射血分?jǐn)?shù)輕度降低心力衰竭的臨床特征及藥物治療

覃劍斌

梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院 廣西 梧州 543002

在2016年的歐洲心臟病協(xié)會(huì)（ESC）心力衰竭指南之前，一般認(rèn)為射血分?jǐn)?shù)為40%-50%的心衰是介于射血分?jǐn)?shù)下降心衰（HFrEF）和射血分?jǐn)?shù)保留心衰（HFpEF）之間的“灰色地帶”。2016年ESC心衰指南首次明確，根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）將HF分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF，LVEF<40%）、射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭（HFmrEF，LVEF 40%～49%）和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF，LVEF≥50%）[1]。2021年，ESC心衰指南將這一分類(lèi)改名為“射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心衰”，英文縮寫(xiě)依舊是HFmrEF。目前臨床關(guān)于射血分?jǐn)?shù)輕度降低心衰患者特征及治療的研究較多，本文重點(diǎn)分析近幾年來(lái)的臨床研究進(jìn)展，綜述如下。

1 HFmrEF的由來(lái)

目前心衰管理主要通過(guò)評(píng)價(jià)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）來(lái)實(shí)現(xiàn)的，同樣大多數(shù)臨床試驗(yàn)是使用LVEF來(lái)分類(lèi)，既往心衰分為兩大類(lèi)，即收縮性心衰和舒張性心衰，由于舒張性心衰收縮和舒張功能均異常，2005年ACC/AHA心衰管理指南將心衰分為射血分?jǐn)?shù)正常的心衰（HFNEF，EF≥45%）和射血分?jǐn)?shù)減低的心衰（HFrEF）。2013年ACC/AHA心衰管理指南[2]定義EF41%～49%為邊緣性HFpEF，這些患者分入臨界或者中間組，并認(rèn)為他們的特征、治療方式和預(yù)后似乎與HFpEF 相似。

2 臨床特征

2.1 心衰的流行病學(xué) 隨著人口老齡化加劇，冠心病、高血壓、糖尿病等慢性病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，醫(yī)療水平的提高使心臟疾病患者生存期延長(zhǎng)，導(dǎo)致心力衰竭患病率居高不下，成為人類(lèi)健康的重大負(fù)擔(dān)。研究表明，20歲以上的美國(guó)人中，心力衰竭患病人數(shù)5年內(nèi)從570萬(wàn)上升至650萬(wàn)，且這一現(xiàn)狀仍在逐漸惡化[3]。最近我國(guó)一項(xiàng)心力衰竭研究分析表明HFmrEF患者占21.8%[4]。GWTG-HF注冊(cè)研究[5]表明從2005-2010年盡管HFpEF患者的百分比例在增加，HFrEF的患者百分比例在下降，但是HFmrEF患病率趨于穩(wěn)定，約占13%-15%。

周浩斌等人研究表明HFmrEF是一種新的心衰分類(lèi)，它的臨床特征介于HFpEF和HFrEF之間[6]，目前關(guān)于HFmrEF 的臨床特征尚不明確。未來(lái)需要更多大樣本研究來(lái)證實(shí)。

2.2 HFmrEF超聲及實(shí)驗(yàn)室檢查 HFmrEF的EF為40～49%，特別是在初始診斷和出院之后LVEF已經(jīng)表現(xiàn)出的動(dòng)態(tài)變化的行為，對(duì)于HFmrEF住院時(shí)可能不是區(qū)分左室收縮功能正確的時(shí)間[7]；HFmrEF的超聲心動(dòng)圖特征介于HFpEF和HFrEF之間；眾所周知心衰的臨床綜合征與左室的結(jié)構(gòu)和功能的一系列異常密切相關(guān)；與HFpEF相比，HFmrEF超聲左室收縮功能降低和舒張功能僵硬性增加[9]。目前關(guān)于HFmrEF患者NT-proBNP的大小尚不明確：一種觀點(diǎn)認(rèn)為與HFrEF相比，HFmrEF和HFpEF有較低的NT-proBNP；另一種觀點(diǎn)He等研究[8]HFmrEF和HFrEF的NT-proBNP相似高于HFpEF，需要大型研究證實(shí)HFmrEF患者NT-proBNP的大小。與HFpEF相比，HFmrEF有較高的血紅蛋白，與HFrEF相比，HFmrEF有較多的貧血。PROTECT研究表明HFrEF的生物標(biāo)記物是心肌伸展標(biāo)記物，HFpEF是炎癥標(biāo)記物，HFmrEF的生物標(biāo)志物介于HFrEF和HFpEF之間[10]。

2.3 HFmrEF病理生理學(xué) HFrEF通常是以是收縮功能障礙為主要特征，HFpEF是以舒張功能障礙為主獨(dú)立的綜合征，研究認(rèn)為HFmrEF是異質(zhì)人群，可能沒(méi)有單一的病理生理機(jī)制；ESC 指南認(rèn)為HFmrEF可能是輕度收縮功能障礙和舒張功能障礙[11]。

