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    恩替卡韋序貫聚乙二醇化干擾素-α與單用恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的臨床療效比較:系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析

    2022-11-24 07:33:30鄭洲松黃宇琨楊小麗黃澤炳
    中國感染控制雜志 2022年11期
    關(guān)鍵詞:轉(zhuǎn)換率病毒學(xué)干擾素

    鄭洲松,黃宇琨,楊小麗,黃 燕,陳 君,黃澤炳

    (中南大學(xué)湘雅醫(yī)院感染病科 病毒性肝炎湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,湖南 長沙 410008)

    慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病,慢性HBV感染是全球重大公共衛(wèi)生問題,據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)道,目前全球約2.57億慢性HBV感染者[1]。據(jù)估計(jì),我國慢性HBV感染者高達(dá)7 000萬例,其中慢性乙型肝炎患者達(dá)到(2 000~3 000)萬例[2]。慢性乙型肝炎反復(fù)活動(dòng),炎癥持續(xù)存在導(dǎo)致全球每年數(shù)十萬人死于肝硬化失代償、原發(fā)性肝細(xì)胞癌等HBV感染相關(guān)疾病,造成了嚴(yán)重的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),而通過抗HBV治療,可以抑制HBV復(fù)制,降低肝炎活動(dòng),從而降低上述疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

    目前臨床應(yīng)用的抗HBV藥物主要有2類,其一是核苷(酸)類似物,主要有恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、富馬酸丙酚替諾福韋等;其二是干擾素,包括普通干擾素和聚乙二醇化干擾素-α(Peg-IFN-α)。兩類藥物的作用機(jī)制不同,均有其各自的優(yōu)缺點(diǎn),核苷(酸)類似物通過競爭性抑制 HBV-DNA多聚合酶強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制,促進(jìn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)恢復(fù)正常,口服方便,不良反應(yīng)少,長期服藥能維持病毒學(xué)應(yīng)答,同時(shí)改善肝組織學(xué),但患者一旦停藥后容易導(dǎo)致病毒學(xué)反彈及耐藥風(fēng)險(xiǎn)增加,甚至導(dǎo)致肝炎暴發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。ETV作為目前應(yīng)用最廣泛的核苷(酸)類似物,能強(qiáng)效抑制HBV在體內(nèi)的復(fù)制,副作用小,安全性能高,5年耐藥率低,價(jià)格相對(duì)經(jīng)濟(jì)實(shí)惠,在抗病毒治療過程中具有非常重要的地位,在臨床上屬于一線用藥。干擾素適應(yīng)證較窄,不良反應(yīng)較多,其抑制HBV復(fù)制能力有限,不同患者間復(fù)發(fā)率存在較大差異,普通干擾素更是需要多次皮下注射,不方便,而Peg-IFN-α是普通干擾素分子與聚乙二醇分子的復(fù)合物,通過增強(qiáng)HBV特異性T淋巴細(xì)胞功能達(dá)到抗病毒及持久增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的效果,在血液中有較穩(wěn)定的高濃度,能獲得相對(duì)持久的應(yīng)答作用,不容易產(chǎn)生耐藥,減少了注射次數(shù),應(yīng)用更方便,提高了患者的治療依從性,美國、歐洲、亞太地區(qū)等慢性乙型肝炎防治指南都將Peg-IFN-α列為乙型肝炎抗病毒治療的一線藥物。

    2018年亞太肝病研究學(xué)會(huì)、2017年歐洲指南及2019年中國慢性乙型肝炎臨床治愈專家共識(shí)均提出慢性乙型肝炎臨床治愈(功能性治愈)是指完成有限療程治療后,病毒復(fù)制得到充分抑制,肝臟炎癥得到改善,組織病理學(xué)得到改善,血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)持續(xù)檢測不到,乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)陰轉(zhuǎn),伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,同時(shí)強(qiáng)調(diào)以停藥后持久應(yīng)答為終點(diǎn),最終達(dá)到延緩或阻止肝硬化失代償、肝衰竭、肝癌發(fā)生的治療目標(biāo)[5-7]。據(jù)報(bào)道,單用核苷(酸)類似物或Peg-IFN-α治療實(shí)現(xiàn)慢性乙型肝炎臨床治愈率<5%,而核苷(酸)類似物和Peg-IFN-α合理聯(lián)用能夠產(chǎn)生互補(bǔ)和協(xié)同作用。研究[8-9]報(bào)道,ETV和Peg-IFN-α序貫治療的優(yōu)化方案其臨床治愈率高于單藥治療。目前已報(bào)道的相關(guān)研究缺乏對(duì)比ETV和ETV序貫Peg-IFN-α治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià),且納入的研究隨訪時(shí)間短,觀察指標(biāo)少[10];因此,本研究納入更新的高質(zhì)量臨床研究,同時(shí)從HBsAg轉(zhuǎn)換率、HBsAg清除率、HBeAg轉(zhuǎn)換率及HBeAg清除率四個(gè)方面來系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析經(jīng)ETV治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者,序貫Peg-IFN-α與繼續(xù)單用ETV治療在第48周時(shí)的療效差異。

