新型靶向藥物在HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中的作用

陳麗君，尹 伶

(1.武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院普外科，湖北 武漢 430060；2.武漢科技大學(xué)醫(yī)院/武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院婦科，湖北 武漢 430060)

2020年全球新發(fā)乳腺癌226萬(wàn)例，居所有癌癥類(lèi)型的首位[1]。15%～20%的乳腺癌是人類(lèi)表皮因子受體2(human epidermal factor receptor 2,HER2)陽(yáng)性乳腺癌[2]，與其他類(lèi)型乳腺癌相比，該分型患者的生存率較低，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率較高。HER2是致癌基因ErbB2編碼的一種跨膜酪氨酸激酶受體，由胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成，位于乳腺細(xì)胞表面，可控制細(xì)胞的正常生長(zhǎng)，HER2蛋白的高表達(dá)在癌細(xì)胞的增殖中發(fā)揮重要的作用。據(jù)報(bào)道，30%～50%的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[3-4]。手術(shù)切除、立體定向放射外科和全腦放射治療是目前乳腺癌腦轉(zhuǎn)移局部治療的標(biāo)準(zhǔn)方法，但局部治療策略受患者的身體狀態(tài)和腦轉(zhuǎn)移腫瘤的數(shù)量、大小、位置等影響[5-6]，易發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙等并發(fā)癥，治療效果有限。《歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)指南》建議，對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移并伴有穩(wěn)定顱外疾病患者，可以采用全身治療[7]。HER2靶向療法(如單克隆抗體曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼、抗體藥物偶聯(lián)物T-DM1等)的出現(xiàn)，大大提高了HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存率。其中大分子單抗與HER2分子胞外段結(jié)合，而小分子酪氨酸激酶抑制劑可穿過(guò)血腦屏障阻斷HER2分子胞內(nèi)段的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抗體藥物偶聯(lián)物在靶向HER2單抗的基礎(chǔ)上再偶聯(lián)細(xì)胞毒藥物，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。但耐藥性及血腦屏障仍然是HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療難點(diǎn)。因此，尋找更加安全有效的全身治療藥物對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者至關(guān)重要。

1 乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的微環(huán)境

乳腺癌是腦轉(zhuǎn)移的第二大來(lái)源，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有獨(dú)特的解剖結(jié)構(gòu)[8]、細(xì)胞類(lèi)型、代謝途徑和局部免疫環(huán)境，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的細(xì)胞需穿過(guò)血腦屏障，并在這種獨(dú)特的環(huán)境中有效生長(zhǎng)[9]。腫瘤細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制打破腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接，實(shí)現(xiàn)跨內(nèi)皮遷移。既往研究認(rèn)為，轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦微循環(huán)后，星型膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)分泌一種抑制轉(zhuǎn)移的因子抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，從而保護(hù)腦組織及微環(huán)境[10]。近年來(lái)，有研究認(rèn)為，腦轉(zhuǎn)移過(guò)程中，轉(zhuǎn)化表型的星形膠質(zhì)細(xì)胞可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞腦轉(zhuǎn)移[11]?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是一種蛋白酶家族，乳腺癌細(xì)胞可通過(guò)分泌MMP-1，從而破壞血腦屏障，增加其通透性。有研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞可以分泌MMP-2、MMP-9主動(dòng)誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞及乳腺癌細(xì)胞腦轉(zhuǎn)移并促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移灶形成[12]。腦轉(zhuǎn)移灶形成后，由于血腦屏障的存在，藥物往往不能完全發(fā)揮其治療作用，導(dǎo)致乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存率較低。血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞豐富表達(dá)P-糖蛋白、乳腺癌耐藥蛋白等ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是一類(lèi)依賴(lài)ATP的分子轉(zhuǎn)運(yùn)體，能將底物逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)。目前常用的化療或靶向藥物大多是ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族中某一個(gè)或幾個(gè)蛋白的作用底物，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶藥物常常難以達(dá)到有效的治療濃度。為突破血腦屏障的限制，可采用聯(lián)合化療等方式提高藥物的治療效果。對(duì)腫瘤細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞、血腦屏障等結(jié)構(gòu)的相互作用及中樞神經(jīng)系統(tǒng)在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中產(chǎn)生的適應(yīng)性變化進(jìn)行研究有助于發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。

2 新型靶向單克隆抗體相關(guān)藥物

2.1 馬格妥昔單抗(MGAH22)