2.4 HFmrEF預(yù)后的影響因素 缺血性病因、嚴(yán)重二尖瓣關(guān)閉不全或左室重構(gòu)是HFmrEF死亡率增加的預(yù)測(cè)因子。在瑞典心衰登記處研究在HFmrEF和HFrEF合并慢性腎臟疾病比HFpEF患者更能預(yù)測(cè)死亡率；在LVEF≤45%患者中隨著EF值的降低死亡率增加[12]。研究表明HFmrEF和HFpEF患者NT-proBNP降低與死亡率下降相關(guān)[13]；同樣社區(qū)的研究表明鈉尿肽每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差HFmrEF的風(fēng)險(xiǎn)增加1.5倍。ADHF研究也表明HFmrEF 某些特征增加死亡率，如COPD 病史、低鈉血癥、低收縮壓、較高的尿素氮、較少使用阿司匹林、β受體阻滯劑、降脂藥以及硝酸鹽，較多地使用地高辛；使用2種以上心衰藥物降低1年死亡率[14]。在SwedeHF研究ACEI和ARB降低HFmrEF的死亡率，β－受體阻滯劑降低HFmrEF合并冠心病的死亡率，冠心病是增加HFmrEF死亡率的風(fēng)險(xiǎn)因素[15]。HFmrEF使用β受體阻滯劑降低死亡率，與HFrEF 相似。

2.5 HFmrEF的治療

2.5.1 HFmrEF的藥物治療

目前大多數(shù)研究表明HFmrEF對(duì)藥物的反應(yīng)HFrEF相似。HFmrEF組這些藥物對(duì)預(yù)后的影響幾乎與HFrEF相同，與HFpEF的不同[16]，HFmrEF的心衰藥物與HFrEF除了鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑相似。HFmrEF患者金三角藥物治療與HFrEF患者相似，HFmrEF和HFrEF他汀類(lèi)藥物和抗血小板藥物的使用率相似。未來(lái)的研究將證實(shí)改善HFrEF預(yù)后的藥物同樣使HFmrEF患者獲益[17]，而GWTG-HF研究表明HFmrEF患者的用藥與HFpEF更相似。未來(lái)需要更多的研究明確HFmrEF 患者的用藥特點(diǎn)。

2.5.2 HFmrEF的設(shè)備治療

已經(jīng)證實(shí)中度或者重度藥物難治性心衰植入CRT所獲得的益處，主要獲益是HFrEF患者[18]，然而關(guān)于HFmrEF的設(shè)備治療的研究很少，MIRACLE EF關(guān)于心衰的設(shè)備治療包含HFmrEF由于患者納入困難而終止。MADIT-CRT研究CRT對(duì)于LVEF為30.1%至45.3%的臨床獲益明顯，超聲心動(dòng)顯示的獲益隨著LVEF增加而增加，表明CRT可以給較好的LVEF帶來(lái)獲益，CRT-D的治療降低HFmrEF的死亡及心衰的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

2.5.3 ARNI類(lèi)藥物的應(yīng)用前景

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是第一個(gè)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）類(lèi)藥物，同時(shí)具有腦啡肽酶（NEP）抑制劑——沙庫(kù)巴曲和血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）AT1 受體阻斷劑——纈沙坦的雙重作用，現(xiàn)已作為HFrEF的一線(xiàn)治療，其通過(guò)抑制NEP 及Ang Ⅱ AT1 受體的雙重作用機(jī)制，導(dǎo)致全身血管擴(kuò)張、利尿和利鈉作用增強(qiáng)，發(fā)揮降低血壓和改善心衰癥狀等重要作用。

PARADIGM-HF研究[20]是沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療心衰的首個(gè)大型臨床研究，共納入了8442例心衰患者，采用隨機(jī)－雙盲的研究方法，將8442例研究對(duì)象隨機(jī)分為接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療組或依那普利組；平均隨訪27個(gè)月結(jié)果顯示，與依那普利組相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率降低20%，全因死亡率降低了16%，且無(wú)明顯不良事件發(fā)生。PARADIGM-HF研究結(jié)果的發(fā)布奠定沙庫(kù)巴曲纈沙坦在HFrEF治療中的基石作用。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦在HFpEF的Ⅱ期臨床試驗(yàn)即PARAMOUNT研究中已顯示出可明顯降低NT-proBNP水平，改善NYHA心功能分級(jí)；其Ⅲ期臨床試驗(yàn)即2019年ESC上公布的PARAGON研究[21]證實(shí)了沙庫(kù)巴曲纈沙坦可較纈沙坦降低心衰住院和心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)13%（P=0.059），后續(xù)發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦能顯著降低NT-proBNP水平，給HFpEF的治療帶來(lái)了曙光。

PARALLAX研究[22]是一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，研究結(jié)果于2020年ESC上公布，該研究共納入了2572名（年齡≥45歲、LVEF>40%）心衰患者，根據(jù)初始RAAS抑制劑治療情況將患者分為沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療組和對(duì)照治療組，隨訪24周。該研究最大的亮點(diǎn)是首次發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療組相較對(duì)照治療組顯著降低首次心衰住院風(fēng)險(xiǎn)51%（P=0.005）和心衰住院或死亡復(fù)合事件風(fēng)險(xiǎn)36%（P=0.034）。

2.6 HFmrEF的預(yù)后 慢性心力衰竭的預(yù)后一般較差，其5年生存率接近于惡性腫瘤，是造成心血管疾病死亡的主要原因。TIME-CHF研究表明HFmrEF 2.2年的死亡率是39.7%；HFmrEF的平均生存時(shí)間2.1年[23]。目前關(guān)于HFmrEF的預(yù)后的研究仍存在爭(zhēng)議。

綜上所述HFmrEF的預(yù)后仍需要進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。