    1 資料與方法

    1.1 文獻(xiàn)基本信息 本研究對(duì)文獻(xiàn)基本要求:選擇隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn),研究對(duì)象選取長期使用ETV獲得病毒學(xué)應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者,及ETV序貫Peg-IFN-α治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者。

    1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 所有使用ETV單藥或者ETV序貫Peg-IFN-α的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均被納入。排除標(biāo)準(zhǔn)包括研究對(duì)象為酒精性、免疫性、遺傳性、肝癌及其他病毒性肝炎等肝病,或者慢性乙型肝炎合并其他肝??;合并嚴(yán)重心腦血管疾病、腎病、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染;有嚴(yán)重的精神、神經(jīng)病病史等;妊娠哺乳期婦女;使用不同抗病毒治療方案;對(duì)干擾素、ETV有過敏史的患者;不適合本研究的任何其他情況。

    1.3 檢索方法 本研究使用關(guān)鍵詞“慢性乙型肝炎、恩替卡韋、聚乙二醇化干擾素-α、序貫治療、系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析”或“chronic hepatitis B(CHB), ETV, Peg-IFN-α, sequential therapy, system evaluation and analysis”搜索2012年1月—2021年12月包括PubMed、Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等國內(nèi)外權(quán)威數(shù)據(jù)庫的中英文文獻(xiàn),按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選,獲得10篇有效研究論文。

    1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)用Cochrane ROB 2 tool。

    1.5 數(shù)據(jù)提取 使用預(yù)先設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取方法分別提取數(shù)據(jù),將數(shù)據(jù)導(dǎo)入Stata 16.0軟件進(jìn)行評(píng)價(jià),討論并解決數(shù)據(jù)提取過程的偏差。

    1.6 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用Stata 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,繪制森林圖對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析的結(jié)果進(jìn)行綜合表達(dá)。本篇系統(tǒng)分析在納入文獻(xiàn)中提取的數(shù)據(jù)屬于二分類變量,以比值比(OR)為分析統(tǒng)計(jì)量,因此,計(jì)數(shù)資料采用OR及95%可信區(qū)間(CI)表示。異質(zhì)性評(píng)價(jià)采用I2統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn),若I2<50%,P>0.10提示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性小,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析;I2≥50%,P≤0.10,提示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性大,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻(xiàn)檢索流程 在數(shù)據(jù)檢索庫中輸入研究關(guān)鍵詞共獲得相關(guān)研究論文1 318篇,閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及提綱后排除不相關(guān)論文1 160篇,進(jìn)一步閱讀全文,根據(jù)文獻(xiàn)研究對(duì)象、觀察指標(biāo)等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的論文146篇,最終符合條件的研究論文共10篇[8, 11-19],包括8篇英文和2篇中文文獻(xiàn),均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究,文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

    圖1 納入文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Figure 1 Screening process and results of included literatures

    2.1.1 納入研究的基本特征 10篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究共納入1 250例研究對(duì)象,其中697例患者為ETV對(duì)照組(Control),553例患者為ETV序貫Peg-IFN-α試驗(yàn)組(Treatment),在治療第48周評(píng)估患者各項(xiàng)測量指標(biāo)。納入文獻(xiàn)中兩組患者年齡、性別、ALT、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、乙型肝炎病毒DNA定量(HBV-DNA)、HBsAg、HBeAg水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

    表1 納入研究對(duì)象的基線特征Table 1 Baseline characteristics of included subjects

    續(xù)表1 (Table 1, Continued)

