血培養(yǎng)陰性感染性心內膜炎的臨床特點

江雪艷，袁 源， 楊 琦， 梅 舉

(上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院心胸外科監(jiān)護室，上海 200092)

感染性心內膜炎(infective endocarditis, IE)是病原微生物血行侵及心內膜所引起的疾病，以贅生物形成、瓣膜進行性損傷等為主要特點。心功能不全是IE患者最主要的臨床表現和死亡原因[1]。IE可導致心臟瓣膜表面形成疏松的贅生物，脫落后易引發(fā)腦、脾、腎等重要臟器栓塞，從而導致死亡[2]。IE患者1年病死率接近30%[3]，診斷治療面臨著巨大挑戰(zhàn)。血培養(yǎng)陰性心內膜炎因缺乏病原學依據，診斷與治療更加困難，更具挑戰(zhàn)性。本文通過總結血培養(yǎng)陰性和陽性IE患者臨床特點及診療的不同經驗，以期為血培養(yǎng)陰性心內膜炎的診療及預后判斷提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2014年1月—2021年12月上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院心胸外科經手術治療的IE患者，收集患者臨床資料，按血培養(yǎng)病原學結果分陽性組、陰性組。本研究經上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 納入與排除標準 88例患者均入院后行2次及以上血培養(yǎng)，2次及以上超聲心動圖檢查明確是否存在心臟瓣膜贅生物或心內病變，術后行病理及微生物學檢查明確是否存在感染或膿腫。

1.3 診斷標準[4-5]IE診斷主要標準：血培養(yǎng)陽性；影像學檢查發(fā)現或手術明確心內膜被累及。次要標準：基礎心臟病或靜脈藥癮者；不明原因發(fā)熱1周以上、伴心臟雜音；進行性貧血；脾大；血管栓塞；皮膚瘀點、杵狀指；免疫表現等。IE的確診包括病理確診和臨床確診。病理確診：明確存在心內膿腫或贅生物，并經組織學檢查或培養(yǎng)確證為IE。臨床確診：2條主要標準或1條主要標準+3條次要標準或5條次要標準；疑似診斷：1條主要標準+1條次要標準或3條次要標準。

1.4 藥物治療方法 患者入院明確診斷后即給予抗感染治療，原則為：應用殺菌劑，采用最大治療劑量，靜脈給藥，療程4～8周。血培養(yǎng)陰性心內膜炎患者采取經驗性治療：原發(fā)感染選用抗菌藥物需覆蓋草綠色鏈球菌和腸球菌(首選以青霉素、第2代頭孢菌素為主，次選萬古霉素、利奈唑胺和利福平)，繼發(fā)感染(多數可能為葡萄球菌)選用需覆蓋葡萄球菌(首選青霉素、萬古霉素和利福平)，必要時覆蓋革蘭陰性菌[6-7]。術后結合強心、利尿、抗炎等治療。有栓塞者或栓塞風險者，加低分子肝素抗凝治療。

1.5 手術時機[8-9]因瓣膜功能不全引起心力衰竭；IE合并心臟傳導阻滯、心內或主動脈膿腫、破壞性穿透性病變；反復形成栓子或贅生物擴大；嚴重血管反流或活動性贅生物大于10 mm；復雜性人工瓣膜感染；心內膜累及且藥物無法控制的菌血癥或發(fā)熱5～7 d；指標穩(wěn)定者根據病情擇期手術。

1.6 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件處理數據。計量資料采用均數±標準差；計數資料以率(%)表示，組間比較采用卡方檢驗；P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共納入88例IE患者，其中血培養(yǎng)陰性者61例(陰性組)，培養(yǎng)陽性者27例(陽性組)，陽性率為30.7%。陽性組患者男性19例，女性8例，年齡(43±18)歲；陰性組患者男性46例，女性15例，年齡(46±17)歲。

2.2 臨床資料

2.2.1 基礎疾病 兩組患者基礎病因均以先天性心臟病為主，陽性組患者中，室間隔缺損稍占優(yōu)勢(14.8%)；陰性組患者中，主動脈瓣二葉畸形占優(yōu)勢(16.4%)。

2.2.2 臨床表現 兩組患者主要臨床表現均以發(fā)熱和胸悶氣促為主，陰性組患者發(fā)熱的比率較陽性組低(36.1% VS 81.5%)，胸悶氣促的比率較陽性組高(80.3% VS 74.1%)，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。兩組患者中心臟雜音等其他基礎疾病的比例比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。兩組患者臟器栓塞均以腦梗死最常見。兩組患者白細胞升高、貧血及C反應蛋白升高的比例比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

