產(chǎn)后溶血性尿毒綜合征的研究進(jìn)展

許永會(huì)

（1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦產(chǎn)重癥醫(yī)學(xué)科；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川成都 610041）

溶血尿毒綜合征（haemolytic uraemic syndrome,HUS）是一種血栓性微血管病，表現(xiàn)為血小板減少癥、微血管病性溶血性貧血和急性腎功能障礙三種臨床癥狀。約90%的HUS患者伴有大腸桿菌感染，其導(dǎo)致的腹瀉，稱(chēng)為典型HUS；約10%的HUS與感染無(wú)關(guān)，稱(chēng)為非典型HUS[1]。產(chǎn)后溶血性尿毒癥綜合征（postpartum hemolytic uremic syndrome,PHUS）為非典型HUS的一種，患病率為1/25 000，86%的患者發(fā)生在產(chǎn)后，少數(shù)病例發(fā)生于妊娠晚期，且腎臟預(yù)后差[2]。因該病早期診斷困難，容易導(dǎo)致治療延誤，孕產(chǎn)婦死亡率極高，目前仍是產(chǎn)科領(lǐng)域中一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的疑難病癥。

1 病因及相關(guān)發(fā)病機(jī)制

HUS根據(jù)病因及發(fā)生機(jī)制的不同分為典型HUS、非典型HUS。典型HUS大多由大腸桿菌腸出血性菌株的志賀毒素感染導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)損傷所致，因常伴有腹瀉癥狀，又稱(chēng)腹瀉型HUS，主要發(fā)生在5歲以下的兒童；少數(shù)典型HUS由肺炎鏈球菌或病毒感染所致。非典型HUS包括補(bǔ)體替代途徑失調(diào)誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，或因自身免疫性疾病、感染、癌癥、移植、藥物和妊娠相關(guān)的繼發(fā)性細(xì)胞內(nèi)皮病變導(dǎo)致微動(dòng)脈和毛細(xì)血管內(nèi)微血栓形成[3-4]。

PHUS屬于非典型HUS中的一種類(lèi)型，主要與妊娠有關(guān)，主要發(fā)病機(jī)制包括以下幾個(gè)方面：①原發(fā)性或繼發(fā)性補(bǔ)體替代途徑失調(diào)：其是非典型HUS的主要發(fā)病機(jī)制，替代途徑主要包括補(bǔ)體因子H(CFH)、膜輔蛋白(MCP)、補(bǔ)體因子I(CFI)、補(bǔ)體因子3(C3)、補(bǔ)體因子B(CFB)、血栓調(diào)節(jié)蛋白基因(THBD)，補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子(CFH、CFI、MCP、THBD)功能突變失活導(dǎo)致補(bǔ)體替代途徑失調(diào)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，隨著妊娠并發(fā)癥的發(fā)展，患者補(bǔ)體系統(tǒng)被激活，在分娩時(shí)達(dá)到峰值；而補(bǔ)體調(diào)控因子的遺傳突變易導(dǎo)致補(bǔ)體過(guò)度激活，導(dǎo)致彌漫性血管內(nèi)皮損傷、毛細(xì)血管內(nèi)微血栓形成、微血管溶血，繼發(fā)臟器功能損傷；由于腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞更容易受到補(bǔ)體的破壞，因此其成為最易受累的器官，極易發(fā)生急性腎功能損傷[5-6]。妊娠相關(guān)HUS和非妊娠相關(guān)非典型HUS的發(fā)病嚴(yán)重程度、補(bǔ)體基因變異頻率基本相同。其中，CHF基因突變是西方國(guó)家較常見(jiàn)的一種，也是預(yù)后較差的一種亞型人群。通常情況下，非典型HUS往往同時(shí)發(fā)生多種類(lèi)型的基因突變。②凝血功能異常：妊娠期間患者處于高凝狀態(tài)，若伴有子癇前期、溶血、肝功異常、血小板減少綜合征(hemolysis, elevated liver enzymes, and a low platelet, HELLP)、產(chǎn)后出血、胎盤(pán)早剝、羊水栓塞，易誘發(fā)腎血管痙攣、微血栓形成，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致腎功能損傷。最新研究發(fā)現(xiàn)HUS亦存在凝血系統(tǒng)基因突變[5]，這促使研究者需重新定義HUS。③遺傳：相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PHUS與遺傳因素有關(guān)，且大多伴有惡性高血壓，預(yù)后差。④感染：細(xì)菌毒素或病毒感染后導(dǎo)致腎臟缺血、凝血功能異常[2,7]。

