孕前肥胖、孕期增重過度與子代健康

周玉博 李宏田 劉建蒙

孕婦肥胖問題隨經(jīng)濟社會發(fā)展而日益凸出。不同收入水平國家肥胖孕婦人數(shù)均呈增加趨勢，中低收入國家增速尤為顯著。中國增速位居全球第二，僅次于印度[1]。2014年全球肥胖孕婦1 460萬，其中429萬(29.4%)來自中國[1]。中國孕婦基數(shù)大、肥胖率增速快，孕婦肥胖問題值得關(guān)注。

孕婦肥胖的主要原因為孕前肥胖和孕期增重過度。世界衛(wèi)生組織將體重指數(shù)(body mass index,BMI)介于25.0～29.9 kg/m2和≥30.0 kg/m2分別定義為超重和肥胖，而中國相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)為24.0～27.9 kg/m2和≥28.0 kg/m2。2015年美國[2]和巴西[3]約一半孕婦為孕前超重或肥胖，2014年中國約為四分之一[4]。孕期增重主要與胎兒、胎盤、羊水、增大的子宮和乳房、增加的血容量和脂肪有關(guān)。2009年美國國家醫(yī)學(xué)研究院(the National Academy of Medicine)發(fā)布孕期增重推薦范圍[5]，孕期增重超過推薦范圍上限即為孕期增重過度。孕期增重過度現(xiàn)象較為普遍，2017年全球每百名孕婦中就有孕期增重過度者47名[6]，中國每百名孕婦中有孕期增重過度者37名[7]。孕前BMI愈高，孕期增重推薦值愈低，孕期增重過度愈易發(fā)生[8]。

適宜的孕前BMI和孕期增重對胎兒正常生長發(fā)育和母親產(chǎn)后哺乳具有重要意義。孕前肥胖和孕期增重過度可改變宮內(nèi)暴露環(huán)境，增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險[9]，甚至影響子代近遠(yuǎn)期健康[10]。在中國生育政策漸次寬松背景下，非常有必要及時梳理孕婦肥胖對子代健康的影響，了解局限性并明確后續(xù)工作方向，為科學(xué)研究提供線索、為衛(wèi)生決策提供參考。

一、孕婦肥胖與子代健康

孕婦肥胖影響子代健康，如肥胖、代謝綜合征及心腦血管疾病、哮喘等過敏性疾病、自閉癥、認(rèn)知及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常、癌癥等。

1.肥胖：兒童肥胖是許多國家的重要公共衛(wèi)生問題，2015年全球兒童肥胖人數(shù)高達(dá)1.08億[11]。2014年發(fā)表的兩篇系統(tǒng)綜述顯示，與孕期增重適中孕婦相比，增重過度者子代在2～19歲時BMI-Z評分增加0.74～1.73[12]、肥胖風(fēng)險增加40%[13]，且孕早中期增重過度的影響更明顯[12]。希臘、荷蘭、中國的出生隊列研究也顯示，孕早中期而非孕晚期增重過度顯著影響子代肥胖[14-16]。2019年發(fā)表的系統(tǒng)綜述納入了澳大利亞、歐洲和北美洲相關(guān)出生隊列的個案資料(n=162 129)[17]，結(jié)果顯示，孕期增重過度對子代的影響隨子代年齡而增加，如5歲前、5～10歲和10～18歲子代超重與肥胖的風(fēng)險依次增加39%、55%和72%；結(jié)果還顯示孕前BMI顯著影響子代肥胖且隨子代年齡而增強：與孕前體重正常孕婦相比，孕前超重者子代在5歲前、5～10歲和10～18歲的超重與肥胖風(fēng)險依次增加66%、91%和128%，孕前肥胖者子代的風(fēng)險更高，依次為143%、212%和347%。澳大利亞和荷蘭的研究也顯示孕前肥胖對子代肥胖的影響隨子代年齡而增強[18-19]。影響隨子代年齡增強的現(xiàn)象或與母親生活方式代際傳遞效應(yīng)逐漸顯現(xiàn)有關(guān)[17]。上述證據(jù)也提示孕前肥胖對子代肥胖的影響程度可能強于孕期增重過度。