    2.1.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)與發(fā)表偏倚分析 本研究應(yīng)用Cochrane ROB 2 tool進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià),由雙人獨(dú)立完成,結(jié)果如圖2所示,僅隨機(jī)過程中出現(xiàn)較大的偏倚,表明納入文獻(xiàn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量較好,偏倚風(fēng)險(xiǎn)低,研究結(jié)論內(nèi)部真實(shí)性可靠。同時(shí)采用Egger方法評(píng)估發(fā)表偏倚情況,結(jié)果顯示P>0.05,提示不存在顯著的小樣本效應(yīng),表明本研究無明顯發(fā)表偏倚。

    注:A為偏倚風(fēng)險(xiǎn);B為偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總。圖2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Figure 2 Quality assessment of methodology of included literatures

    2.2 療效評(píng)價(jià)

    2.2.1 HBsAg轉(zhuǎn)換率 納入研究中共有7篇文獻(xiàn)[8, 11, 13-15, 17-18]在治療48周時(shí)對(duì)HBsAg轉(zhuǎn)換率進(jìn)行了數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),ETV序貫Peg-IFN-α試驗(yàn)組共427例患者,ETV對(duì)照組470例患者,HBsAg轉(zhuǎn)換試驗(yàn)組49例,對(duì)照組3例。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析,ETV序貫Peg-IFN-α試驗(yàn)組的HBsAg轉(zhuǎn)換率高于ETV對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=11.65,95%CI(4.79, 28.32),Z=5.42,P<0.001],見圖3。

    圖3 HBsAg轉(zhuǎn)換率系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析結(jié)果Figure 3 Systematic assessment and analysis results of HBsAg conversion rate

    2.2.2 HBsAg清除率 納入研究中有9篇文獻(xiàn)[8, 11-18]在治療48周時(shí)對(duì)HBsAg清除率進(jìn)行了數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),ETV序貫Peg-IFN-α試驗(yàn)組共526例患者,ETV對(duì)照組667例患者,HBsAg清除試驗(yàn)組有35例,對(duì)照組0例。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析,ETV序貫Peg-IFN-α試驗(yàn)組的HBsAg清除率高于ETV對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=11.65,95%CI(4.33, 31.32),Z=4.87,P<0.001],見圖4。

    圖4 HBsAg清除率系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析結(jié)果Figure 4 Systematic assessment and analysis results of HBsAg clearance rate

    2.2.3 HBeAg轉(zhuǎn)換率 納入研究中共有5篇文獻(xiàn)[11-13, 18-19]在治療48周時(shí)對(duì)HBeAg轉(zhuǎn)換率進(jìn)行了數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),ETV序貫Peg-IFN-α試驗(yàn)組共281例患者,ETV對(duì)照組382例患者,HBeAg轉(zhuǎn)換試驗(yàn)組83例,對(duì)照組22例。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析,ETV序貫Peg-IFN-α試驗(yàn)組的HBeAg轉(zhuǎn)換率高于ETV對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=8.14,95%CI(4.59,14.42),Z=7.18,P<0.001]。并進(jìn)行敏感性分析,在刪除發(fā)生數(shù)為0的研究后,總體OR為6.77(3.74,12.25),仍在原可信區(qū)間內(nèi),即發(fā)生數(shù)為0的研究對(duì)合并效應(yīng)量無明顯影響,見圖5。

    圖5 HBeAg轉(zhuǎn)換率系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析結(jié)果Figure 5 Systematic assessment and analysis results of HBeAg conversion rate

    2.2.4 HBeAg清除率 納入研究中共有7篇文獻(xiàn)[8, 11-14, 18-19]在治療48周時(shí)對(duì)HBeAg清除率進(jìn)行了數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),ETV序貫Peg-IFN-α試驗(yàn)組共460例患者,ETV對(duì)照組570例患者,HBeAg清除率試驗(yàn)組有113例,對(duì)照組49例。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析,ETV序貫Peg-IFN-α組的HBeAg清除率高于ETV對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.22,95%CI(2.22,4.67),Z=6.15,P<0.001],見圖6。

    圖6 HBeAg清除率系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析結(jié)果Figure 6 Systematic assessment and analysis results of HBeAg clearance rate

