特點(diǎn)：（1）實(shí)驗(yàn)類型還是以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，小鼠與家兔軟骨是目前研究的主流對(duì)象。（2）對(duì)亞基的基因敲除/缺陷是主要的對(duì)整合素的干預(yù)方式。（3）細(xì)胞外基質(zhì)的纖維蛋白、蛋白金屬酶、生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子的含量或表達(dá)水平是實(shí)驗(yàn)主要的評(píng)價(jià)指標(biāo)。（4）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)思路統(tǒng)一為經(jīng)典的“黑箱”式邏輯，即已知整合素能調(diào)控某一通路而使通路終點(diǎn)某產(chǎn)物產(chǎn)生變化，因此經(jīng)條件干預(yù)后的產(chǎn)物出現(xiàn)增加/減少或水平上調(diào)/下調(diào)則能論證整合素對(duì)此條通路的調(diào)控作用。

總體來(lái)講，目前研究整合素通路本身或軟骨中整合素通路的文獻(xiàn)較為紛繁，而以KOA疾病為核心來(lái)討論整合素調(diào)控的篇目相對(duì)來(lái)說(shuō)較少，因此整合素與KOA發(fā)病機(jī)制間相關(guān)性的研究結(jié)論實(shí)際需要結(jié)合KOA病理基礎(chǔ)與整合素實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的邏輯推論。希望日后有以直接探索KOA發(fā)病機(jī)制與整合素間作用為目的的研究出現(xiàn)，或者有更多以KOA患者關(guān)節(jié)軟骨為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)誕生，相信對(duì)于整合素參與KOA發(fā)病機(jī)制的探索將更為深入與明確。