2.代謝綜合征和心腦血管疾病：代謝綜合征和心腦血管疾病是殘疾和死亡的主要原因。2010年英國隊列研究顯示，孕前體重與子代9歲時的腰圍、體脂率、收縮壓和舒張壓等多項代謝綜合征或心腦血管疾病相關(guān)指標(biāo)正關(guān)聯(lián)；孕期增重與子代腰圍、體脂率、甘油三酯、收縮壓、C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素等指標(biāo)正關(guān)聯(lián)，與高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A1水平負(fù)關(guān)聯(lián)[20]。2014年荷蘭隊列研究顯示，孕前BMI與子代6歲時體脂率和收縮壓正關(guān)聯(lián)，且孕前肥胖者子代發(fā)生3個及以上指標(biāo)異常的風(fēng)險是體重正常者的3倍[21]。2016年英國一項隨訪近60年的隊列研究顯示，孕期增重速率超0.9 千克/周者的子代腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險增加1.7倍[22]。研究提示，孕早期增重與子代相關(guān)指標(biāo)的關(guān)聯(lián)更強[14-15,20,23]，且孕前肥胖的影響可能強于孕期增重過度[14,23]，如孕前BMI和孕期增重速率每增加1個標(biāo)準(zhǔn)差，子代多指標(biāo)異常的風(fēng)險分別增加63%和23%[23]。子代肥胖可能是上述關(guān)聯(lián)通路的中間環(huán)節(jié)，即孕前肥胖和孕期增重過度增加子代肥胖風(fēng)險繼而增加心腦血管疾病風(fēng)險[20-21]。

3.Ⅰ型糖尿?。篒型糖尿病是兒童青少年常見的慢性疾病，全球不滿20歲的患者約111萬[24]。英國病例對照研究顯示，孕期增重過度增加子代I型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險[25]，但瑞典病例對照研究顯示，孕前肥胖而非孕期增重過度增加該病風(fēng)險：與非肥胖孕婦相比，肥胖者子代到18歲時患I型糖尿病的風(fēng)險增加18%[26]。2015年瑞典大樣本隊列研究(n=1 263 358)顯示，與孕早期體重正常的孕婦相比，超重和肥胖者子代患I型糖尿病的風(fēng)險分別增加25%和67%[27]。2018年挪威和丹麥出生隊列研究也顯示，孕前肥胖增加子代11～16歲時I型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險，而未見孕期增重與該病的關(guān)聯(lián)[28]。2020年發(fā)表的系統(tǒng)綜述顯示，孕前BMI與子代空腹胰島素水平正關(guān)聯(lián)，但孕期增重則無關(guān)聯(lián)[29]?？傊衅谠鲋剡^度與子代I型糖尿病關(guān)聯(lián)的證據(jù)不足，但孕前或孕早期肥胖則可能增加子代該病風(fēng)險。

4.哮喘等過敏性疾病：哮喘是兒童常見的過敏性疾病之一，2010年美國受累兒童約700萬[30]，中國也超500萬[31]。2014年發(fā)表的系統(tǒng)綜述顯示，與孕前體重正常孕婦相比，肥胖者子代在14月齡至16歲期間罹患哮喘或喘鳴的風(fēng)險增加31%，且孕前BMI 每增加一個單位子代哮喘或喘鳴風(fēng)險增加2%～3%；與孕期增重適中者相比，增重過度者子代哮喘或喘鳴風(fēng)險增加16%[32]。2020年發(fā)表的系統(tǒng)綜述顯示，與孕前體重正常孕婦相比，超重或肥胖者子代哮喘風(fēng)險增加41%、喘鳴風(fēng)險增加13%，且孕前BMI每增加1個單位子代哮喘或喘鳴風(fēng)險增加3%；與孕期增重適中者相比，增重過度者子代哮喘或喘鳴風(fēng)險增加12%～24%[33]。此外，孕期增重過度可能增加子代其他過敏性疾病的發(fā)病風(fēng)險。2019年中國前瞻性隊列研究顯示，孕期增重過度者子代3～14歲時患過敏性鼻炎的風(fēng)險增加11%、皮膚濕疹的風(fēng)險增加10%；且在孕前超重或肥胖孕婦中孕期增重過度的影響更強，如子代過敏性鼻炎和皮膚濕疹的風(fēng)險分別增加32%和24%[34]。2021年發(fā)表的系統(tǒng)綜述顯示，孕期增重過度增加子代過敏性皮炎發(fā)病風(fēng)險，未見孕前BMI的關(guān)聯(lián)[35]?？傊星胺逝趾驮衅谠鲋剡^度均可能增加子代哮喘發(fā)病風(fēng)險，且孕期增重過度還可能增加子代過敏性鼻炎、皮膚濕疹等其他過敏性疾病的發(fā)病風(fēng)險。

