新型冠狀病毒對(duì)心血管系統(tǒng)損傷中西醫(yī)機(jī)制的研究進(jìn)展

陸依雯，王振興

（1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023 ；2. 江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

新型冠狀病毒是一類具有極高傳染性的冠狀病毒。新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）是由新型冠狀病毒感染而導(dǎo)致的肺炎。新型冠狀病毒肺炎自2019 年年末被發(fā)現(xiàn)以來，迅速在國內(nèi)外蔓延。截至2021 年7 月16 日19:21，新型冠狀病毒肺炎全球累計(jì)確診病例已達(dá)1.8 億，其中有超過400 萬人死亡[1]，給全球的公共衛(wèi)生安全及經(jīng)濟(jì)帶來極大的挑戰(zhàn)。目前來看，國內(nèi)新型冠狀病毒肺炎的防控工作卓有成效，但其他一些國家新型冠狀病毒肺炎的防控工作仍面臨著嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。新型冠狀病毒的原名為2019 新型冠狀病毒（2019-nCoV）[2]，后WHO宣布將其正式命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）。新型冠狀病毒雖然與SARS 病毒及MERS 病毒同屬于β 冠狀病毒，但它與這兩種冠狀病毒并非為完全相同，其主要累及呼吸系統(tǒng)，但也可對(duì)心血管系統(tǒng)造成損傷，部分新型冠狀病毒肺炎患者甚至以心血管系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀[3]。新型冠狀病毒肺炎患者常見的心血管系統(tǒng)損害包括心律失常、心力衰竭、急性心肌損傷及靜脈血栓栓塞等[4]。新型冠狀病毒肺炎屬于中西醫(yī)中“濕毒疫”的范疇。濕毒疫致心血管系統(tǒng)損害的過程在中醫(yī)理論中早有記載。外感疫癘，邪犯心包，可耗氣、動(dòng)血、擾神，癥見神昏、心悸、煩躁甚則厥逆[5]。臨床研究表明，合并有心血管基礎(chǔ)疾病或出現(xiàn)心血管系統(tǒng)損害的新型冠狀病毒肺炎患者往往病情較重，病死率較高[6]。Zheng 等[7]研究指出，既往有心血管基礎(chǔ)疾病的新型冠狀病毒感染者預(yù)后不良。故對(duì)于新型冠狀病毒對(duì)心血管系統(tǒng)造成損傷的中西醫(yī)機(jī)制亟待深入研究，以期完善中西醫(yī)結(jié)合治療的理論基礎(chǔ)，降低新型冠狀病毒肺炎患者的重癥率和病死率。

1 新型冠狀病毒的概述

新型冠狀病毒是一類有包膜的單股正鏈RNA病毒，其有5 個(gè)必需基因，分別編碼翻譯核蛋白（N）、病毒包膜（E）、基質(zhì)蛋白（M）、刺突蛋白（S）4 種結(jié)構(gòu)蛋白及RNA 依賴性的RNA 聚合酶（RdRp）。研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2 與SARSCoV 基因組序列的相似度可達(dá)到79.5%[2]。新型冠狀病毒感染后的潛伏期為1 ～14 天，多為3 ～7 天，其主要經(jīng)呼吸道飛沫傳播和密切接觸傳播，接觸被病毒污染的物品也可造成感染（也可經(jīng)氣溶膠傳播）。所有人群都普遍易感新型冠狀病毒，其具有很強(qiáng)的傳染性。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）已被證實(shí)是新型冠狀病毒入侵機(jī)體的膜受體[8]。該病毒的刺突蛋白可通過結(jié)合細(xì)胞表面的ACE2 受體進(jìn)入細(xì)胞，引發(fā)一系列病理改變。由于ACE2 受體主要在人體的呼吸道上皮細(xì)胞中表達(dá)，因此患者在感染新型冠狀病毒后易出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀。此外，ACE2 也廣泛存在于心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)內(nèi)，故感染新型冠狀病毒后可造成多系統(tǒng)不同程度的損傷。

