帕金森病相關(guān)分子機(jī)制研究進(jìn)展

何 甜，陳繽彬，石清明，鄭露瑤，李欣怡，李丹鳳，劉柯婷，肖 莉

(1.成都醫(yī)學(xué)院2018級臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，四川 成都 610500；2.成都醫(yī)學(xué)院2019級麻醉學(xué)專業(yè)，四川 成都 610500；3.西部戰(zhàn)區(qū)疾病預(yù)防控制中心，甘肅 蘭州 730020；4.成都醫(yī)學(xué)院2017級醫(yī)學(xué)影像學(xué)專業(yè)，四川 成都 610500；5.成都市第七人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610200；6.成都醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)教研室/發(fā)育與再生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610500)

帕金森病是中老年人的第二大神經(jīng)性疾病，臨床主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、強(qiáng)直以及姿勢反射障礙，其病理表現(xiàn)為紋狀體和中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元凋亡，α-突觸核蛋白在黑質(zhì)殘余神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)內(nèi)聚集形成路易小體[1]。我國65歲以上人群中帕金森病的患病率約為1.7%，目前至少有300萬例帕金森病患者，且隨著我國老齡化的加劇，患病人數(shù)呈持續(xù)上升趨勢。帕金森病具有高患病率、高致殘率和慢性病程等特點(diǎn)，因此了解帕金森病的發(fā)病機(jī)制、積極尋找有效的治療手段和藥物，對于提高患者的生活質(zhì)量、減輕社會負(fù)擔(dān)具有重要意義。目前帕金森病的發(fā)病機(jī)制主要包括黑質(zhì)細(xì)胞自噬、線粒體功能障礙、炎癥反應(yīng)和機(jī)體氧化應(yīng)激等。筆者根據(jù)以往國內(nèi)外帕金森病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，從信號通路方面對其分子機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為其臨床診治提供參考。

1 損傷性機(jī)制

1.1 p38MAPK信號通路

MAPK是細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，存在于所有真核生物中，其主要負(fù)責(zé)將細(xì)胞外信號傳遞至細(xì)胞核內(nèi)，是信息交流的交匯點(diǎn)，可調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子活性及基因表達(dá)，主要涉及以下信號通路：ERK、JNK/SAPK、ERK5/BMK和p38。每條信號通路的作用底物和激活機(jī)制不盡相同，其中JNK/SAPK和p38信號通路可在紫外線、滲透壓、細(xì)胞因子和生理應(yīng)激等條件下被激活，又稱為應(yīng)激信號通路，參與炎癥、應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。p38是由360個(gè)氨基酸組成的蛋白激酶，能被炎癥因子、應(yīng)激刺激和革蘭氏陽性細(xì)菌細(xì)胞壁成分(脂多糖)等激活。p38能促進(jìn)白細(xì)胞的聚集和活化，并參與合成細(xì)胞因子和調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子的活性。當(dāng)細(xì)胞受到刺激時(shí)，可引起細(xì)胞內(nèi)的p38磷酸化，磷酸化的p38轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，從而激活p38信號通路下游的轉(zhuǎn)錄因子ELK、ATF-2和AP-1[2]。此外，磷酸化的p38參與星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化和炎癥因子的分泌，而炎癥因子能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；p38信號通路的激活導(dǎo)致缺氧狀態(tài)下的星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖減少，通過上調(diào)促凋亡蛋白Bax、Cleaved caspase-3的表達(dá)并下調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞中抑凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[3]。還有研究在脂多糖誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞激活介導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元變性實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，脂多糖通過激活p38MAPK信號通路促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞活化，從而導(dǎo)致中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性[4]。Corti等[5]在近50%的常染色體隱性早發(fā)帕金森病患者中發(fā)現(xiàn)了parkin基因突變，且parkin基因與哺乳動物氨基酰-tRNA合成酶復(fù)合物的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)成分p38相互作用，泛素化并促進(jìn)p38降解；對成人中腦p38表達(dá)的分析顯示，正常多巴胺能神經(jīng)元具有較強(qiáng)的免疫反應(yīng)，可在特發(fā)性帕金森病中標(biāo)記脂多糖，這表明p38在帕金森病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了作用。Neves等[6]的研究證明，6-羥多巴胺誘導(dǎo)的超氧陰離子和一氧化氮啟動了p38信號通路，激活了線粒體凋亡通路，從而導(dǎo)致帕金森病的形成。有研究發(fā)現(xiàn)，在使用p38特異性抑制劑SB239063、SB202190、SB203580、BRB0796后，p38活性受到抑制，可減輕多巴胺能神經(jīng)元的損傷，提高存活率[7]。同時(shí)，還有研究證明香椿子多酚能夠通過抑制p38MAPK信號通路降低小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)，從而顯著改善帕金森病大鼠的異常行為[8]。此外，在MPTP誘導(dǎo)的小鼠腦切片中發(fā)現(xiàn)，黑質(zhì)致密部存活的神經(jīng)元中磷酸化的p38染色增加，故認(rèn)為p38抑制劑有助于保護(hù)帕金森病患者中腦區(qū)存活的神經(jīng)元，同時(shí)可延緩疾病進(jìn)展[9]。有研究證明，在帕金森病患者的中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量丟失的同時(shí)，病變神經(jīng)元中p38被明顯激活[4-5]。由此推測，p38MAPK信號通路的激活可導(dǎo)致中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷及丟失，在帕金森病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。