MGAH22是第二代抗HER2蛋白的單克隆抗體，目前主要用于HER2陽(yáng)性乳腺癌、胃癌和胃食管交界處癌的治療。MGAH22是一種新型Fc結(jié)構(gòu)域優(yōu)化免疫增強(qiáng)的IgG1單克隆抗體，其通過(guò)與HER2胞外區(qū)域靶向結(jié)合阻斷HER2的功能，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，相對(duì)于曲妥珠單抗，MGAH22與Fcγ受體ⅢA(CD16A)的親和性較高，而與Fcγ受體ⅡB(CD32B)的親和性較低，因而具有比曲妥珠單抗更好的細(xì)胞毒性作用[13]。目前MGAH22已在美國(guó)獲批可與化療藥物聯(lián)合用于既往接受過(guò)兩種或兩種以上抗HER2方案的成人HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療[14]。在一項(xiàng)Ⅲ期SOPHIA試驗(yàn)中，對(duì)既往接受化療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者隨機(jī)使用MGAH22聯(lián)合單藥化療和曲妥珠單抗聯(lián)合單藥化療治療，2組的無(wú)進(jìn)展生存期分別為5.8個(gè)月和4.9個(gè)月(HR=0.76,95%CI:0.59～0.98，P=0.03)[15]，表明與曲妥珠單抗聯(lián)合單藥化療相比，MGAH22聯(lián)合單藥化療對(duì)該類(lèi)患者的療效更顯著。但這項(xiàng)研究不包括HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的患者，因此，MGAH22對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療效果還需進(jìn)一步研究。目前關(guān)于MGAH22的多項(xiàng)研究正在進(jìn)行中，一項(xiàng)Ⅱ期MARGOT試驗(yàn)擬比較術(shù)前12周紫杉醇、MGAH22和帕妥珠單抗聯(lián)合治療與紫杉醇、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合治療的效果；另一項(xiàng)Ⅱ期研究正在評(píng)估MGAH22聯(lián)合化療在我國(guó)HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性[14]。這些研究正積極地探討MGAH22的治療價(jià)值，但目前還沒(méi)有結(jié)論。Swain等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與僅使用曲妥珠單抗的患者相比，使用曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的時(shí)間顯著延長(zhǎng)(15.0個(gè)月vs.11.9個(gè)月)，且發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者的總生存期也有延長(zhǎng)趨勢(shì)(34.4個(gè)月vs.26.3個(gè)月)?；贛GAH22具有更好的細(xì)胞毒性作用[17]，MGAH22聯(lián)合帕妥珠單抗雙靶治療對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移可能有更好的效果。

2.2 DS-8201(T-DXd)

DS-8201是一種靶向HER2抗體藥物偶聯(lián)物。DS-8201由人源化的抗HER2單克隆抗體與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑載荷DXd通過(guò)可酶解的肽基連接子偶聯(lián)而成[18]，其抗體與腫瘤細(xì)胞表面抗原特異性結(jié)合，進(jìn)入靶細(xì)胞后進(jìn)一步釋放所偶聯(lián)的細(xì)胞毒性藥物從而發(fā)揮抗腫瘤作用。與T-DM1相比，DS-8201具有更高的抗體藥物比[8vs.(3～4)]，其有效載荷的特性可促進(jìn)其穿透靶細(xì)胞或鄰近細(xì)胞的細(xì)胞膜，比T-DM1更有效[19]。一項(xiàng)DESTINY-Breast 01Ⅱ期試驗(yàn)評(píng)估了DS-8201的療效，在既往接受T-DM1治療的不可切除或HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，DS-8201的整體反應(yīng)率為60.9%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為16.4個(gè)月[20]。有研究在關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的亞組分析中發(fā)現(xiàn)，有24例患者在治療前已出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶，中位無(wú)進(jìn)展生存期為18.1個(gè)月，整體反應(yīng)率為58.3%[21]。有腦轉(zhuǎn)移的24例HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受DS-8201治療后仍有8%的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，而既往無(wú)腦轉(zhuǎn)移的160例患者中有1.3%發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[20-22]。對(duì)于已經(jīng)接受TDM-1治療的轉(zhuǎn)移性或不可切除的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，DS-8201可能是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。這些研究的結(jié)果有望進(jìn)一步闡明DS-8201的顱內(nèi)活性。雖然DS-8201在腦轉(zhuǎn)移灶中療效顯著，但間質(zhì)性肺病發(fā)生率較高，其在HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用仍有待進(jìn)一步研究。