中醫(yī)理論認(rèn)為，新型冠狀病毒肺炎屬于“疫病”“疫癘病邪”等范疇。《說文解字》中說：“疫者，民皆疾也?！薄饵S帝內(nèi)經(jīng)》中有如下記載：“五疫之至，皆相染易，無問大小，病狀相似。” 疫癘病邪在中醫(yī)文獻(xiàn)中又被稱癘氣、疫氣、戾氣、異氣、毒氣等，是指具有傳染性的一類外感病邪，其所致病證被稱為疫病，又稱疫癘病、瘟病等。癘氣致病，傳染性強(qiáng)，易于流行，又兼發(fā)病急驟，病性危篤，正如吳又可在《溫疫論》中所言：“此一日之間而有三變，緩者朝發(fā)夕死，急者頃刻而亡。”導(dǎo)致癘氣產(chǎn)生和流行的因素較多，主要包括氣候因素、環(huán)境因素、預(yù)防措施因素和社會(huì)條件因素等。具體來說，氣候反常、環(huán)境衛(wèi)生不良、預(yù)防措施不力、社會(huì)動(dòng)蕩不安都可為癘氣的出現(xiàn)與流行創(chuàng)造條件。諸多中醫(yī)學(xué)者根據(jù)新型冠狀病毒肺炎的證候特點(diǎn)，并結(jié)合前人著作，為本病進(jìn)行中醫(yī)學(xué)命名，出現(xiàn)了“濕熱疫毒”“寒濕疫”“溫?zé)釢岫尽薄皾穸疽摺薄胺我卟　钡让Q[9]?？梢姡静〉陌l(fā)生與濕、毒密切相關(guān)。研究表明，新型冠狀病毒肺炎患者的臨床癥狀以低熱、乏力、咳嗽、納呆為主，其舌苔厚膩，脈象以滑脈為主，兼病程纏綿，故病因?qū)傩砸浴皾瘛睘橹鱗10]。綜合氣候地域、致病特點(diǎn)及臨床表現(xiàn)等，本病應(yīng)屬于“濕毒疫”的范疇。

2 新型冠狀病毒對(duì)心血管系統(tǒng)造成損害的表現(xiàn)

2.1 病理表現(xiàn)

《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第八版）》中闡明了新型冠狀病毒可對(duì)心血管系統(tǒng)造成不同程度的病理改變[11]，包括：部分心肌細(xì)胞變性、壞死，間質(zhì)充血、水腫，少數(shù)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和（或）中性粒細(xì)胞浸潤。除此以外，新型冠狀病毒肺炎患者全身主要部位的小血管還可見內(nèi)皮細(xì)胞脫落、內(nèi)膜或全層炎癥、血管內(nèi)混合血栓形成、血栓栓塞及相應(yīng)部位梗死，且其主要臟器的微血管可見透明血栓形成。

2.2 臨床表現(xiàn)

新型冠狀病毒肺炎患者除了會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、氣促、乏力等呼吸系統(tǒng)癥狀外，還可出現(xiàn)心慌、胸悶、胸痛等心血管疾病的癥狀。新型冠狀病毒肺炎可直接或間接引起一系列的心臟并發(fā)癥，包括急性心肌損傷、心肌炎、心力衰竭、心臟驟停、心律失常、急性心肌梗死、心源性休克、凝血異常等[12]。Wang 等[13]對(duì)138 例住院治療的新型冠狀病毒肺炎患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，其心律失常的發(fā)生率為16.7%，急性心肌損傷的發(fā)生率為7.2%。謝丹等[14]研究顯示，在118 例新型冠狀病毒肺炎患者中有34 例患者發(fā)生心力衰竭。

