用中醫(yī)活血化瘀法改善腫瘤物理微環(huán)境的機制探討

高 祎，馬雪曼★

(1. 青海大學醫(yī)學院，青海 西寧 810000；2. 青海省糖脂代謝疾病防控中醫(yī)藥重點實驗室，青海 西寧 810000)

腫瘤微環(huán)境對惡性腫瘤的持續(xù)存在、發(fā)展具有重要的影響。于上世紀70 年代被提出的“種子與土壤”學說，形象生動地描述了腫瘤細胞與腫瘤微環(huán)境之間相互依存的關(guān)系[1]。腫瘤微環(huán)境從廣義上來說包括物理微環(huán)境和細胞微環(huán)境，物理微環(huán)境是指腫瘤細胞所處的低氧、低pH 值、缺乏營養(yǎng)、富含各種細胞外基質(zhì)組分的理化微環(huán)境。而細胞微環(huán)境則包括圍繞在腫瘤細胞周圍的各種免疫細胞、內(nèi)皮細胞及成纖維細胞[2]。腫瘤微環(huán)境中的各種因素之間會相互影響，進而可使得腫瘤微環(huán)境更加適合腫瘤細胞的生存。

1 腫瘤物理微環(huán)境的理化特性

1.1 缺氧

缺氧或乏氧是腫瘤微環(huán)境的基本特征之一。惡性腫瘤是一種與基因突變相關(guān)的全身代謝性疾病。缺氧這一異常代謝條件可直接調(diào)節(jié)編碼基因的轉(zhuǎn)錄及表達，甚至可影響非編碼基因的轉(zhuǎn)錄，從而影響腫瘤細胞的生物學行為[3]。正常細胞因為有正常血管網(wǎng)為其源源不斷地輸送氧氣，不會出現(xiàn)缺氧的情況。而腫瘤細胞的增殖速度過快，耗氧量過大，這會導致其周圍缺乏氧氣。有研究指出，腫瘤細胞能根據(jù)周圍的環(huán)境做出適應性改變，在周圍缺氧、營養(yǎng)供應缺乏時其可通過分泌相關(guān)血管生長因子來促進瘤內(nèi)血管的生長，并可通過改變自身代謝方式（以無氧糖酵解為主要代謝方式）和調(diào)節(jié)細胞凋亡相關(guān)基因來保證自身的生存。缺氧作為腫瘤微環(huán)境最基本的特征之一，與其他腫瘤微環(huán)境特征的出現(xiàn)密切相關(guān)。有研究指出，因缺氧而積累的HIF-1α 可影響大量基因的表達（包括參與葡萄糖轉(zhuǎn)運、糖酵解及三羧酸循環(huán)的基因）[4]。

1.2 低pH 值

大量的研究表明，腫瘤微環(huán)境存在低pH 值的特征，而這種酸性微環(huán)境主要是由腫瘤細胞在乏氧條件下進行無氧糖酵解產(chǎn)生大量的乳酸、丙酮酸所致。需要注意的是，催化CO2與H2O 反應生成碳酸的是缺氧誘導因子1（HIF-1）?？梢?，缺氧是腫瘤微環(huán)境的基本特征，其促進了其他腫瘤物理微環(huán)境的形成。有研究表明，乳酸的形成也與缺氧有關(guān)，HIF-1α 可促使葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸[5-6]。低pH 值作為一種重要且相對獨立的腫瘤微環(huán)境理化特性，顯著影響著腫瘤細胞的生物學行為。李順等[7]的實驗研究表明，低pH 值環(huán)境對乳腺腫瘤細胞的形態(tài)、表型具有重要的調(diào)控作用，并可影響細胞的遷移等運動行為，誘導上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT) 的發(fā)生，從而可促進腫瘤的轉(zhuǎn)移。

1.3 壓力

腫瘤細胞的生長速度較快，過高的細胞密度可導致細胞間及細胞與細胞外基質(zhì)之間的壓力增大。其中包括組織間隙液壓及高固體壓力。于得海等[8]的實驗研究證實，高細胞密度對ANG、VEGF 的上調(diào)作用及對bFGF 的下調(diào)作用均較為顯著。在進行100% 細胞高匯合度培養(yǎng)時，細胞密度過大會引起“細胞饑餓”現(xiàn)象。人體內(nèi)的氧供給、營養(yǎng)支持及代謝廢物的排泄等生物功能的實現(xiàn)均基于以血管為主的循環(huán)系統(tǒng)。腫瘤細胞在不利于其生長的環(huán)境下，會激發(fā)血管系統(tǒng)的增殖。腫瘤細胞微血管系統(tǒng)中ANG、VEGF、bFGF 水平的改變就是其自我調(diào)整的體現(xiàn)[8]。在多種細胞因子的作用下，腫瘤組織中的間液壓(IFP) 會顯著升高。較高的IFP 會促進毛細血管轉(zhuǎn)運屏障的形成，降低組織內(nèi)的彌散系數(shù)，阻礙藥物和氧氣在組織間隙內(nèi)轉(zhuǎn)運，從而可降低腫瘤細胞中藥物和氧氣的濃度。其具體作用機制與腫瘤微血管的通透性增高，淋巴轉(zhuǎn)運異常有關(guān)，還可能與間質(zhì)炎性細胞因子增多及其介導的間質(zhì)纖維化和組織間隙縮窄有關(guān)。有研究指出，降低IFP 在提高抗腫瘤藥物的療效和腫瘤組織內(nèi)氧濃度中的應用價值較高[9]。