1.2 JNK/SAPK信號通路

JNK/SAPK為MAPK家族中的一員，與細(xì)胞周期、細(xì)胞生長、細(xì)胞凋亡和應(yīng)激等密切相關(guān)，JNK信號通路的激活可導(dǎo)致線粒體復(fù)合體Ⅰ減少、細(xì)胞色素C釋放、細(xì)胞內(nèi)活性氧增加等一系列變化，從而引起多巴胺能神經(jīng)元異常。JNK包括JNK1、JNK2和JNK3，其中JNK1和JNK2在全身廣泛表達(dá)，而JNK3僅在腦、心和睪丸等器官中特異性表達(dá)。有研究證明，在用6-羥多巴胺制備的帕金森病模型中，加入不同濃度6-羥多巴膠可逐漸激活JNK3且其活化表達(dá)高于對照組(未做任何處理)[10]。并且，用JNK3抑制劑乙酰半胱氨酸和K252a(諾卡氏菌液)可分別抑制早期和晚期的JNK3活化，從而延緩帕金森病的進(jìn)程。有研究發(fā)現(xiàn)，JNK信號通路的上游可被多種信號分子(如MKK4、MKK7、MAPKKK)、電離輻射、紫外線照射、蛋白合成抑制劑、滲透壓改變、休克、促炎細(xì)胞因子和某些生長因子以及ras癌基因表達(dá)產(chǎn)物等激活，激活的JNK/SAPK磷酸化形成p-JNK。C-Jun、ATF-2、ELK-1、IL-1β和IL-6等是JNK/SAPK的下游信號分子，可被p-JNK激活，從而啟動細(xì)胞凋亡程序[11-12]。綜合大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，魚藤酮刺激細(xì)胞激活JNK信號通路后，p-JNK進(jìn)一步激活誘生型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)產(chǎn)生一氧化氮，從而抑制核糖核苷酸還原酶、超氧化物歧化酶及線粒體復(fù)合體Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ等的功能，并造成脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和起始DNA降解，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。楊旭明[13]的研究發(fā)現(xiàn)，在MPTP誘導(dǎo)的帕金森病小鼠模型中，黑質(zhì)致密部酪氨酸羥化酶陽性神經(jīng)元表達(dá)顯著減少，Cox2、caspase-3和p-JNK蛋白表達(dá)顯著升高，TUNEL陽性細(xì)胞數(shù)增多。還有研究表明，在MPP+誘導(dǎo)的帕金森病模型中，使用JNK抑制劑SP600125處理后可抑制JNK磷酸化，從而減少細(xì)胞損傷，抑制細(xì)胞凋亡[14]。還有研究證明通過抑制JNK信號通路激活，可降低JNK、p-JNK表達(dá)，顯著緩解MPTP導(dǎo)致的黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性，從而實(shí)現(xiàn)對多巴胺能神經(jīng)元的保護(hù)作用[8]。