3 新型靶向酪氨酸激酶抑制劑

3.1 圖卡替尼

圖卡替尼是一種對(duì)HER2激酶結(jié)構(gòu)域具有高度選擇性的可逆酪氨酸激酶抑制劑。一項(xiàng)HER2 CLIMB Ⅲ期試驗(yàn)顯示，圖卡替尼與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合相較于曲妥珠單抗和卡培他濱延長(zhǎng)了HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期(7.8個(gè)月vs.5.6個(gè)月)和總生存期(21.9個(gè)月vs.17.4個(gè)月)，并提高了整體反應(yīng)率(40.61%vs.22.83%)[23]?；谠撛囼?yàn)結(jié)果，歐美多個(gè)藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)圖卡替尼與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合使用治療成人轉(zhuǎn)移性(包括腦轉(zhuǎn)移)或晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌[23-24]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與使用安慰劑相比，使用圖卡替尼的患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)整體反應(yīng)率提高了2倍以上(47%vs.20%)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中位無(wú)進(jìn)展生存期(9.9個(gè)月vs.4.2個(gè)月)更長(zhǎng)[25]。在整體研究人群中，圖卡替尼延長(zhǎng)了出現(xiàn)新的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或死亡結(jié)局患者的生存時(shí)間[25]。DeBusk等[26]的一項(xiàng)關(guān)于圖卡替尼對(duì)經(jīng)HER2靶向治療后HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效的Meta分析顯示，圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱可延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。目前圖卡替尼是第一個(gè)被證明在HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中抗腦轉(zhuǎn)移活性較高的酪氨酸激酶抑制劑，其可能會(huì)成為HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療的重要策略。

3.2 吡咯替尼

吡咯替尼是一種新開(kāi)發(fā)的不可逆的表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)及HER2和HER4酪氨酸激酶抑制劑[27]。在我國(guó)，吡咯替尼已被批準(zhǔn)用于與卡培他濱聯(lián)合治療曾接受蒽環(huán)類(lèi)或紫杉烷化療的HER2陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者[28]。在PHENIX Ⅲ期試驗(yàn)中，與單藥卡培他濱相比，吡咯替尼和卡培他濱聯(lián)合使用顯著延長(zhǎng)了HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期(6.9個(gè)月vs.4.2個(gè)月)[29]。值得注意的是，在接受放療和/或腦外科手術(shù)治療并同時(shí)接受吡咯替尼和卡培他濱治療的患者中，有3例(33.3%)患者腦轉(zhuǎn)移灶獲得了完全緩解[30]。Li等[31]的研究顯示，吡咯替尼聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱在HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中有一定的療效，23例腦轉(zhuǎn)移患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.3個(gè)月。一項(xiàng)關(guān)于吡咯替尼治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的研究顯示，吡咯替尼組中位無(wú)進(jìn)展生存期(12.0個(gè)月)高于曲妥珠單抗組(10.9個(gè)月)和T-DM1組(10.0個(gè)月)；在發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者中，吡咯替尼治療后6個(gè)月和12個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率分別為70.0%和60.0%，效果優(yōu)于曲妥珠單抗治療[32]，說(shuō)明吡咯替尼是治療HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的有效方法。Tian等[33]的研究顯示，吡咯替尼治療可以提高HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的放療敏感性。田武國(guó)等[34]將吡咯替尼聯(lián)合全腦放射放療用于HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示，8例患者中有4例部分緩解，有3例穩(wěn)定，1例為疾病進(jìn)展，中位無(wú)進(jìn)展生存期為8個(gè)月；其中1例患者在治療3個(gè)月后腦轉(zhuǎn)移腫瘤幾乎完全消失，無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)達(dá)14個(gè)月。小分子酪氨酸激酶抑制劑易透過(guò)血腦屏障，其聯(lián)合化療或放療在HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中都有較好的療效。