5.自閉癥：自閉癥是在兒童早期發(fā)生的神經(jīng)精神發(fā)育障礙性疾病，主要臨床表現(xiàn)為社會交往障礙、語言發(fā)育障礙和重復(fù)刻板行為[36]。美國3～17歲兒童自閉癥發(fā)生率約2.5%[37]，而中國僅0.3%(可能被嚴(yán)重低估)[38]。2015年瑞典隊列研究顯示，與孕早期體重正常孕婦相比，超重和肥胖者子代自閉癥發(fā)病風(fēng)險分別增加31%和94%；與孕期增重適中孕婦相比，增重過度者子代自閉癥發(fā)病風(fēng)險增加23%；在匹配同胞、控制遺傳和家庭因素后，孕早期BMI與子代自閉癥不再關(guān)聯(lián)，但孕期增重過度仍使子代自閉癥發(fā)病風(fēng)險增加48%[39]。2018年中國病例對照研究也顯示，孕前BMI與子代自閉癥無關(guān)聯(lián)，但孕期增重過度可增加該病風(fēng)險[40]。2020年發(fā)表的系統(tǒng)綜述分別總結(jié)了4項病例對照研究和5項隊列研究：病例對照研究的綜合結(jié)果顯示，孕期增重過度使子代自閉癥發(fā)病風(fēng)險增加38%，隊列研究則顯示子代自閉癥發(fā)病風(fēng)險增加10%[41]?？傊星胺逝峙c子代自閉癥關(guān)聯(lián)的相關(guān)數(shù)據(jù)尚待完善，但孕期增重過度可能增加子代該病的發(fā)病風(fēng)險。

6.認(rèn)知及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常：孕期營養(yǎng)影響子代腦組織和認(rèn)知功能發(fā)育。1982年美國一項研究顯示，與孕期增重不足13 kg的孕婦相比，增重超過13 kg者子代5歲時的認(rèn)知水平偏低[42]。2013年英國前瞻隊列研究顯示，孕前體重愈高，子代認(rèn)知功能相關(guān)指標(biāo)如4歲時入學(xué)成績、8歲時智商和16歲時期末成績愈差，而孕期增重可能與子代認(rèn)知功能正關(guān)聯(lián)[43]。2018年發(fā)表的系統(tǒng)綜述顯示，與孕前體重正常孕婦相比，超重和肥胖者子代出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育問題的風(fēng)險分別增加17%和51%[44]。2020年發(fā)表的系統(tǒng)綜述顯示，孕前超重和肥胖者子代發(fā)生注意力不集中癥(attention deficit hyperactivity disorder)的風(fēng)險分別增加31%和92%[45]。同年另一篇系統(tǒng)綜述顯示，孕期增重過度與子代智商的正關(guān)聯(lián)程度較弱，且與子代語言和數(shù)學(xué)能力無關(guān)聯(lián)[46]?？傊?，孕前肥胖可能影響子代認(rèn)知與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，而孕期增重的相關(guān)數(shù)據(jù)尚待豐富。

7.癌癥及其他：兒童癌癥發(fā)病率較低、病死率較高，是兒童死亡的主要原因之一。有關(guān)孕前肥胖、孕期增重過度與子代癌癥的關(guān)聯(lián)研究較少。2016年美國一項基于加利福尼亞州癌癥登記系統(tǒng)開展的病例對照研究顯示，與孕前體重正常孕婦相比，超重者子代白血病風(fēng)險增加27%；與孕期增重適中孕婦相比，增重過度者子代星形細(xì)胞瘤風(fēng)險增加56%[47]。2019年美國另一項基于賓夕法尼亞州癌癥登記系統(tǒng)開展的大規(guī)模前瞻性隊列研究(n=1 827 875)顯示，與孕前體重正常孕婦相比，重度肥胖者(BMI>40 kg/m2)子代癌癥風(fēng)險增加32%、白血病風(fēng)險增加57%；與孕期增重不足5 kg的孕婦相比，孕期增重超過30 kg者的子代神經(jīng)母細(xì)胞瘤風(fēng)險增加107%[48]。孕婦肥胖可能還影響子代其他健康結(jié)局，雖然相關(guān)證據(jù)尚待豐富。如2020年筆者開展出生隊列研究顯示，與孕早期體重正常孕婦相比，肥胖者子代6月齡貧血風(fēng)險增加39%[49]；與孕中晚期增重速率適中者相比，增重速率過快者子代6月齡和12月齡貧血風(fēng)險分別增加20%和43%[50]。