    3 討論

    HBV感染呈世界性流行,慢性感染者高達(dá)數(shù)億,全球每年約有88.7萬人死于HBV感染相關(guān)性疾病。我國屬于乙型肝炎高發(fā)區(qū),一般人群HBsAg流行率達(dá)5%~6%,嚴(yán)重阻礙了社會(huì)、經(jīng)濟(jì)的發(fā)展。通過積極抗病毒治療能明顯降低乙型肝炎病毒感染率,進(jìn)一步降低患者肝硬化、肝癌等HBV感染相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)。目前用于抗病毒治療的兩類藥物,核苷(酸)類似物和干擾素,其中ETV和Peg-IFN-α應(yīng)用最廣泛,單用其中一種藥物治療慢性乙型肝炎其臨床治愈率低,據(jù)報(bào)道ETV序貫Peg-IFN-α能明顯提高臨床治愈率,但是目前關(guān)于這方面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)缺乏,本研究所納入的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步更新,隨訪時(shí)間更長,達(dá)到了48周,評(píng)價(jià)指標(biāo)更完善,從HBsAg轉(zhuǎn)換率、HBsAg清除率、HBeAg轉(zhuǎn)換率、HBeAg清除率四個(gè)方面來評(píng)價(jià)與分析。

    本系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析為探討ETV與ETV序貫Peg-IFN-α在治療慢性乙型肝炎中的臨床療效對(duì)比,選取1 250例ETV經(jīng)治獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者為研究對(duì)象,ETV序貫PEG-IFN-α試驗(yàn)組較ETV對(duì)照組在48周時(shí)獲得了更高的抗病毒療效,試驗(yàn)組的 HBsAg轉(zhuǎn)換率[OR=11.65, 95%CI(4.79, 28.32)]、HBsAg清除率[OR=11.65,95%CI(4.33,31.32)]、HBeAg轉(zhuǎn)換率[OR=8.14,95%CI(4.59,14.42)]、HBeAg清除率[OR=3.22,95%CI(2.22,4.67)]均高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001),說明ETV序貫PEG-IFN-α治療較單用ETV在第48周時(shí)能獲得更高的HBsAg轉(zhuǎn)換率、HBsAg清除率、HBeAg轉(zhuǎn)換率、HBeAg清除率。有研究[20-21]同樣也證實(shí)ETV序貫干擾素治療慢性乙型肝炎能獲得更高的臨床治愈率,但Hu等[22]研究稱ETV治療12周后序貫PEG-IFN-α,治療結(jié)束時(shí)序貫或聯(lián)合PEG-IFN-α組的HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率與ETV單藥治療組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,分析其原因可能與研究對(duì)象中部分患者ETV經(jīng)治是否獲得病毒學(xué)應(yīng)答有關(guān),HBV-DNA轉(zhuǎn)陰可以促使機(jī)體免疫功能的恢復(fù),而且與納入對(duì)象是否有肝臟炎癥(ALT是否正常),有無肝臟纖維化均相關(guān)。研究[23-24]報(bào)道經(jīng)核苷(酸)類似物治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答的HBeAg陽性患者序貫長效干擾素治療,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)40%左右,而ETV單藥治療1年HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率僅為16%~22%。綜上所述,對(duì)核苷(酸)類似物治療后獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者序貫長效干擾素治療,可提高HBsAg、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和清除率。

    ETV與干擾素序貫治療,克服了單用ETV或干擾素臨床治愈率低的缺陷,明顯提高治療期間的病毒學(xué)應(yīng)答率,但多數(shù)研究結(jié)果均基于單中心、小樣本研究。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析仍存在以下不足之處:第一,所納入研究對(duì)象多為肝功能較好的患者,可能產(chǎn)生選擇性偏倚或研究偏倚;第二,納入研究中提到的隨機(jī)分配,其隨機(jī)序列的方法不明確,是否隱藏分組未描述;第三,慢性乙型肝炎的抗病毒治療為長期過程,治療的效果需要長期隨訪觀察,本研究隨訪時(shí)間為48周,但仍可進(jìn)一步延長隨訪時(shí)間。

    本文通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析發(fā)現(xiàn),對(duì)于經(jīng)ETV獲得病毒學(xué)應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者,序貫Peg-IFN-α是一個(gè)更好的治療選擇,然而,有必要開展更多多中心、高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究以及進(jìn)一步延長隨訪時(shí)間、拓寬納入標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)一步豐富ETV序貫Peg-IFN-a治療療效優(yōu)于單用ETV的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

    利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。

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