3.3 阿法替尼

阿法替尼是一種不可逆的泛表皮生長(zhǎng)因子受體小分子酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)EGFR具有很高的親和力，可與EGFR的Cys773位點(diǎn)及HER2的Cys805位點(diǎn)進(jìn)行不可逆結(jié)合，主要通過(guò)抑制EGFR/PI3K/Akt信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)而發(fā)揮抑制癌細(xì)胞增殖的作用，目前已被批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌的治療。趙穎等[35]通過(guò)Annexin-V/PI雙染法發(fā)現(xiàn)，阿法替尼可抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，并可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的caspase-3對(duì)PARP的剪切，從而通過(guò)caspase途徑促進(jìn)細(xì)胞凋亡。一項(xiàng)Ⅱ期LUX-Breast 3試驗(yàn)對(duì)阿法替尼在HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌和經(jīng)治療的進(jìn)行性腦轉(zhuǎn)移患者中的效果進(jìn)行了研究，其中單獨(dú)使用阿法替尼治療的有30%的患者獲益，使用阿法替尼聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療的有34%的患者獲益，接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療、曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼和化療、拉帕替尼聯(lián)合化療、拉帕替尼單獨(dú)或化療的有42%的患者獲益，3組無(wú)進(jìn)展生存期分別為11.9周、12.3周、18.4周[36]。目前并沒(méi)有證據(jù)表明阿法替尼在HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中的顯著療效，但阿法替尼是EGFR、HER2的不可逆雙靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，其對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移可能有一定的治療作用，但還有待更多研究加以證實(shí)。

4 其他治療

目前，針對(duì)HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的藥物及各種新型治療方式正在開(kāi)發(fā)中。在一項(xiàng)SYD 985.001研究中，SYD 985治療T-DM1耐藥的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的整體反應(yīng)率為29%，無(wú)進(jìn)展生存期為8.3個(gè)月，因此美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)給予其加速批準(zhǔn)資格。多項(xiàng)試驗(yàn)正在研究HER2靶向治療聯(lián)合免疫治療對(duì)HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果，有望為HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療提供新的策略。大量病例報(bào)告和回顧性隊(duì)列研究對(duì)鞘內(nèi)曲妥珠單抗、鞘內(nèi)化療和全腦放射治療進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，鞘內(nèi)曲妥珠單抗對(duì)部分患者有效[37]。血腦屏障會(huì)阻礙藥物進(jìn)入大腦，目前幾種不同的治療策略正在研究中，以期暫時(shí)破壞血腦屏障，從而向大腦輸送更高濃度的抗HER2藥物。微氣泡輔助聚焦超聲技術(shù)正在測(cè)試中，該技術(shù)通過(guò)振蕩微氣泡產(chǎn)生微米級(jí)的機(jī)械流體效應(yīng)以增強(qiáng)藥物運(yùn)輸，與曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用在大鼠腦內(nèi)表現(xiàn)出抗腫瘤活性，并可顯著減小腫瘤平均體積，延長(zhǎng)生存期[38]。曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和微氣泡輔助聚焦超聲聯(lián)合使用可以延緩實(shí)驗(yàn)性腦轉(zhuǎn)移的進(jìn)展[39]。Patil等[40]的研究證實(shí)，與磷酸緩沖鹽溶液相比，攜帶EGFR或HER2分子抑制劑的腫瘤靶向納米偶聯(lián)物顯著延長(zhǎng)了HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移小鼠的生存時(shí)間。

5 總結(jié)與展望

腦轉(zhuǎn)移是HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者死亡的主要原因之一。目前消融(手術(shù))或姑息(放療)等局部治療一直是治療腦轉(zhuǎn)移腫瘤的首選方法，但副作用大，可能會(huì)使患者的認(rèn)知功能進(jìn)一步惡化[41]。除了抗HER2單克隆抗體，酪氨酸激酶抑制劑和抗體藥物偶聯(lián)物都表現(xiàn)出顱內(nèi)抗腫瘤活性。由于血腦屏障阻礙了多數(shù)細(xì)胞毒性藥物和大分子靶向藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，給HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床治療帶來(lái)了很大挑戰(zhàn)。HER2是一種跨膜酪氨酸激酶受體，其胞外段和胞內(nèi)段可以與不同的藥物結(jié)合，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，大分子單抗具有較高的抗腫瘤活性，酪氨酸激酶抑制劑具有高血腦屏障通透性，兩種藥物聯(lián)合使用是否具有更好的療效還需要更多的研究加以驗(yàn)證。酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合全腦放射放療也是一種潛在的療法。這些治療可以替代或補(bǔ)充局部治療策略，從而延長(zhǎng)患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的時(shí)間，并實(shí)現(xiàn)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的最佳控制。隨著研究的深入，更多安全及高效的靶向治療藥物將應(yīng)用于臨床，HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后也會(huì)越來(lái)越好。