2 現(xiàn)代醫(yī)學改善腫瘤微環(huán)境的機制

現(xiàn)代醫(yī)學中腫瘤的治療手段包括放化療、射頻消融、靶向治療等，輔助治療包括應用抗血管生成藥物、氯沙坦等藥物。從缺氧、低pH 值、高組織間隙液壓、高固體壓力等腫瘤微環(huán)境的特征及腫瘤微環(huán)境的組成(包含腫瘤細胞、內(nèi)皮細胞、免疫細胞、成纖維細胞、細胞外基質(zhì)及其產(chǎn)生的降解酶、炎癥因子等) 兩個角度探討現(xiàn)階段現(xiàn)代醫(yī)學中腫瘤治療手段的作用機理可發(fā)現(xiàn)：1）放化療、射頻消融及靶向治療可作用于腫瘤組織內(nèi)的腫瘤細胞，消滅腫瘤細胞，減少腫瘤細胞的數(shù)量，從而可降低腫瘤細胞的密度，使腫瘤部位的高固體壓力得以下降。2）氯沙坦等藥物可作用于細胞外基質(zhì)，使腫瘤周圍成纖維細胞的生物活性下降，從而可抑制膠原蛋白的合成，降低腫瘤細胞間的固體壓力。3）腫瘤血管的正常化有助于提高其運輸功能，進而可提高抗腫瘤藥物在瘤體內(nèi)部的濃度，增加抗腫瘤藥物的作用強度，并可提高腫瘤周圍的氧氣濃度和pH 值。VEGF 水平的升高可增加腫瘤血管的通透性，而腫瘤血管通透性的增高會導致IFP 升高，因此進行抗VEGF 治療對降低IFP 有效，此療法在抗腫瘤治療中具有較高的應用價值[9]。上述治療手段都是通過削弱腫瘤微環(huán)境的特性、使腫瘤微環(huán)境趨于正常化來阻斷腫瘤的生長。另一方面，正?；哪[瘤微環(huán)境可促使抗腫瘤藥物順利地運輸至腫瘤細胞中，從而可提高抗腫瘤治療的療效[2]。從上述腫瘤微環(huán)境理化特性的影響因素來看，各理化特性之間是互相影響的，因此進行抗腫瘤治療時也應從多個角度突破，通過多靶點多途徑改善腫瘤微環(huán)境。