2 診斷及鑒別診斷

妊娠容易發(fā)生各種血栓性微血管病如HELLP綜合征或血栓性血小板減少性紫癜(Thrombotic Thrombocytopenic Purpura，TTP)，在妊娠期和產(chǎn)后，由于類(lèi)似的血栓性微血管疾病，往往容易導(dǎo)致妊娠相關(guān)HUS的識(shí)別延遲進(jìn)而延誤治療[8]。因此，PHUS的早期識(shí)別具有重要意義，目前PHUS的診斷以臨床診斷為主。

2.1 臨床癥狀和體征 PHUS大多于產(chǎn)后10周內(nèi)發(fā)病，少部分發(fā)生于妊娠晚期，經(jīng)產(chǎn)婦多見(jiàn)。部分患者可出現(xiàn)前驅(qū)癥狀，如發(fā)熱、頭痛、乏力等，典型的臨床表現(xiàn)包括少尿或無(wú)尿、血尿和血紅蛋白尿、氮質(zhì)血癥、水鈉潴留、黃疸、高血壓，并出現(xiàn)經(jīng)典三聯(lián)征（急性腎功能衰竭、微血管溶血性貧血、血小板減少）。少數(shù)患者可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（如頭痛、抽搐、意識(shí)障礙）、心力衰竭或肺水腫[9]。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 ①血涂片：破碎細(xì)胞比例＞1%，網(wǎng)織紅細(xì)胞增多；②血常規(guī)：溶血性貧血，嚴(yán)重時(shí)血紅蛋白≤60 g/L；血小板＜150×109/L甚至更低，且伴有形態(tài)及功能異常；③生化指標(biāo)：血清膽紅素增高(間接膽紅素增高為主)，轉(zhuǎn)氨酶升高，乳酸脫氫酶增高，血漿白蛋白降低；血清尿素氮、肌酐急劇增高，肌酐清除率下降；④凝血功能：凝血酶原時(shí)間(PT)、部分凝血活酶時(shí)間(APTT)延長(zhǎng)；纖維蛋白降解產(chǎn)物增加，纖維蛋白原降低；⑤Coombs 試驗(yàn)陰性；⑥小便分析：出現(xiàn)血尿、蛋白尿、病理管型；⑦補(bǔ)體蛋白相關(guān)因子及基因檢測(cè)、血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性檢測(cè)，PHUS患者血漿ADAMTS 13活性＞10%；⑧腎臟活檢：可見(jiàn)腎小球毛細(xì)血管及動(dòng)脈內(nèi)有廣泛微血栓，腎小管上皮細(xì)胞壞死[10-12]。

2.3 鑒別診斷 PHUS應(yīng)與妊娠期高血壓疾病、HELLP 綜合征、TTP等疾病相鑒別。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體旁路途徑的相關(guān)基因和分子檢測(cè)有助于鑒別以上疾病，如血管性血友病因子（vWF）、ADAMTS 13、C3和C4等。vWF在TTP、HUS中均增高，ADAMTS 13＜10%是TTP的重要特征，且TTP患者容易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如意識(shí)狀態(tài)改變、譫妄、抽搐等[7]。然而，目前實(shí)驗(yàn)室檢查僅能確診部分PHUS患者[11]，基因檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)，臨床診治過(guò)程中若有發(fā)生以上臨床癥狀及體征者，需高度警惕PHUS，并及時(shí)給予相應(yīng)的有效治療，從而降低孕產(chǎn)婦死亡率。

3 治療

PHUS的治療尚無(wú)特效方案，若不及時(shí)治療，急性腎功能衰竭發(fā)展為終末期腎?。╡nd stage renal disease,ESRD）的風(fēng)險(xiǎn)顯將著增加。目前持續(xù)血液透析、血漿置換或新鮮冰凍血漿輸注仍是首選的一線(xiàn)治療方法。隨著遺傳學(xué)和臨床研究的發(fā)展，非典型HUS的靶向治療成為一種新的有效治療手段。

3.1 腎臟替代治療 確診或高度懷疑PHUS的患者應(yīng)在24 h內(nèi)盡早開(kāi)始腎臟替代治療，對(duì)于急性腎功能損傷、高鉀血癥、嚴(yán)重代謝性酸中毒、肺水腫、心力衰竭、持續(xù)高血壓、意識(shí)障礙、腦水腫患者應(yīng)盡早進(jìn)行持續(xù)血液透析濾過(guò)。而腹膜透析由于可避免全身肝素化、降低腹部傷口和子宮出血風(fēng)險(xiǎn)，具有一定優(yōu)勢(shì)[9,11]。但是，目前持續(xù)血液透析濾過(guò)及持續(xù)血液透析仍是推薦的首選腎臟替代治療方案。