3 新型冠狀病毒造成心血管系統(tǒng)損傷的機(jī)制

3.1 西醫(yī)機(jī)制

3.1.1 病毒直接損傷 新型冠狀病毒對(duì)心血管系統(tǒng)造成損傷的機(jī)制與柯薩奇病毒等引起直接心肌損傷的機(jī)制類似，主要是因?yàn)樾募〖?xì)胞中廣泛存在ACE2 受體，當(dāng)發(fā)生新型冠狀病毒感染后，病毒表面大量的刺突蛋白經(jīng)跨膜絲氨酸蛋白酶2 激活后會(huì)與ACE2 受體相結(jié)合，入侵心肌細(xì)胞并在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，導(dǎo)致心肌細(xì)胞變性、壞死及功能喪失，引起心肌損傷[15-16]。

3.1.2 ACE2 水平的下調(diào) 腎素- 血管緊張素（ACE）- 醛固酮（RAAS）系統(tǒng)與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。其中ACE 可作用于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶- 血管緊張素Ⅱ- 血管緊張素受體1（ACE-Ang Ⅱ-AT1）軸，引起血管收縮、血壓上升和炎癥反應(yīng)。ACE2 雖然是ACE 的同系物，但其介導(dǎo)的ACE2-Ang（1-7）-Mas 軸可拮抗以上效應(yīng)，起到抑制心肌重構(gòu)、舒張血管、降低血壓、減輕氧化應(yīng)激、抗纖心肌維化等作用，是心血管系統(tǒng)的保護(hù)因子[17]。而新型冠狀病毒與靶細(xì)胞結(jié)合后可導(dǎo)致ACE2 內(nèi)化并下調(diào)其在細(xì)胞表面的活性，誘導(dǎo)ACE2 脫落[18]。ACE2 水平的下調(diào)，可促使Ang Ⅱ的水平升高，從而導(dǎo)致心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生或發(fā)展。

3.1.3 免疫損傷 新型冠狀病毒感染可誘發(fā)過度免疫反應(yīng)，促進(jìn)大量細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放，引起細(xì)胞因子風(fēng)暴[19]，表現(xiàn)為血漿促炎細(xì)胞因子的水平升高[20]。促炎細(xì)胞因子包括干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-8、IL-12 等。Chen等[21]研究發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒肺炎患者多存在白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞增多、T 淋巴細(xì)胞減少的情況，且其血清中降鈣素原、IL-6、C 反應(yīng)蛋白的水平可明顯升高，這提示新型冠狀病毒感染者體內(nèi)存在由過度免疫反應(yīng)引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴。大量細(xì)胞因子釋放入血后可隨著血流到達(dá)心臟，引起血管內(nèi)皮損傷、血液高凝狀態(tài)、心肌炎癥等。若細(xì)胞因子侵蝕冠狀動(dòng)脈斑塊，可引起急性心肌梗死和心室功能障礙[22]。研究指出，TNF-α、IL-6在新型冠狀病毒肺炎患者血栓形成的機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[23]。血清TNF-α 水平的升高會(huì)抑制心肌的收縮功能，減少心肌供血[24]。

3.1.4 氧供需失衡 新型冠狀病毒肺炎患者可出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）[13]，導(dǎo)致其機(jī)體缺氧，引起低氧血癥。心臟本身就是一個(gè)高耗能器官，且感染新型冠狀病毒后機(jī)體的代謝速率會(huì)顯著增加，因此可進(jìn)一步加重心肌負(fù)荷，導(dǎo)致心肌氧供需失衡，使心肌細(xì)胞能量供應(yīng)不足，引起內(nèi)環(huán)境紊亂及毒性代謝產(chǎn)物堆積，導(dǎo)致心肌損傷。此外，機(jī)體處于低氧狀態(tài)還可造成炎性細(xì)胞浸潤和細(xì)胞因子的釋放，導(dǎo)致心肌損傷進(jìn)一步加重。