1.3 Notch信號通路

Notch信號通路是由Notch受體、Notch配體及CSL等下游效應(yīng)分子組成的、在進(jìn)化中高度保守的信號通路，主要包括受體Notch1-4，配體Jagged1、Jagged2，效應(yīng)分子Hes1、Hes5等，通過相鄰細(xì)胞間Notch受體與Notch配體的結(jié)合來傳遞Notch信號(旁則抑制)，進(jìn)而起到調(diào)節(jié)細(xì)胞、組織、器官分化和發(fā)育的作用[15]。當(dāng)Notch信號通路被激活時(shí)，Notch受體經(jīng)過兩次剪接形成Notch-1胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域后入核，與DNA結(jié)合蛋白Rbpj及其他輔助因子結(jié)合形成復(fù)合物，共同啟動Notch信號通路效應(yīng)基因的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)。Notch受體和Notch配體在小膠質(zhì)細(xì)胞中均有表達(dá)。正常情況下，Notch信號通路可使多種未分化的細(xì)胞維持原狀態(tài)并保持一定的數(shù)量；但當(dāng)Notch信號通路異常時(shí)，可導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的極化狀態(tài)及功能發(fā)生改變，這與阿爾茲海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化、缺血性腦損傷等多種神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)[15]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的Notch信號通路可抑制神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化，并促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向放射狀膠質(zhì)細(xì)胞分化。Tanigaki等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，Notch-1受體高表達(dá)可明顯減少神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的分化。Cao等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，使用脂多糖活化小膠質(zhì)細(xì)胞后，Notch-1受體表達(dá)增加，阻斷Notch-1表達(dá)則可降低IL-6、IL-1、iONS等炎癥因子的表達(dá)。已有研究證實(shí)，炎癥環(huán)境可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞Notch信號的上調(diào)，且Notch信號也參與調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥因子表達(dá)[17]。MPTP處理后的帕金森病小鼠Notch信號通路被激活，多巴胺能神經(jīng)元受到損傷，數(shù)量減少；而給予DAPT(Notch信號通路抑制劑)后能有效阻斷MPTP對多巴胺能神經(jīng)元的損傷[18]。王鵬翔等[19]通過建立帕金森病小鼠模型發(fā)現(xiàn)，Notch信號通路缺失可導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量減少，阻斷Notch信號通路可減輕MPTP對多巴胺能神經(jīng)元的損傷。周笑莉[20]通過建立帕金森病大鼠模型研究龜板水煎液對帕金森病的治療作用，結(jié)果顯示，Notch-1可抑制路易小體的表達(dá)，減少大鼠腦組織中多巴胺能神經(jīng)元的丟失，緩解帕金森病大鼠的病情。此外，都艷玲[21]的研究證明，阻斷Notch信號通路后，小鼠中腦黑質(zhì)致密部存活的多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量增多；同時(shí)，M1型小膠質(zhì)細(xì)胞活化減弱、神經(jīng)元凋亡減少，M2型小膠質(zhì)細(xì)胞活化增強(qiáng)，對神經(jīng)元起到修復(fù)作用。因此，阻斷Notch信號通路可以減少多巴胺能神經(jīng)元的損傷和丟失。

2 保護(hù)性機(jī)制

2.1 PI3K/AKT/mTOR信號通路

PI3K/AKT/mTOR信號通路廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，參與細(xì)胞周期的調(diào)控[10]。多種細(xì)胞外生長因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子(如表皮生長因子、人表皮生長因子、胰島素樣生長因子、血小板衍生生長因子和血管內(nèi)皮生長因子)與絡(luò)氨酸激酶受體結(jié)合后，受體自身發(fā)生磷酸化，并催化磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)生成第二信使磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)，PIP3與AKT N端的PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合后，可使AKT從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到胞膜，最終使AKT磷酸化并被激活，從而啟動PI3K/AKT信號通路?；罨蟮腁KT又可以直接或間接磷酸化mTOR，從而激活mTOR形成mTOR復(fù)合物1(TORC1)；TORC1為PI3K/AKT下游的核心組件，負(fù)責(zé)調(diào)控各種蛋白的合成[22]。PI3K/AKT通過調(diào)節(jié)下游的凋亡相關(guān)蛋白和細(xì)胞周期調(diào)控蛋白活化過程，從而調(diào)控細(xì)胞生存、分化、生長、增殖代謝及血管生成和轉(zhuǎn)移等過程，并參與膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的生存、分化和凋亡等過程。PI3K/AKT/mTOR信號通路激活可抑制細(xì)胞自噬進(jìn)程，從而減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生存，減輕神經(jīng)損傷，減少炎癥細(xì)胞死亡，避免神經(jīng)元的損傷。有研究表明，AKT和磷酸化的AKT作為絲氨酸/蘇氨酸特異蛋白激酶，在帕金森病患者的黑質(zhì)致密部中明顯低表達(dá)[23]。Chen等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，使用PI3K抑制劑LY294002阻斷PI3K/AKT信號通路后，伊卡林誘導(dǎo)的帕金森病模型小鼠紋狀體中多巴胺和酪氨酸羥化酶免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)元數(shù)量減少。研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者的凋亡因子PIEM、線粒體凋亡誘導(dǎo)因子1表達(dá)水平顯著降低，抗凋亡因子DJ-1、AKT-1表達(dá)水平顯著升高，抗凋亡的PI3K/AKT信號通路被過度激活[25]。