3.2 血漿置換或血漿輸注 盡管目前對(duì)血漿置換及新鮮冰凍血漿輸注治療的效果存在爭(zhēng)議，但血漿置換仍是目前HUS的一線(xiàn)治療方案。血漿置換、輸注新鮮冰凍血漿可有效清除血漿異常補(bǔ)體成分，并及時(shí)補(bǔ)充必要的凝血因子，大部分患者的血液指標(biāo)可得到緩解，包括血小板恢復(fù)至150×109/L以上、改善溶血、LDH降至正常水平等[2,11]，有效降低了患者死亡率。但CFH或CFI突變的非典型HUS患者，血漿置換或新鮮冰凍血漿輸注往往不能有效改善其血液學(xué)指標(biāo)及腎功能。

3.3 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素可作為輔助治療手段。研究顯示，血漿置換與免疫抑制藥物(如環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗)聯(lián)合治療，以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥物進(jìn)行誘導(dǎo)和維持治療的效果較好[13]。

3.4 靶向治療 依庫(kù)珠單抗（Eculizumab）是第一種特異性補(bǔ)體抑制劑，通過(guò)抑制補(bǔ)體C5的過(guò)度激活，減輕炎癥反應(yīng)、細(xì)胞內(nèi)皮損傷，減少微血栓形成，從而改善腎功能和血液學(xué)結(jié)果。依庫(kù)珠單抗治療的患者，血小板減少通常可在48～72 h內(nèi)得到改善，但腎功能和其他器官損害的改善可推遲數(shù)周至數(shù)月[1]。該藥可穿過(guò)胎盤(pán)，但可在懷孕期間和哺乳期使用。文獻(xiàn)報(bào)道，使用依庫(kù)珠單抗治療的首發(fā)妊娠相關(guān)HUS者疾病緩解率更高，顯著降低腎功能衰竭及孕產(chǎn)婦死亡。在血漿置換、血液透析和激素治療失敗的患者使用依庫(kù)珠單抗治療仍有較大獲益[5,14]。依庫(kù)珠單抗對(duì)抗CFH突變的HUS有一定的療效，但這類(lèi)患者的最佳治療方案仍有待進(jìn)一步研究。目前依庫(kù)珠單抗是非典型HUS的一線(xiàn)治療藥物，針對(duì)臨床高度懷疑HUS者推薦在48 h內(nèi)使用依庫(kù)珠單抗治療，但該藥價(jià)格昂貴，目前臨床上尚未得到廣泛應(yīng)用，國(guó)內(nèi)使用該藥治療的臨床經(jīng)驗(yàn)亦不足。

3.5 腎移植或肝腎聯(lián)合移植 對(duì)于補(bǔ)體相關(guān)因子突變的非典型HUS腎移植療效并不理想，復(fù)發(fā)率高，目前C3、CFB 突變患者接受腎移植治療的研究較多，但療效尚不明確，而CFH、CFI 基因突變者不推薦腎移植。由于CFH、CFI、CFB和C3主要在肝臟、腎臟合成，因此肝腎聯(lián)合移植的治療逐漸成為嚴(yán)重補(bǔ)體相關(guān)性HUS患者的有效治療手段，但是不同的突變類(lèi)型療效不同，對(duì)于CD46基因突變及CFH基因突變但體內(nèi)無(wú)CFH自身抗體的患者移植效果較好[15-16]。因此，在腎移植或肝腎聯(lián)合移植治療前需行基因篩查確定基因突變類(lèi)型。

3.6 其他綜合治療 PHUS患者應(yīng)積極給予抗生素預(yù)防感染、臟器功能支持、嚴(yán)重貧血者可輸紅細(xì)胞懸液糾正貧血、必要時(shí)輸注血小板、營(yíng)養(yǎng)支持及水電解質(zhì)平衡等，避免使用腎毒性藥物。對(duì)于妊娠期間發(fā)生PHUS的患者，原則上應(yīng)盡快剖宮產(chǎn)終止妊娠[11,14]。

4 預(yù)后及展望

PHUS是一種罕見(jiàn)、診斷困難、進(jìn)展快、預(yù)后極差的疾病，若不及時(shí)得到針對(duì)性的治療，孕產(chǎn)婦死亡率極高。因此，臨床工作中應(yīng)提高警惕，早期診斷，一旦懷疑PHUS時(shí)，應(yīng)及時(shí)給予相應(yīng)治療。然而，經(jīng)持續(xù)血液透析、血漿置換等治療后，仍有超過(guò)一半的患者發(fā)生ESRD[17]。補(bǔ)體抑制蛋白單克隆抗體是一種安全有效的靶向治療，在很大程度上改善了非典型HUS的治療效果，但該藥目前尚未得到廣泛應(yīng)用，持續(xù)血液透析、血漿置換仍然是PHUS一線(xiàn)治療方案。目前仍需更多的相關(guān)研究以探索更多的檢測(cè)手段，研制更多的靶向治療藥物為PHUS患者的診治提供更多幫助。