3.1.5 凝血功能障礙 新型冠狀病毒肺炎患者的血液多處于高凝狀態(tài)，可引起血栓性并發(fā)癥，包括深靜脈血栓栓塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、彌散性血管內(nèi)凝血及肢端小血管閉塞等[25]。新型冠狀病毒引起凝血功能障礙與多種因素相關(guān)，其具體機(jī)制尚未完全闡明，目前可用血管內(nèi)皮功能障礙、細(xì)胞因子風(fēng)暴及非炎癥因素等解釋[26]。細(xì)胞因子風(fēng)暴可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活凝血系統(tǒng)，抑制纖溶系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)，導(dǎo)致血栓形成[27-28]。此外，非炎癥因素如發(fā)熱、嘔吐等造成的血液濃縮、接受激素治療、靜脈輸注免疫球蛋白、長時(shí)間臥床等，都可導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)，誘發(fā)血栓形成[29]，最終導(dǎo)致血栓性事件的發(fā)生。

3.1.6 抗病毒治療藥物的影響 α- 干擾素、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾、洛匹那韋利托那韋等作為有效的抗病毒治療藥物已被納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》[11]中，而上述抗病毒藥物對(duì)心血管系統(tǒng)均有一定的不良影響。α- 干擾素是由白細(xì)胞產(chǎn)生的一種廣譜抗病毒低分子蛋白，具有心臟毒性，可引起高血壓、心律失常、心肌梗死等心血管事件。利巴韋林是嘌呤核苷酸類似物，大劑量使用此藥可導(dǎo)致心肌損傷、心律失常等心臟毒性反應(yīng)。若合并有心血管疾病的貧血患者應(yīng)用利巴韋林，可能會(huì)出現(xiàn)心肌梗死等嚴(yán)重的心血管不良反應(yīng)[30]。磷酸氯喹是一種病毒蛋白酶抑制劑，可引起低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯、心電圖改變（如QRS 和QT 間期延長）、室性心動(dòng)過速、室顫、阿- 斯綜合征、心源性猝死等心血管事件[31]。阿比多爾是一種血凝素抑制劑，為非核苷類廣譜抗病毒藥物，可引起心動(dòng)過緩，故在用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的心電圖[32]。洛匹那韋利托那韋屬于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑，可引起高膽固醇血癥和高三酰甘油血癥，因血脂異常是引起心血管疾病的危險(xiǎn)因素，故在使用此藥時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者血脂的水平[33]。

3.1.7 應(yīng)激反應(yīng) 新型冠狀病毒肺炎患者（尤其是重癥患者）的生理和心理均會(huì)出現(xiàn)一定程度的創(chuàng)傷，可導(dǎo)致其機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)。在這種狀態(tài)下，患者的交感神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)過度興奮，導(dǎo)致兒茶酚胺大量釋放，而兒茶酚胺對(duì)心臟具有強(qiáng)烈的毒性作用和縮血管作用[34]，可引起心肌頓抑、血管痙攣、惡性心律失常等，導(dǎo)致應(yīng)激性心肌病的發(fā)生。

3.2 中醫(yī)病機(jī)

在中醫(yī)理論中，新型冠狀病毒屬于“濕毒疫”的范疇，其病位在肺脾[35]。外感疫癘之邪，兼夾濕、毒、寒、熱、痰、瘀等病邪，邪犯心包，加之七情變化、勞逸過度、先天稟賦不足、所處環(huán)境不適宜及用藥遣方不當(dāng)?shù)?，可使病邪在體內(nèi)從陽化火、從陰化寒，亦可由實(shí)轉(zhuǎn)虛、虛實(shí)夾雜，此為濕毒疫的關(guān)鍵病機(jī)。其中最主要的病理因素是濕、毒，二者既是病因，又是繼發(fā)的病理產(chǎn)物。濕毒蘊(yùn)結(jié)，隨之產(chǎn)生的其他病理產(chǎn)物（如痰瘀等）可進(jìn)一步加重濕毒，導(dǎo)致濕毒流注，病勢(shì)難以遏制而傳變少陰、損及厥陰，最終可牽涉心、腎等多個(gè)器官。