2.2 Nrf2/ARE信號通路

Nrf2是一種參與內(nèi)源性抗氧化的關(guān)鍵元件，在氧化應(yīng)激條件下能結(jié)合氧化反應(yīng)元件ARE并啟動氧化應(yīng)激相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮對機(jī)體的保護(hù)作用[26]。Nrf2屬于CNC亞家族，是高度保守的堿性亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，包括7個(gè)功能域：Neh1～Neh7。Neh1含有1個(gè)C端亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)，負(fù)責(zé)調(diào)控Nrf2與細(xì)胞核內(nèi)的小Maf蛋白、ARE蛋白的結(jié)合，從而啟動Nrf2下游基因的轉(zhuǎn)錄。Neh2包含2個(gè)重要的基序：DLG和ETGE，這兩個(gè)基序?qū)τ贜rf2必不可少，尤其是ETGE，負(fù)責(zé)調(diào)控Nrf2與Keap1的結(jié)合。當(dāng)Nrf2被激活后，可以誘導(dǎo)ARE依賴型基因的轉(zhuǎn)錄，從而提高細(xì)胞的抗氧化能力[1]。Keap1是基于cullin的E3泛素連接酶的底物連接體，含有624個(gè)氨基酸，在正常情況下通過泛素化和蛋白酶體降解來抑制Nrf2的轉(zhuǎn)錄活性。ARE是一個(gè)特異性的DqNA啟動子結(jié)合序列，當(dāng)受到親點(diǎn)試劑和氧化劑影響時(shí)，可啟動體內(nèi)抗氧化酶基因和Ⅱ相解毒酶基因的轉(zhuǎn)錄，提高細(xì)胞和組織的抗氧化能力，從而發(fā)揮對機(jī)體的保護(hù)作用。當(dāng)細(xì)胞受到氧化劑攻擊時(shí)，Keap1中BTB/POZ區(qū)上的ser104發(fā)生突變，導(dǎo)致Keap1構(gòu)象發(fā)生改變而無法與Nrf2結(jié)合，從而釋放Nrf2，Nrf2被激活并進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與Maf蛋白和ARE蛋白結(jié)合，啟動體內(nèi)抗氧化酶基因和Ⅱ相解毒酶基因的轉(zhuǎn)錄，提高細(xì)胞和組織的抗氧化應(yīng)激能力，從而發(fā)揮對機(jī)體的保護(hù)作用。研究表明，Nrf2/ARE信號通路異常與帕金森病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，激活Nrf2/ARE信號通路可以緩解細(xì)胞和組織的氧化應(yīng)激損傷[27-28]。李脈泉[1]的研究發(fā)現(xiàn)，苯乙醇苷類化合物能與Nrf2/ARE信號通路中Nrf2、Nrf2下游的Ⅱ相解毒酶及Keap1相互作用，從而激活Nrf2/ARE信號通路，對受到氧化損傷的細(xì)胞起保護(hù)作用。此外，研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可以激活Nrf2/ARE信號通路，通過上調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞中Ⅱ相解毒酶的表達(dá)，增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)源性抗氧化能力，從而減輕氧化應(yīng)激對細(xì)胞造成的損傷[27-29]。有研究發(fā)現(xiàn)，在阻斷Nrf2/ARE信號通路后，柚皮素對小鼠腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的保護(hù)作用消失[30]。在6-羥多巴胺誘導(dǎo)的帕金森病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)Nrf2的表達(dá)水平與小鼠體對6-羥多巴胺的敏感性成反比，Nrf2表達(dá)水平越高，小鼠對6-羥多巴胺的敏感性越低，反之越高[31]。在MPTP誘導(dǎo)的帕金森病小鼠模型中也有同樣發(fā)現(xiàn)[27]。這說明Nrf2/ARE信號通路在帕金森病的發(fā)生發(fā)展過程中對多巴胺能神經(jīng)元起保護(hù)作用。