2.2.3 超聲心動圖檢查結果 88例IE患者術前均接受經胸超聲心動圖檢查，83例有陽性發(fā)現，包括贅生物、瓣膜毀損、人工瓣瓣周漏、膿腫、腱索斷裂等。陰性組患者中有5例因瓣膜功能不全就診，于手術過程中發(fā)現存在瓣膜毀損或瓣周膿腫后明確IE診斷。

2.2.4 病變部位 兩組患者病變部位均以左心占絕大多數，陰性組為96.8%，陽性組為96.3%。陰性組患者中累及主動脈瓣(37例)、二尖瓣(20例)、三尖瓣(2例)，2例同時累及主動脈和二尖瓣；陽性組患者中分別是12、12、1、2例。陰性組患者瓣膜毀損(78.7% VS 63.0%)和腱索斷裂(47.5% VS 22.2%)比率較陽性組高，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。兩組患者臨床資料見表1。

表1 兩組IE患者的臨床資料Table 1 Clinical data of two groups of IE patients

2.3 手術情況 陰性組患者中38例患者于入院后治療1周內手術，其中17例因瓣膜相關心力衰竭、腱索斷裂、活動性贅生物大于10 mm或反復栓塞而行急診手術；19例在治療后1～2周手術；4例在2～3周手術。陽性組患者中16例于入院后治療1周內手術，其中7例急診手術；10例1～2周手術；1例2周后手術。

2.4 抗菌藥物使用情況 陽性組患者根據血培養(yǎng)結果，抗菌藥物使用例數由高到低依次為：第2或第3代頭孢菌素(10例)、青霉素(5例)、萬古霉素(5例)；陰性組患者經驗使用抗菌藥物例數由高到低依次為：萬古霉素(21例)、青霉素(13例)、第2代頭孢菌素(9例)、利奈唑胺(6例)。兩組患者主要抗菌藥物使用情況見表2。

表2 兩組IE患者抗菌藥物使用情況(例)

2.5 預后及轉歸 兩組患者均以心功能不全及栓塞為主要并發(fā)癥，陰性組患者腦梗死6例，肺梗塞1例，腎動脈栓塞1例；陽性組患者腦梗塞2例，脾動脈栓塞1例。出現心功能不全者陰性組18例，發(fā)生率29.5%；陽性組7例，發(fā)生率25.9%。陰性組患者死亡5例，病死率8.2%；陽性組患者死亡2例，病死率7.4%；死亡原因除1例感染復發(fā)導致瓣周漏引起死亡外，其余死亡原因均是心力衰竭，兩組患者病死率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.426)。

3 討論

IE年發(fā)病率約為1.7/萬～4.2/萬[10]。近年來，隨著人口老齡化導致的瓣膜退行性變增多，人工瓣膜和心內裝置的廣泛應用，以及靜脈藥癮者和血液透析患者的增多，IE的發(fā)病率呈上升趨勢[11]。

血培養(yǎng)陽性是IE主要診斷標準之一，并能為其治療提供依據。而血培養(yǎng)陰性心內膜炎明確診斷與正確治療會相對延遲，治療難度和挑戰(zhàn)性更大。目前各種原因導致的具有典型臨床表現的IE病例已大為減少，文獻[12]報道血培養(yǎng)陰性心內膜炎可達IE病例的10%～30%。本組患者血培養(yǎng)陽性率僅30.7%，考慮主要與患者在血培養(yǎng)前接受抗菌藥物治療有關。88例患者中僅極少數患者首次就診于心臟外科，多數患者就診外科前已習慣性自行用藥或內科給予抗感染治療，其中高達50.0%的患者于血培養(yǎng)前接受過抗菌藥物治療，與國內文獻[13]報道的結果相近(45%～60%)。其次，可能與病原菌少見、需特殊培養(yǎng)基或染色有關。因此，反復抽取血培養(yǎng)、多種培養(yǎng)基培養(yǎng)，并在抗菌藥物使用前抽取血標本，可以大大提高血培養(yǎng)陽性率[14]。另外，目前臨床推廣的二代測序技術(NGS)，為血培養(yǎng)陰性心內膜炎的診斷開辟了新的途徑，但由于其價格昂貴和缺乏公認標準，目前臨床上還未廣泛開展[15]。