從溫病的衛(wèi)氣營血與三焦辨證論，葉天士在《溫?zé)嵴摗分姓f：“溫邪上受，首先犯肺，逆?zhèn)餍陌??！惫糯t(yī)家認(rèn)為心為君主之官，不得受邪，心包絡(luò)于心外，當(dāng)代心受邪。如《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·邪客》中說：“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也。其臟堅(jiān)固，邪弗能容也。容之則心傷，心傷則神去，神去則死矣。故諸邪之在于心者，皆在于心之包絡(luò)?！鼻倚闹魃衩?，而心包代心行令，故外感熱病中的神志失常多責(zé)之于心包，歸于上焦證之熱閉心包證。結(jié)合衛(wèi)氣營血辨證，心包的感邪途徑可分為逆?zhèn)?、漸傳和直中三種，概括為：其一，心肺同居上焦，有肺衛(wèi)之邪逆?zhèn)髦列陌?，可越過氣分直傳心營，稱之為“逆?zhèn)餍陌?；其二，有邪?jīng)氣分，漸入營血，犯于心包者；其三，有外邪直中心包者。邪犯心包者癥見神昏譫語、身灼熱而肢厥、舌蹇、舌降、脈細(xì)數(shù)等。若夾痰，可見喉間痰鳴有聲、舌絳苔垢等；若兼瘀，可見神志如狂、爪甲青黑、舌質(zhì)紫晦等。

從臟腑病機(jī)論，濕毒內(nèi)犯，最易困脾，脾失健運(yùn)，運(yùn)化水谷及水液功能失常，脾氣受損，不能升清，則癥見倦怠乏力、腹脹腹瀉、納呆肢重等。根據(jù)五行母子相及理論，心火生脾土，脾為心之子，心為脾之母，子病及母，脾虛濕困，則心氣受損，出現(xiàn)心動(dòng)悸等心系癥狀。此外，疫毒犯肺，肺失宣肅，通調(diào)水道功能失常，可使水濕更盛，進(jìn)一步損傷脾土。脾為氣血生化之源、后天之本，脾虛則正氣虛損，無力驅(qū)邪外出，疫邪鴟張，進(jìn)一步耗傷心氣，導(dǎo)致心肌受損。

4 小結(jié)與討論

綜上所述，新型冠狀病毒主要是通過ACE2受體入侵心肌細(xì)胞，引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，攻擊血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，引起凝血功能異常、血栓栓塞，導(dǎo)致心肌細(xì)胞變性、壞死，使心肌組織及冠狀動(dòng)脈內(nèi)出現(xiàn)不同程度的炎性細(xì)胞浸潤及血栓形成，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)胸痛、胸悶、心慌等心肌損傷的癥狀。新型冠狀病毒的中醫(yī)病機(jī)主要是濕毒疫癘之邪內(nèi)侵，在體內(nèi)攻竄流走，或化熱煉液成痰，或從寒凝血成瘀，痰瘀阻滯心脈，損及心氣，發(fā)為胸痹、心悸等，甚則厥逆?？梢姡瑹o論是西醫(yī)病機(jī)中病毒介導(dǎo)的炎性因子浸潤及血栓栓塞引起的心肌損傷，還是中醫(yī)理論中濕毒蘊(yùn)結(jié)、化生痰瘀而導(dǎo)致的心脈痹阻、心氣受損，都會(huì)引起一些類似的心系癥狀。雖則西醫(yī)理論旨在直觀描述心血管受損的病理變化過程，中醫(yī)病機(jī)更強(qiáng)調(diào)多種病理因素的消長轉(zhuǎn)化，最終牽涉至心，但二者都能解釋本病發(fā)生發(fā)展的共同趨勢(shì)，即對(duì)心系造成損傷。因此我們可以互參互用，相互借鑒，取長補(bǔ)短，充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)，使之更好地服務(wù)于大眾。總而言之，新型冠狀病毒所致心血管系統(tǒng)損傷患者往往病情較重，因此需重視新型冠狀病毒肺炎患者心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的預(yù)防和治療。此外，應(yīng)進(jìn)一步完善中醫(yī)理論關(guān)于本病發(fā)生發(fā)展的系統(tǒng)闡述，為中西醫(yī)結(jié)合治療本病提供新思路。