2.3 TLR3/TRIF信號通路

Toll樣受體是一類十分重要的蛋白分子，不僅參與多種非特異性免疫反應(yīng)，也連接著非特異性免疫及特異性免疫。在神經(jīng)系統(tǒng)中，Toll樣受體主要在小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中表達(dá)[32]，人類TLR3是Toll家族成員之一，屬于Ⅰ型跨膜蛋白，由胞外區(qū)、跨膜段、胞內(nèi)區(qū)組成，是一類保守的先天免疫受體[33]。Toll樣受體可以特異性識別多種抗原分子，被稱為病原相關(guān)分子模式。TLR3主要介導(dǎo)TRIF信號通路，TLR3/TRIF信號通路的激活參與神經(jīng)免疫炎癥，通過轉(zhuǎn)化小膠質(zhì)細(xì)胞M1/M2的表型，從而參與帕金森病的發(fā)生發(fā)展。研究表明，在帕金森病的發(fā)生中，炎癥發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，其中小膠質(zhì)細(xì)胞活化為中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的主要表現(xiàn)[34]。小膠質(zhì)細(xì)胞在中腦黑質(zhì)致密部分布最為密集，是腦組織的常駐細(xì)胞，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中，小膠質(zhì)細(xì)胞不僅可以為周圍神經(jīng)元的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞提供營養(yǎng)，還負(fù)責(zé)清理、吞噬壞死的神經(jīng)元和其他細(xì)胞殘骸，以維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常運(yùn)行[35]。當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞受到來自胞外或胞內(nèi)的刺激而被激活時(shí)，胞體變得肥大，分支數(shù)目由多變少、分支變短變粗，呈典型的阿米巴樣，并遷移到受損部位釋放IL-1β、TNF-α等炎癥因子和氧自由基，從而加重神經(jīng)元的損傷，稱為M1型小膠質(zhì)細(xì)胞。隨著細(xì)胞炎癥進(jìn)程的發(fā)展，M2型小膠質(zhì)細(xì)胞經(jīng)替代途徑激活，主要通過分泌IL-10等抗炎因子與M1型小膠質(zhì)細(xì)胞拮抗，抑制炎癥反應(yīng)，從而減輕神經(jīng)元的損傷。帕金森病患者的黑質(zhì)致密部神經(jīng)元減少，并伴隨大量神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞聚集在路易小體周圍。由此推測TLR3/TRIF信號通路的激活與帕金森病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。用TLR3配體Poly-IC處理后促炎因子TNF-α水平降低，而抑炎因子IFN-β水平升高[36]，提示Poly-IC可能通過激活TLR3/TRIF信號通路發(fā)揮對多巴胺能神經(jīng)元的保護(hù)作用。楊明[37]的研究也證實(shí)激活TLR3/TRIF信號通路可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，減少中腦黑質(zhì)促炎因子的釋放，并促進(jìn)抗炎因子的釋放，從而改善MPTP誘導(dǎo)的帕金森病小鼠的炎癥微環(huán)境，進(jìn)而減少星形膠質(zhì)細(xì)胞受到的炎癥刺激，對黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元起保護(hù)作用。此外，敲除TRIF后的小膠質(zhì)細(xì)胞受到多巴胺能神經(jīng)元損傷的刺激后遷移能力有所降低，向不同表型轉(zhuǎn)化的能力也有所降低，提示TLR3/TRIF信號通路可以影響小膠質(zhì)細(xì)胞的遷移與轉(zhuǎn)化，改變中腦黑質(zhì)炎癥因子水平，進(jìn)而影響帕金森病的發(fā)生發(fā)展[38]。

3 展望

帕金森病的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，與帕金森病相關(guān)的損傷性及保護(hù)性機(jī)制的信號通路并不是完全獨(dú)立，而是相互關(guān)聯(lián)。PI3K/AKT/mTOR信號通路激活可導(dǎo)致帕金森病的發(fā)生，也可以抑制其發(fā)生，同時(shí)還可抑制細(xì)胞自噬，減少細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮對多巴胺能神經(jīng)元的保護(hù)作用；p38MAPK信號通路和JNK/SAPK信號通路均可在紫外線、滲透壓、細(xì)胞因子和生理應(yīng)激條件下被激活，參與炎癥、應(yīng)激反應(yīng)下的細(xì)胞凋亡，從而損傷多巴胺能神經(jīng)元；而Nrf2/ARE信號通路在細(xì)胞受到氧化應(yīng)激損傷時(shí)被激活并發(fā)揮保護(hù)作用。TLR3/TRIF信號通路和Notch信號通路都與小膠質(zhì)細(xì)胞的激活有關(guān)，其中TLR3/TRIF信號通路對多巴胺能神經(jīng)元的作用還與小膠質(zhì)細(xì)胞的激活類型有關(guān)。帕金森病嚴(yán)重威脅人類的健康，盡快了解帕金森病的發(fā)病機(jī)制、找到治療帕金森病的方法與藥物至關(guān)重要。