有較多IE患者血培養(yǎng)陰性，僅依靠血培養(yǎng)陽性診斷IE給其準確診斷帶來一定難度。超聲心動圖能直接探測心內膜及瓣膜的贅生物，已成為診斷IE的重要依據。尤其是經食道超聲心動圖，可經左心房直接看到瓣膜瓣環(huán)及附于其上的贅生物，敏感度為76%～100%，特異度為94%，可較大程度地提高IE診斷準確率[16]，但超聲心動圖無陽性發(fā)現也不能除外IE的可能。本組患者中有5例IE患者以瓣膜病變入院，術前超聲無陽性發(fā)現。因此，對血培養(yǎng)陰性心內膜炎患者治療前應多了解既往抗菌藥物用藥史、近期與動物接觸史、有創(chuàng)操作或牙科手術史、瓣膜手術狀況、酗酒或靜脈吸毒史等，以便及早診斷并指導抗菌藥物使用[17]。

文獻[18]報道紫紺型先天性心臟病發(fā)生IE的風險較非紫紺型先天性心臟病更高，成人先天性心臟病患者中男性發(fā)病率更高。本組血培養(yǎng)陰性心內膜炎患者中無基礎心臟病或易感因素者占大多數，合并基礎心臟病者以主動脈瓣二葉畸形男性患者為主，總體主動脈瓣贅生物發(fā)生率最高。陰性組患者發(fā)熱的比率相對于陽性組患者不高(36.1% VS 81.5%)，主要以胸悶氣促為主?？紤]原因可能與感染控制不佳或藥物強度不夠導致菌群未被完全殺滅，血液菌群稀釋或毒力減弱有關。

88例IE患者均行手術治療，術前超聲心動圖和術中均顯示陰性組患者瓣膜毀損更嚴重，考慮與患者就診不及時導致治療延誤有關。IE的手術治療時機是臨床面臨的一個難點，在感染未能有效控制時手術，術后可能再次感染，但心力衰竭持續(xù)發(fā)展將直接威脅患者生命。盡量避免術后感染是外科治療的基本原則，但不能因片面強調術前抗感染治療而延誤手術時機，有時只有手術治療才能治愈或挽救生命[19]。因此，選擇適當的手術時機和手術方案，在機體未出現失代償前進行手術干預，才可能保證患者生命安全。術中贅生物或瓣周組織應送細菌培養(yǎng)，以指導后期治療。

血培養(yǎng)陰性心內膜炎患者在入院明確診斷后予經驗性抗感染治療，足量、足療程應用。指南[7]推薦首選藥物仍以青霉素、第2代頭孢菌素為主，次選萬古霉素、利奈唑胺。本組患者經驗選藥頻次由高到低依次為：萬古霉素、青霉素、第2代頭孢菌素、利奈唑胺，并根據手術中標本培養(yǎng)和藥敏試驗結果調整抗菌藥物的使用，同時監(jiān)測體溫、血常規(guī)及全身感染征象，指導下一步抗菌藥物的升/降級治療。術后所有患者常規(guī)入住重癥監(jiān)護病房(ICU)進行監(jiān)護，采取機械通氣，維持循環(huán)平穩(wěn)、水電解質平衡，以及強心利尿對癥治療。間斷輸新鮮血、丙種球蛋白或白蛋白等，以增強機體抵抗力和加快術后恢復。

IE術后最常見的并發(fā)癥有心力衰竭、殘余分流、腎功能不全、Ⅲ度房室傳導阻滯等。心力衰竭是IE最常見的并發(fā)癥也是其首要致死原因[20]。主動脈瓣反流引起的心力衰竭可由主動脈瓣病變累及二尖瓣造成嚴重的二尖瓣關閉不全而加劇，甚至演變成難治性心力衰竭，病死率可高達97%[21]。目前報道的IE手術病死率國外為5%～15%[22]，國內報道為4.1%[23]。本研究中陰性組患者病死率為8.2%，陽性組患者為7.4%，兩組患者死亡的主要原因均為心力衰竭。

綜上所述，與血培養(yǎng)陽性IE相比，血培養(yǎng)陰性心內膜炎無論在診斷還是治療上的難度均有所增加。因此，需要臨床醫(yī)生高度警惕，做到早診斷、早干預，從而大大提高IE的救治成功率。本組患者均是外科收治且病例數量有限，其臨床特點有一定的局限性，還需大量病例進一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。