綜上所述，孕前肥胖和孕期增重過度影響子代健康。二者均可能增加子代肥胖、代謝綜合征、心腦血管疾病、哮喘、癌癥、貧血的發(fā)病風(fēng)險。孕前肥胖與子代肥胖、代謝綜合征、心腦血管疾病、I型糖尿病、認(rèn)知和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)聯(lián)更密切，而孕期增重過度與子代過敏性鼻炎、皮膚濕疹、自閉癥的關(guān)聯(lián)更密切。

二、可能機制

孕前肥胖、孕期增重過度影響子代健康的機制尚不清楚，可能涉及宮內(nèi)暴露、基因遺傳、家庭環(huán)境和生活方式代際傳遞等因素。首先，生命早期宮內(nèi)暴露影響子代健康。肥胖孕婦的子宮內(nèi)環(huán)境可能不同于非肥胖者，肥胖孕婦的胎兒更易暴露于葡萄糖和脂肪酸，適宜水平的葡萄糖和脂肪酸有益于胎兒腦組織發(fā)育，但過度暴露則影響胎兒脂肪組織發(fā)育、增加胎兒脂肪細(xì)胞生成能力和出生后對脂肪的存儲能力[51]；過度暴露還可影響下丘腦和胰腺小島細(xì)胞的發(fā)育，增加出生后肥胖和I型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險[52]。其次，孕婦肥胖可影響母體胰島素和胰島素樣生長因子水平，增加子代肥胖乃至癌癥的發(fā)生風(fēng)險[53]。第三，肥胖屬于慢性低度炎癥反應(yīng)，促炎指標(biāo)如白介素6、腫瘤壞死因子α等水平明顯升高[54]，而母體炎癥反應(yīng)與子代喘鳴[55]、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常[56]、I型糖尿病[57]等有關(guān)聯(lián)。第四，孕婦肥胖影響子代腸道菌群，繼而影響子代健康[58]。第五，孕婦肥胖可致基因多態(tài)性或表觀基因改變，影響子代哮喘、癌癥等疾病的發(fā)病風(fēng)險[32,47]。此外，基因遺傳以及家庭環(huán)境因素和生活方式的代際傳遞影響子代健康，如肥胖孕婦的肥胖易感性遺傳子代[13]、不健康膳食或生活方式(如高熱量、高脂肪、少運動)傳遞子代[59]，進而影響子代健康。

三、既往研究局限性

首先，暴露評價亟待精準(zhǔn)。定義孕前肥胖多采用孕前BMI，而孕前BMI在群體層面的預(yù)測性較好，對個體的預(yù)測準(zhǔn)確性有待改進。宜同時考慮其他肥胖評價指標(biāo)，如腰圍、腰臀比和體脂率等。孕期增重多采用孕期總增重，但孕期增重對子代健康的影響因妊娠時期而異[15]，可考慮細(xì)化孕期增重為孕早、中、晚期增重。孕前BMI和孕期增重相關(guān)信息多為孕產(chǎn)婦自我報告，回憶偏倚和暴露錯分不可避免，影響暴露評價的準(zhǔn)確性。其次，需綜合評價社會經(jīng)濟地位、膳食模式、生活方式等因素對因果鏈的影響。采用同胞對照有益于控制這些混雜因素[39]，但仍有局限性，如混雜因素可能會隨時間推移而發(fā)生變化，一般而言，同胞對照使結(jié)果趨于保守[60]。第三，孕前肥胖和孕期增重過度影響子代健康的機制機理尚不清楚。相關(guān)研究主要基于動物實驗或小樣本人群研究，亟待深化。第四，既往研究多來自發(fā)達(dá)國家，如2020年關(guān)于I型糖尿病的系統(tǒng)綜述納入的15篇原始研究中有14篇來自發(fā)達(dá)國家[29]，而關(guān)于認(rèn)知功能的7篇原始研究則全部來自發(fā)達(dá)國家[46]。目前發(fā)展中國家孕前肥胖和孕期增重過度問題不容忽視，宜加強相關(guān)研究。

四、展望

中國孕婦基數(shù)大，孕前肥胖與孕期增重過度問題并存。孕婦肥胖影響子代健康，相關(guān)部門宜予以重視，開展健康教育、強化孕前孕期營養(yǎng)指導(dǎo)，推進科學(xué)研究工作。肥胖孕婦的時空分布特征、孕婦肥胖與母子健康、孕期增重適宜范圍、孕婦肥胖的干預(yù)策略等是人群研究的主要內(nèi)容。尤其在出生人口規(guī)模減少和生育政策漸次寬松背景下，積極開展系列研究不僅具有重要公共衛(wèi)生價值，而且對保障國家人口持續(xù)健康發(fā)展也具有重要意義。