3 中醫(yī)學中血瘀證與腫瘤微環(huán)境的關(guān)系

中醫(yī)治療腫瘤的歷史源遠流長，中醫(yī)學對腫瘤的認識（有文字記載的）可以追溯到殷周甲骨文時期，殷墟甲骨文上已有“瘤”這一病名?！吨芏Y》一書中有關(guān)于專治“腫瘍”瘍醫(yī)的記載，這說明早在公元前十一世紀，中醫(yī)就有了對“腫瘤”的認識?！鹅`樞經(jīng)》中有關(guān)于瘤分類的記載，提出瘤的起因是“營衛(wèi)不通”“寒氣客于腸外與衛(wèi)氣相搏”“邪氣居其間”，并且這些邪氣因居于不同部位而發(fā)為不同腫瘤。漢代著名醫(yī)學家華佗所著《中藏經(jīng)》中亦有“夫癰疽瘡腫之所作也，皆五臟六腑蓄毒不流則生矣，非獨因榮衛(wèi)壅塞而發(fā)者也”的記載。宋代醫(yī)學典籍《圣濟總錄》中說：“瘤之為義，留滯而不去也，氣血流行不失其常，則形體和平，無或余贅及郁結(jié)壅塞，則乘虛投隙，瘤所以生?！蹦[瘤的發(fā)病機理至今尚未完全明晰，中醫(yī)古籍中對腫瘤病機及病理的論述很多。多數(shù)醫(yī)家認為，腫瘤的病機主要包括氣滯血瘀、痰結(jié)濕聚、熱毒內(nèi)蘊、臟腑失調(diào)、氣血虧虛、經(jīng)絡瘀阻等[10]。有學者指出，血瘀證貫穿于腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中，瘀血內(nèi)阻是腫瘤的核心病機，治療腫瘤應從活血化瘀等方面入手[11]。血瘀證可表現(xiàn)為腫塊固定不移、痛有定處、舌暗、脈澀等，這與腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的臨床表現(xiàn)相似。有研究指出，惡性腫瘤引起的血管損傷和腫瘤細胞所釋放活性因子的促凝作用是引起血瘀證的重要因素。在治療惡性腫瘤時，進行手術(shù)、使用化療藥物均可直接損傷血管，腫瘤細胞釋放的腫瘤壞死因子可引起炎癥反應，進而可造成血管損傷，促進凝血。腫瘤細胞釋放的促凝物質(zhì)和促血小板生成的物質(zhì)〔如促血小板生成因子（TPO）、白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）等物質(zhì)〕可促進高凝狀態(tài)的形成[12-15]。血液高凝狀態(tài)在腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生發(fā)展的過程中起到了促進作用，高凝狀態(tài)可改變血液的層流形式，促進腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。處于高凝狀態(tài)的血液中富含的血小板分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）可促進血管的新生，使腫瘤細胞血供充足，進而可加快其生長轉(zhuǎn)移[13]。不僅如此，高凝狀態(tài)還可提高血液中纖維蛋白原的含量，從而可提高腫瘤細胞的黏附能力[16]。高凝狀態(tài)下豐富的血小板可與腫瘤細胞結(jié)合形成癌栓，使得腫瘤細胞得以實現(xiàn)免疫逃逸[17-18]。高凝狀態(tài)作為腫瘤細胞的生存環(huán)境對腫瘤細胞進行了優(yōu)勝劣汰的篩選，使得適應高凝狀態(tài)的腫瘤細胞得以存活[19]。從另一種角度來說，得以存活的腫瘤細胞都是能完美適應高凝狀態(tài)的“適應者”。因此，從治療的角度而言，我們可以通過改變高凝狀態(tài)使腫瘤細胞因不再適應所處的微環(huán)境而凋亡。

4 采用活血化瘀法抗腫瘤的理論基礎

《圣濟總錄》中說：“瘤之為義，留滯而不去也，則乘虛投隙，瘤所以生?！薄堆C論》中說：“瘀血在經(jīng)絡臟腑之間，則結(jié)為癥瘕，瘕者或聚或散，氣為血滯，則聚而成形?！笨梢?，腫瘤具有血瘀證的屬性。而瘀血的產(chǎn)生主要是由于血液不循常道，或停滯不行，或離經(jīng)叛道所致?，F(xiàn)代藥理實驗表明，活血化瘀類方藥具有直接抗腫瘤、保護血管內(nèi)皮細胞、減少腫瘤血管異常生成及誘導腫瘤周圍良性血管生成等作用[2]。有研究指出，活血化瘀藥具有以下作用：1）可通過改善微循環(huán)使腫瘤細胞不易在血液中停留、聚集、增殖；2）可抑制血小板的凝聚和黏附，改善血液高凝狀態(tài)，從而可減少腫瘤細胞的血行轉(zhuǎn)移，發(fā)揮抗癌作用；3）可明顯降低巨噬細胞的吞噬能力[20]。采用活血化瘀法治療腫瘤主要是通過對腫瘤微環(huán)境的各種理化特性進行改善，使得治療藥物、氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)更易于進入到腫瘤組織中[21-24]。中醫(yī)治療的優(yōu)勢在于整體論治理念。在中醫(yī)看來，導致腫瘤產(chǎn)生最根本的原因在于人體“陰平陽秘”的失衡。治療腫瘤時除了采取對癥治療措施外，還應注重對患者體質(zhì)的改善。這與使腫瘤微環(huán)境正常化以抗腫瘤的觀點“殊途同歸”。

5 展望

腫瘤微環(huán)境是包含腫瘤細胞本身、間質(zhì)細胞、微血管、微淋巴管、組織液、眾多細胞因子及少量浸潤細胞的復雜微循環(huán)系統(tǒng)，而低氧、低pH 值、高組織間隙液壓、高固體壓力是腫瘤物理微環(huán)境的重要特點[25-28]。通過改善腫瘤微環(huán)境抗腫瘤的治療方法存在眾多靶點及路徑[29-31]。中醫(yī)藥治療的靈魂在于中醫(yī)把人體看作一個有機的整體，人體本身、人與社會、人與自然都可以達到一個“穩(wěn)態(tài)”，而這是使人體健康的本質(zhì)。充分調(diào)動人體的調(diào)節(jié)能力可使人體達到“陰平陽秘”的狀態(tài)。筆者認為，從用中醫(yī)藥療法改變腫瘤微環(huán)境入手進行抗腫瘤治療是值得研究的方向。